胺碘酮誘發(fā)甲狀腺損傷的機(jī)制及治療研究進(jìn)展

田樹(shù)旭，耿琛琛，陳思嬌，毛廷輝(綜述)，宋今丹(審校)

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院干部醫(yī)療工作部老年醫(yī)學(xué)研究室學(xué)生處七年制，沈陽(yáng)110001;2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院干部醫(yī)療工作部老年醫(yī)學(xué)研究室，沈陽(yáng)110001;3.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)研究所衛(wèi)生部教育部醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽(yáng)110001)

胺碘酮作為Ⅲ類抗心律失常藥，自1962發(fā)現(xiàn)以來(lái)，被廣泛用于各種心律失常的治療中。其主要電生理效應(yīng)是延長(zhǎng)各部心肌組織的動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)，有利于消除折返激動(dòng)。并且具有輕度非競(jìng)爭(zhēng)性的α和β腎上腺素受體阻滯及輕度α和β類抗心律失常藥性質(zhì)?？梢詼p低竇房結(jié)自律性，而對(duì)靜息膜電位及動(dòng)作電位高度無(wú)影響，對(duì)房室旁路前向傳導(dǎo)的抑制大于逆向，短時(shí)間靜脈滴注對(duì)復(fù)極過(guò)度延長(zhǎng)作用不明顯。但是，該藥物某些時(shí)候會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的肝、腎、甲狀腺等器官損傷，加重患者病情，影響治療預(yù)后。

1 胺碘酮藥理學(xué)特性

胺碘酮包括親脂性基團(tuán)和親水性基團(tuán)，其結(jié)構(gòu)類似甲狀腺激素。在體內(nèi)通過(guò)脫氨基生物轉(zhuǎn)化作用，主要生成去乙胺碘酮，其包含母藥的所有性質(zhì)?，F(xiàn)普遍使用的鹽酸胺碘酮含碘量為37.25%(按質(zhì)量計(jì))。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮在人體體內(nèi)擁有很長(zhǎng)的清除半衰期(胺碘酮 10～40 d，去乙胺碘酮27～57 d)，較大的分布容積(38～106 L/kg)和分布范圍，尤其易在脂肪組織、肺臟及甲狀腺等組織中濃聚［1］。因?yàn)樯镛D(zhuǎn)化緩慢以及較大的分布容積導(dǎo)致藥物的半衰期相對(duì)長(zhǎng)。在細(xì)胞內(nèi)，胺碘酮易積聚于溶酶體，和溶酶體中磷脂結(jié)合，結(jié)合物被磷脂酶吞噬消化后，形成溶酶體內(nèi)多層包涵體，該多層包涵體可能與胺碘酮的不良反應(yīng)相關(guān)［2］。胺碘酮代謝過(guò)程諸多因素，包括碘積聚、自由基形成和免疫損傷等都可造成甲狀腺功能和結(jié)構(gòu)的破壞。

2 胺碘酮影響甲狀腺功能試驗(yàn)

胺碘酮在體內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，將大量的碘釋放到血循環(huán)中。血漿中無(wú)機(jī)碘含量將上升40倍，然而腎臟碘清除量卻沒(méi)有改變，24 h尿碘分泌量增加到14 000～16 000 μg(比WHO建議的成人24 h攝碘量150 μg高100倍)。甲狀腺為適應(yīng)碘過(guò)量，迅速抑制碘有機(jī)化過(guò)程，該變化稱為Wolff-Chaikoff效應(yīng)，從而使四碘甲腺原氨酸(tetraiodothyronine，T4)與三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)水平下降，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平上升［3］。一般情況下，甲狀腺可以逃逸Wolff-Chaikoff效應(yīng):通過(guò)抑制碘轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，甲狀腺的絕對(duì)攝入量降低，使甲狀腺內(nèi)的碘濃度降低到誘發(fā)Wolff-Chaikoff效應(yīng)的濃度以下。在上升3個(gè)月后，TSH水平逐漸恢復(fù)正常。而在長(zhǎng)期用胺碘酮維持治療的患者中，血漿TSH水平有降低的趨勢(shì)，這與胺碘酮的蓄積有關(guān)。此外，胺碘酮治療抑制1型脫碘酶，導(dǎo)致血清T3和FT4下降10%～25%，血漿rT3上升170%。胺碘酮也抑制T4進(jìn)入肝臟的過(guò)程，引起T4代謝清除率下降。在后期階段，T4產(chǎn)生速率可以上升。這種T4代謝動(dòng)力學(xué)改變最終導(dǎo)致血漿 T4和 FT4上升40%［4］。血漿中T4、T3和rT3水平的改變?cè)诎返馔委熢缙诒话l(fā)現(xiàn)，一直延續(xù)到維持性治療過(guò)程。以血漿碘化甲狀腺氨酸水平波動(dòng)為參照，在正常對(duì)照者中沒(méi)有以上變化。結(jié)束胺碘酮治療后，經(jīng)過(guò)2個(gè)月或者更長(zhǎng)時(shí)間后，患者T4和T3水平才降至正常［5］。大多數(shù)試驗(yàn)沒(méi)有提及胺碘酮治療過(guò)程中有無(wú)抗甲狀腺抗體出現(xiàn)。

