降鈣素治療骨質疏松癥的研究進展

連建強(綜述)，董樂樂，柳茂林(審校)

(內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院骨二科，內蒙古包頭014010)

骨質疏松癥是一種多病因的全身性骨骼疾病，好發(fā)于老年人及絕經(jīng)后婦女，它是一種以骨量降低、骨組織微細結構退變導致骨強度下降、骨脆性增加及骨折危險性增大為特征的代謝性疾病。其臨床癥狀多為骨骼疼痛和骨折。全球發(fā)病率已超過25%，發(fā)病率已躍居常見病、多發(fā)病的第7位［1］。目前，抗骨質疏松藥物主要有骨吸收抑制劑、骨礦化物、骨形成促進劑三大類，現(xiàn)就骨吸收抑制劑降鈣素治療骨質疏松癥的研究進展予以綜述。

1 降鈣素的發(fā)展

1961年，Coop［2］首先命名能降低血鈣的激素為“降鈣素”。1963年，Hirsch［3］研究證實降鈣素由甲狀腺濾泡旁細胞分泌。1969年，Guttmann等［4］合成了鮭魚降鈣素。1985年，美國食品藥物管理局批準合成鮭魚降鈣素用于治療骨質疏松癥［5］。目前，能夠人工合成的降鈣素有4種，即鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素、人降鈣素和豬降鈣素，前兩種比較常用。

2 降鈣素對骨質疏松癥的作用

降鈣素是一種重要的鈣調節(jié)激素，能適當抑制破骨細胞的活性，減少骨中鈣離子向血液中釋放，從而降低血液中鈣離子的濃度。同時，在骨質疏松骨折愈合的早期，降鈣素能抑制Ⅲ型膠原mRNA的表達，防止過度炎性反應。在骨折愈合晚期，降鈣素能促進成骨細胞Ⅰ型膠原mRNA的表達，抑制Ⅱ型膠原mRNA表達，從而促進軟骨性骨痂向骨性骨痂轉換，促進骨形成。表明降鈣素在體內能作用于成骨細胞，影響膠原mRNA的表達，對骨質疏松性骨折愈合早期和骨折后期的修復均有重要促進作用，有關降鈣素調控膠原mRNA表達的機制尚不明確［6］。目前對成骨細胞膜上是否存在降鈣素受體，尚存爭議［7］。部分學者認為其部分機制可能系降鈣素促進某些細胞因子(如促生長因子1)分泌，通過自分泌對成骨細胞發(fā)揮作用［8］，但學界尚未達成共識。并且降鈣素是強有力的骨吸收拮抗劑，對骨質疏松性骨痛有很好的鎮(zhèn)痛效果。研究發(fā)現(xiàn)，成年后降鈣素含量隨年齡的增加而逐漸下降，降鈣素儲備能力的降低可能參與骨質疏松的發(fā)生［9］。

骨質疏松癥既有骨量的變化，又有骨質量(骨結構、力學性能)的改變［10］。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)鮭魚降鈣素能減少骨量丟失，促進礦化，加快骨痂的形成，促進骨折愈合，同時能提高骨生物力學特性和抗骨折能力［11］。Lems等［12］流行病學研究表明，降鈣素可使絕經(jīng)后骨質疏松婦女腰椎骨密度有微小的提高，使新的椎體骨折發(fā)生患者數(shù)明顯降低。林華等［10］把135例原發(fā)性骨質疏松婦女隨機分成降鈣素+鈣劑組與鈣劑組，隨訪1年后提出降鈣素確實可以提高骨質量，降低骨質疏松骨折的發(fā)生率。還有研究表明，應用鮭魚降鈣素后鎮(zhèn)痛總有效率達95%，疼痛平均由1.93降至1.06，用藥3 d后開始明顯起效［13］。其止痛機制可能與其作用中樞感受區(qū)的特異性受體，抑制前列腺素及刺激內源性鎮(zhèn)痛物質β內啡肽的釋放有關。目前，關于骨質疏松性骨疼的機制尚不明確，一般認為與骨組織機械變形壓迫神經(jīng)、骨鈣動員增加及化學因子的異常刺激有關。尤其是降鈣素的止痛作用不受納洛酮的破壞，并與嗎啡有協(xié)同作用，除此之外，還可治療創(chuàng)傷性急性骨萎縮引起的疼痛。還有研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素對51～55歲年齡段骨質疏松癥患者升高骨密度效果最好，其他年齡段骨質疏松癥患者要提高骨密度可用別的抗骨質疏松藥配合治療，這樣根據(jù)成本-效益分析，從藥物經(jīng)濟學角度可節(jié)省衛(wèi)生資源［14］。因此，對骨質疏松癥的治療也要個體化，有針對性地用藥。

3 降鈣素的用法用量

降鈣素類制劑應用劑量與療程要視病情及患者的自身條件而定，不可一概而論，目前臨床上應用情況列舉如下。

2008年骨質疏松骨折診療指南指出:鮭魚降鈣素皮下或肌內注射50 U/d，根據(jù)病情每周2～5次，鼻噴劑200 U/d。應用降鈣素，少數(shù)患者可有惡心、嘔吐、頭暈、面部潮紅并伴有發(fā)熱感、關節(jié)痛、多尿、寒戰(zhàn)等不良反應，其中多數(shù)患者可在數(shù)小時內自行緩解，個別患者出現(xiàn)過敏性休克［15］。