3 胺碘酮誘發(fā)的甲狀腺功能減低

胺碘酮誘發(fā)的甲狀腺功能減低(amiodarone-induced hypothyroidism，AIH)臨床癥狀與原發(fā)性甲狀腺功能減退類似，包括疲乏、精神不振、怕冷等，AIH可以加重某些心律不齊的發(fā)生，如尖端扭轉(zhuǎn)性室速。AIH還可以誘發(fā)急性腎衰竭，但其在甲狀腺功能減退控制后可以恢復(fù)正常［6］。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示含碘豐富地區(qū)、女性以及先前甲狀腺過(guò)氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)抗體陽(yáng)性者使用胺碘酮后，AIH發(fā)病明顯。雖然男性更經(jīng)常用胺碘酮治療，但是AIH更易發(fā)生在女性患者及年老患者中。TPO抗體陽(yáng)性女性患AIH的相對(duì)危險(xiǎn)度達(dá)7.3～7.9，如果兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素俱在，相對(duì)危險(xiǎn)度可增加到13.5，并且自身免疫性甲狀腺炎更偏于較AIH早發(fā)生［7］?；加袠虮静?Hashimoto disease)的對(duì)照組表現(xiàn)對(duì)碘非常敏感，很少能通過(guò)調(diào)低鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體來(lái)逃逸Wolff-Chaikoff效應(yīng)影響，持續(xù)抑制碘的有機(jī)化過(guò)程導(dǎo)致甲狀腺功能減低［8］。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明:①AIH在胺碘酮治療過(guò)程更易先出現(xiàn)，一般為6～18個(gè)月。②胺碘酮血清濃度以及每天用量或累積胺碘酮量在甲狀腺功能正常患者和發(fā)展成為AIH患者之間無(wú)區(qū)別。③當(dāng)胺碘酮治療持續(xù)時(shí)，AIH沒(méi)有減輕。④在用胺碘酮治療時(shí)，相對(duì)于甲狀腺功能正常患者和甲狀腺功能亢進(jìn)患者，碘有機(jī)化過(guò)程在AIH患者中明顯缺陷。盡管經(jīng)胺碘酮治療的甲狀腺功能正?；颊吆图谞钕俟δ芸哼M(jìn)患者的放射性碘攝入量較低，但在AIH患者中維持較高水平［7，8］。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的解釋如下:通過(guò)碘超載來(lái)抑制甲狀腺碘轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程需要攝入碘的有機(jī)化，該抑制過(guò)程由一種特殊的碘化脂質(zhì)介導(dǎo)，其濃度隨著腺體內(nèi)的碘濃度分布而變化。在碘有機(jī)化嚴(yán)重缺失的AIH患者中，腺體中碘化脂質(zhì)濃度也較低，因此甲狀腺碘攝入的負(fù)性反饋機(jī)制將被減弱，從而導(dǎo)致放射性碘的持續(xù)性攝入。體外實(shí)驗(yàn)也表明，胺碘酮也可能通過(guò)直接的細(xì)胞毒性來(lái)抑制碘非依賴性的轉(zhuǎn)運(yùn)和TSH-cAMP通路，從而導(dǎo)致甲狀腺激素合成功能受損［9］。

4 胺碘酮誘發(fā)的甲狀腺功能亢進(jìn)

胺碘酮誘導(dǎo)的甲狀腺功能毒性可表現(xiàn)為使用胺碘酮后，原心臟功能受損加重，室性心率不齊發(fā)生頻率增加及癥狀加重，或植入除顫器后再發(fā)生心律不齊。在使用華法林預(yù)防血栓的房顫患者中，胺碘酮誘發(fā)的甲狀腺功能亢進(jìn)(amiodarone-induced thyrotoxicosis，AIT)可以增強(qiáng)華法林抗凝作用，增加出血危險(xiǎn)［10］。流行病學(xué)資料顯示，胺碘酮致甲狀腺毒性經(jīng)常發(fā)生于碘缺乏區(qū)域和男性患者中(男∶女 =3.2∶1.0)。碘缺乏地區(qū)早期有研究證實(shí)甲狀腺毒性發(fā)生在彌漫性甲狀腺腫患者中為29%，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者達(dá)38%，表觀正常的甲狀腺患者為33%。胺碘酮致甲狀腺功能亢進(jìn)(毒性)依據(jù)先前是否有過(guò)甲狀腺疾病分為:1型(患過(guò))和2型(未患過(guò))。研究發(fā)現(xiàn)抗體和這兩型發(fā)生都無(wú)關(guān)系:TSH受體重新生成誘導(dǎo)的抗體沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，并且在胺碘酮治療的彌漫性或毒性甲狀腺腫患者中甲狀腺抗體發(fā)生率和自發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)患者中相似［11］。1型AIT發(fā)病機(jī)制和碘誘發(fā)的甲狀腺毒性機(jī)制相似，碘超載暴露發(fā)生在潛在性毒性彌漫性甲狀腺腫或結(jié)節(jié)狀甲狀腺腫患者中。它解釋了AIT更易發(fā)生于碘缺乏地區(qū)和男性患者中的原因:在適應(yīng)了高碘攝入環(huán)境后，甲狀腺擁有更高的敏感性來(lái)獲得碘誘導(dǎo)的關(guān)閉激素生物合成的信號(hào)，從而導(dǎo)致甲狀腺產(chǎn)生對(duì)碘致甲狀腺功能亢進(jìn)的抵抗［12］。2型AIT的發(fā)病機(jī)制和亞急性甲狀腺炎相似，甲狀腺毒癥發(fā)生是由于甲狀腺激素通過(guò)破損的甲狀腺濾泡上皮大量入血造成，胺碘酮和去乙胺碘酮都對(duì)培養(yǎng)的人類甲狀腺細(xì)胞有直接的毒性(和含碘無(wú)關(guān))［13］。在試驗(yàn)動(dòng)物模型中，甲狀腺細(xì)胞及亞細(xì)胞水平上，雖然胺碘酮治療的甲狀腺功能正常的患者顯示甲狀腺濾泡很少或沒(méi)有發(fā)生破壞，但是發(fā)現(xiàn)在亞急性甲狀腺炎和AIT患者中甲狀腺濾泡發(fā)生嚴(yán)重破壞和損傷。超微結(jié)構(gòu)改變包括有次級(jí)溶酶體數(shù)量增加，脂褐質(zhì)沉積明顯，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，以及線粒體增多，相似的改變也在胺碘酮治療的其他組織中被發(fā)現(xiàn)［14］。臨床研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺毒性增加和暴露于胺碘酮的時(shí)間呈正比關(guān)系，并且與胺碘酮的累積濃度相關(guān)。炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素6作為甲狀腺炎性反應(yīng)的標(biāo)志，在2型AIT患者中水平明顯上升，可以通過(guò)檢驗(yàn)白細(xì)胞介素6水平來(lái)鑒別1型和2型AIT［15］。2型AIT與亞急性甲狀腺炎發(fā)病的其他相似性，證實(shí)了2型AIT是一種藥物介導(dǎo)的破壞性甲狀腺炎，擁有突然發(fā)病性，有時(shí)表現(xiàn)為小的痛性結(jié)節(jié)，放射性碘攝入低，發(fā)病過(guò)程經(jīng)常為自限性，隨后的亞臨床甲狀腺功能低下時(shí)期發(fā)病率高等特征［16］。