Chesnut等［16］研究顯示，給予絕經(jīng)后的婦女200～400 U/d的鮭魚降鈣素，新的脊椎骨折發(fā)生率降低33%～36%，脊椎骨密度增加了1%～5%。2008年，楊惠光［17］研究表明應用鮭魚降鈣素50 U肌內注射，每日1次，連用2周后改為隔日1次，連續(xù)使用3個月。同時聯(lián)合口服鈣劑:鈣爾奇 D(含元素鈣600 mg，維生素D 125 U)600 mg，每日1次。連續(xù)用藥3個月后停1～2周，再重新啟動下一個療程的治療。其效果明顯優(yōu)于連續(xù)單純用藥。2007年，Tang等［18］最新系統(tǒng)綜述了近64 000例受試者的隨機臨床試驗表明，50歲以上男女每天攝入1200 mg以上鈣和(或)800 U以上維生素D可使骨質疏松性骨折降低12%，服用鈣和維生素D的依順率在80%以上的受試者中可使骨質疏松骨折降低24%，明顯高于依順率低的受試者。郭世紱［19］指出降鈣素長期不間歇的用藥，可產(chǎn)生“逃逸”現(xiàn)象，使藥物出現(xiàn)抵抗，失去作用。林伯庚等［20］研究表明，連續(xù)應用降鈣素6個月不會出現(xiàn)“逃逸”現(xiàn)象，并主張長療程降鈣素治療骨質疏松癥。

20世紀初，Reginster等［21］報道，降鈣素使用 12個月后，40%～70%的患者可出現(xiàn)受體下調節(jié)現(xiàn)象，從而使藥效降低。并指出降鈣素臨床效應時間為12～18個月，24個月后骨丟失與對照組相同。2008年，Ebeling［22］指出，男性骨質疏松癥患者，不管藥物治療與否，需每隔兩年重新評估骨質疏松的危險因素、繼發(fā)骨質疏松的病因及臨床征象。

4 聯(lián)合用藥及骨質疏松癥的預防

2003年，WHO發(fā)表的骨質疏松防治藍皮書明確指出鈣劑的補充主要用于低鈣攝入人群以及缺鈣的老年人，長期補鈣是有益的，補鈣1年后骨密度每年約有0.25%的正性作用，如果絕經(jīng)后持續(xù)30年則有7.5%的累積期望效應［23］。美國食品藥物管理局把鈣劑作為食品管理，而不是藥品管理，主張治療骨質疏松癥時鈣劑與骨質疏松藥物聯(lián)合應用。張華儔等［23］經(jīng)不同區(qū)組對比研究表明三聯(lián)用藥(鈣劑、活性維生素D3、降鈣素)對于提高骨密度、骨強度，降低新發(fā)骨折的發(fā)生率有一定意義。許潔等［24］也證明鮭魚降鈣素、骨化三醇和仙靈骨葆聯(lián)合應用對治療中老年骨質疏松性骨折有良好療效。WHO把鈣劑和維生素D類藥物的聯(lián)合應用作為治療骨質疏松癥的基礎藥物，對于嚴重骨質疏松癥的患者應采用三聯(lián)用藥，根據(jù)患者的不同情況，加用降鈣素和而磷酸鹽類藥物才能取得比較好的療效。

單獨使用降鈣素可引起低血鈣及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，單獨使用鈣劑可致高血鈣、腎結石及心血管疾病等，單純用維生素D類藥物對骨質疏松癥無明顯作用。因此，通常將降鈣素與鈣劑、維生素D類藥物聯(lián)合應用。2008年，骨質疏松骨折診療指南指出:骨折后抗骨質疏松前三位用藥(抗骨質疏松“三聯(lián)”用藥):①合理使用鈣劑，鈣需要量800～1200 mg/d。② 活 性 維 生 素 D3，0.25～0.5 μg/d。③降鈣素，50 U/d，皮下或肌內注射，鼻噴劑200 U/d。

骨質疏松癥的最嚴重后果是骨質疏松性骨折，其特點及治療難點:①長期臥床，加重骨質疏松。②骨折部位骨量少，多為粉碎性骨折，難復位。③內固定穩(wěn)定性差，易拔出。④再骨折風險大。⑤骨折愈合慢，延遲愈合甚至不愈合。⑥多見于老年人，常合并其他臟器疾病。⑦致殘率、致死率高。因此，骨質疏松性骨折有別于一般的創(chuàng)傷性骨折，既要重視治療也要積極預防(三級預防:病因預防、“三早”預防、康復治療)。首先，預防主要危險因素:跌倒、低骨密度、脆性骨折史、年齡＞65歲、有骨折家族病史。其次，注意次要危險因素:嗜煙、酗酒、低體質量指數(shù)、性腺功能減退、早期絕經(jīng)(＜45歲)、長期營養(yǎng)不良、影響骨代謝藥物使用(糖皮質激素、肝素等)、類風濕關節(jié)炎、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進等。針對危險因素，專家們提出如下預防措施:戒煙限酒，均衡膳食;保持適度體質量;堅持平衡性鍛煉;增加日照;預防跌倒;預防性正確用藥。

5 結語

雖降鈣素在治療骨質疏松癥起到了很大功效，但仍有許多問題需要解決。如用藥的準確療程，最佳年齡段，遠期并發(fā)癥，具體作用機制、如何消除降鈣素的“脫逸”現(xiàn)象，口服制劑的研制，不同病種的用藥選擇等，隨著上述問題的解決，降鈣素的應用空間將更加廣闊。

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