5 胺碘酮誘發(fā)的甲狀腺損傷的預(yù)防與治療

5.1 甲狀腺功能監(jiān)測(cè) 鑒于AIT和AIH的高發(fā)病率，以及其可加重心血管事件的發(fā)生率，所以對(duì)胺碘酮治療的患者，要進(jìn)行一定的甲狀腺功能監(jiān)測(cè)。最具權(quán)威的北美起搏和電生理學(xué)會(huì)指南建議每6個(gè)月復(fù)查TSH和 T4一次，但是有其他協(xié)會(huì)建議加測(cè)TPO-Ab，并且復(fù)查時(shí)間間隔更頻繁。

5.2 AIH的治療 胺碘酮導(dǎo)致的AIH和甲狀腺功能正常之間相互間隔發(fā)生，在胺碘酮治療后2～4個(gè)月，功能正常者接近60%，但是AIH一般發(fā)生在治療后5～8個(gè)月(發(fā)生率近40%)。TPO抗體在25%的甲狀腺功能正常者中出現(xiàn)，而在88%AIH患者中出現(xiàn)。對(duì)于AIH患者可以行甲狀腺激素替代治療，常用藥物為左旋甲狀腺激素，具體用量要根據(jù)病情輕重及患者心血管狀況，左旋甲狀腺治療對(duì)胺碘酮的抗心律失常作用無(wú)影響［17］。

5.3 AIT的治療 ①停藥觀察:1型AIT患者一般停藥6～9個(gè)月后依然表現(xiàn)為AIH，而2型患者停藥3～5個(gè)月后轉(zhuǎn)為正常。在一些2型AIT患者中，病程經(jīng)常呈自限性，只要癥狀較輕并且心血管狀態(tài)較好，停藥后可不予以治療［11］。②抗AIH藥物(如卡比馬唑、甲巰咪唑及溴吡馬嗪等):但很多研究報(bào)道其在AIT治療中效用較低。③潑尼松:對(duì)于1型AIT治療現(xiàn)無(wú)有效數(shù)據(jù)，但可以促進(jìn)2型 AIT的恢復(fù)。④KClO4:KClO4可以較快抑制甲狀腺的碘攝入，其可以減少甲狀腺內(nèi)碘含量，增加甲狀腺對(duì)硫脲類藥物的敏感性。每天1000 mg，口服15～45 d，每天劑量不宜超過(guò)1000 mg，服藥時(shí)間不宜超過(guò)4～6個(gè)月［11］。⑤鋰劑:丙基硫氧嘧啶加用鋰劑可以在停胺碘酮后更快起效，但是目前研究?jī)H局限在部分2型AIT患者中［18］。⑥碘番酸:一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，碘番酸對(duì)AIT治療不佳［19］。⑦嚴(yán)重AIH患者以及內(nèi)科治療不佳患者，可進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)。在英國(guó)Mayo臨床中心，1985～2002年觀察的34例AIT患者(其中32例2型患者，平均年齡60歲)進(jìn)行甲狀腺全切除術(shù)，其中有3例死亡，10例因并發(fā)癥需住院治療［20］。而在澳大利亞Brisbane，14例AIT患者(其中13例為2型患者，平均年齡為50歲)在1998～2005年間進(jìn)行了甲狀腺手術(shù)，目前(至2006年)無(wú)一例死亡，僅2例出現(xiàn)并發(fā)癥［21］。⑧放射性碘治療:因?yàn)锳IT患者的低放射碘攝入量，131I治療曾被認(rèn)為不可能。但近期研究發(fā)現(xiàn)，放射性碘治療有其可行性。Albino等［22］發(fā)現(xiàn)2例1型 AIT患者在進(jìn)行30 mCi131I治療3個(gè)月后，甲狀腺功能功能都明顯降低。

6 小結(jié)

雖然，目前對(duì)胺碘酮誘發(fā)的甲狀腺損傷機(jī)制的研究有了很大的進(jìn)展，相應(yīng)的治療措施也相繼出現(xiàn)，但是對(duì)胺碘酮誘發(fā)的甲狀腺損傷診斷沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療也缺乏一定的系統(tǒng)性。胺碘酮因其甲狀腺不良反應(yīng)，使用時(shí)有一定的局限性。其換代產(chǎn)品決奈達(dá)隆，去除了碘元素對(duì)甲狀腺的不良影響，對(duì)甲狀腺的損傷大幅度降低，但其藥效以及帶來(lái)的肝毒性有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

［1］Singh BN.Amiodarone as paradigm for developing new drugs for atrial fibrillation［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2008，52(4):300-305.

［2］Rabkin SW.Effect of amiodarone on phospholipid content and composition in heart，lung，kidney and skeletal muscle:relationship to alteration in thyroid function［J］.Pharmacology，2006，76(3):129-135.

［3］Rao RH，McReady VR，Spathis GS.Iodine kinetic studies during amiodarone treatment［J］.J Clini Endocrinol Metabol，1986，62(3):563-567.

［4］Yamazaki K，Mitsubashi T，Yamada E，et al.Amiodarone reversibly decreases sodium-iodide symporter mRNA expression at，therapeutic concentrations and induces antioxidant responses at supraphysiological concentrations in cultured human thyroid follicles［J］.Thyroid，2007，17(12):1189-1200.

［5］Newman CM，Price A，Davies DW，et al.Amiodarone and the thyroid:a practical guide to the management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy［J］.Heart，1998，79(2):121-127.

［6］Schenck JB，Rizvi AA，Lin T.Severe primary hypothyroidism manifesting with torsades de pointes［J］.Am J Med Sci，2006，331(3):154-156.

［7］Hofmann A，Nawara C，Ofluoglu S，et al.Incidence and predictability of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism［J］.Wien Klin Wochenschr，2008，120(15/16):493-498.

［8］Basaria S，Cooper DS.Amiodarone and the thyroid［J］.Am J Med，2005，118(7):706-714.

［9］Tedelind S，Larsson F，Johanson C，et al.Amiodarone inhibits thyroidal iodide transport in vitro by a cyclic adenosine 51-monophosphate and iodine-independent mechanism［J］.Endocrinology，2006，147(6):2936-2943.

［10］Kurnik D，Loebstein R，F(xiàn)arfel Z，et al.Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone，warfarin，and the thyroid gland［J］.Medicine(Baltimore)，2004，83(2):107-113.

［11］Mosher MC.Amiodarone-induced hypothyroidism and other adverse effects［J］.Dimens Crit Care Nurs，2011，30(2):87-93.

［12］Bogazzi F，Bartalena L，Dell＇Unto E，et al.Proportion of type 1 and type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis has changed over a 27-year period in Italy［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2007，67(4):533-537.

［13］Gassanov N，Dietlein M，Caglayan E，et al.Amiodarone-induced thyroid gland dysfunctions［J］.Dtsch Med Wochenschr，2010，135(16):807-811.

［14］Wiersinga WM.Towards an animal model of amiodarone-induced thyroid dysfunction［J］.Eur J Endocrinol，1997，137(1):15-17.

［15］Tanda ML，Bogazzi F，Martino E，et al.Amiodarone-induced thyrotoxicosis:something new to refine the initial diagnosis?［J］.Eur J Endocrinol，2008，159(4):359-361.

［16］Bogazzi F，Dell＇Unto E，Tanda ML，et al.Long-term outcome of thyroid function after amiodarone-induced thyrotoxicosis，as compared to subacute thyroiditis［J］.J Endocrinol Invest，2006，29(8):694-699.

［17］Klein I，Danzi S.Thyroid disease and the heart.Circulation 116，1725-1735(2007)Thyroid disease and the heart［J］.Circulation，2007，116(15):1725-1735.

［18］Boeving A，Cubas ER，Santos CM，et al.Use of lithium carbonate for the treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis［J］.Arq Bras Endocrinol Metabol，2005，49(6):991-995.

［19］Bogazzi F，Bartalena L，Cosci C，et al.Treatment of type II amiodarone-induced thyrotoxicosis by either iopanoic acid or glucocorticoids:a prospective，randomized study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2003，88(5):1999-2002.

［20］Houghton SG，F(xiàn)arley DR，Brennan MD，et al.Surgical management of amiodarone-associated thyrotoxicosis:Mayo Clinic experience［J］.World J Surg，2004，28(11):1083-1087.

［21］Gough J，Gough IR.Total thyroidectomy for amiodarone-associated thyrotoxicosis in patients with severe cardiac disease［J］.World J Surg，2006，30(11):1957-1961.

［22］Albino CC，Paz-Filho G，Graf H.Recombinant human TSH as an adjuvant to radioiodine for the treatment of type 1 amiodarone-induced thyrotoxicosis(AIT)［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2009，70(5):810-811.