多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜容受性特征性指標(biāo)的研究進(jìn)展

王慧春(綜述)，劉慧文(審校)

(北京市海淀區(qū)婦幼保健院生殖中心，北京100080)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是以內(nèi)分泌紊亂為特征的疾病，影響了約7%的育齡婦女［1］。PCOS患者由于長(zhǎng)期處于排卵障礙狀態(tài)，內(nèi)分泌水平失調(diào)，導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量低下、孕卵植入失敗，這些都導(dǎo)致PCOS患者不孕以及反復(fù)自然流產(chǎn)。對(duì)于有生育要求的患者多采用啟動(dòng)卵泡成熟及誘發(fā)排卵的方法助孕，雖然可獲得較高的排卵率，但其妊娠率卻較低，同時(shí)早期流產(chǎn)率也較高。因此，胚胎著床成功與否與子宮內(nèi)膜容受性密切相關(guān)，PCOS患者體內(nèi)復(fù)雜的內(nèi)分泌和代謝環(huán)境可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育障礙而造成容受性的缺陷，產(chǎn)生不良的妊娠結(jié)局。影響子宮內(nèi)膜容受性的因素眾多，分別從超聲學(xué)、形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)三個(gè)角度對(duì)PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性作出評(píng)價(jià)?，F(xiàn)將與PCOS有關(guān)的子宮內(nèi)膜容受性的特征性調(diào)控指標(biāo)綜述如下。

1 超聲檢查指標(biāo)

目前越來(lái)越多的研究者傾向于使用非創(chuàng)傷性且價(jià)廉的高分辨率經(jīng)陰道多普勒超聲來(lái)評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性。用以評(píng)價(jià)內(nèi)膜容受性的超聲指標(biāo)包括解剖學(xué)參數(shù)(內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜類型、內(nèi)膜容積)和生理學(xué)參數(shù)(子宮動(dòng)脈及內(nèi)膜下的血流情況)。

1.1 子宮內(nèi)膜厚度和類型超聲下子宮內(nèi)膜的厚度是指子宮前后壁的子宮內(nèi)膜加宮腔間隙。Isaacs等［2］通過(guò)回顧性調(diào)查促排卵圍排卵期內(nèi)膜厚度，用受試者工作特性曲線分析后認(rèn)為適合著床的內(nèi)膜最佳范圍是8～12 mm。當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm時(shí)則無(wú)妊娠發(fā)生，因而子宮內(nèi)膜的厚度與其容受性相關(guān)［3］。目前常用的是三分法，即A型為三線型或多層子宮內(nèi)膜;B型為弱三線型;C型為均質(zhì)強(qiáng)回聲［4］。Iatrakis等［5］研究PCOS伴有胰島素抵抗婦女的卵泡期的子宮內(nèi)膜厚度，陰道超聲測(cè)量結(jié)果為子宮內(nèi)膜平均厚度較正常組顯著增高，且顯示為“C”型內(nèi)膜，考慮為長(zhǎng)期持續(xù)無(wú)排卵導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生。體外實(shí)驗(yàn)也觀察到胰島素能促進(jìn)PCOS子宮內(nèi)膜上皮和間質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)，提示PCOS患者伴有高胰島素血癥時(shí)，升高的胰島素可能通過(guò)刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞生長(zhǎng)，致使子宮內(nèi)膜異常增生。PCOS偶發(fā)排卵者黃體期內(nèi)膜厚度顯著小于正常組，且不伴有周期性變化內(nèi)膜多為B型或C型。PCOS患者持續(xù)無(wú)排卵或偶發(fā)排卵、高胰島素血癥和高雄激素血癥導(dǎo)致了子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期在雌激素刺激下過(guò)度增殖，缺乏孕激素的調(diào)節(jié)，使PCOS患者的子宮內(nèi)膜缺乏周期性，過(guò)度增殖甚至癌變。

1.2 子宮動(dòng)脈和內(nèi)膜及內(nèi)膜下動(dòng)脈血流參數(shù) 生理?xiàng)l件下子宮內(nèi)膜的血管活動(dòng)呈周期性改變，子宮血流則表現(xiàn)為舒張末血流逐漸升高，黃體中期達(dá)高峰，而阻力指數(shù)明顯下降。有報(bào)道提示［6］，伴有高雄激素、肥胖及高胰島素血癥等病理指征的PCOS患者卵泡期及黃體期較高的子宮動(dòng)脈血流阻力可能影響子宮內(nèi)膜的血液灌流。著床期內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈信號(hào)的出現(xiàn)及其血流阻力指數(shù)可作為判定內(nèi)膜好壞的標(biāo)志，PCOS患者由于激素失調(diào)影響子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈，使其阻力升高且失去周期性變化［7］。Ng等［8］通過(guò)比較自然周期與刺激周期中子宮動(dòng)脈和內(nèi)膜各種血流參數(shù)發(fā)現(xiàn)，子宮動(dòng)脈血流參數(shù)并不能很好地評(píng)價(jià)內(nèi)膜血供，提出內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流能真正反映內(nèi)膜血流灌注，可作為評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)。結(jié)合血流分析等指標(biāo)評(píng)估子宮容受性有可能成為一個(gè)新的研究方向。

2 子宮內(nèi)膜特征標(biāo)志變化

子宮內(nèi)膜容受性在形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為胞飲突(pinopode)的出現(xiàn)［9］，而胞飲突的形成需要許多分子的參與調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞因子、黏附分子、骨架蛋白等。根據(jù)有胞飲突的子宮內(nèi)膜占整個(gè)內(nèi)膜的百分比，將其表達(dá)量劃分為:豐富(＞50%)、適中(20%～50%)、微量(＜20%)三個(gè)層次。發(fā)育成熟的胞飲突僅持續(xù)24～48 h，這一短暫的生存期恰恰與胚胎著床的窗口期相吻合。胞飲突的生長(zhǎng)依賴孕激素、血清孕激素水平增加，導(dǎo)致孕激素受體下調(diào)，這在胞飲突的發(fā)育過(guò)程中起重要作用。研究表明［10］，胞飲突的表達(dá)量與胚胎著床率呈正相關(guān)。多次受孕失敗的患者幾乎不產(chǎn)生胞飲突。胚胎移植中胞飲突缺乏的患者，胚胎植入反復(fù)失敗，胞飲突越豐富的患者妊娠率越高。Kabir-Salmani等［11］對(duì)PCOS患者應(yīng)用氯米芬和人絕經(jīng)期促性腺激素促排卵時(shí)發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜胞飲突減少或消失。有研究認(rèn)為［12］，控制性超促排卵治療中的高雌/孕激素使子宮內(nèi)膜容受性發(fā)生改變，影響胚胎著床，同時(shí)研究PCOS組胞飲突的發(fā)育和豐富率都較低，子宮內(nèi)膜分型欠佳，進(jìn)一步證實(shí)PCOS患者胞飲突在種植窗期表達(dá)下調(diào)是子宮內(nèi)膜容受性降低的原因之一。

3 有臨床應(yīng)用價(jià)值的激素及生物活性分子

3.1 雌激素受體及其亞型 雌激素受體(estrogen receptor，ER)屬于核受體家族成員，是激素調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子，有ERα、ERβ兩種亞型，它們?cè)诮M織中的分布和表達(dá)不盡相同，ERα是子宮的優(yōu)勢(shì)受體，雌激素主要通過(guò)ERα發(fā)揮作用。雌激素對(duì)ER有上調(diào)作用，而孕激素對(duì)ER則起到下調(diào)作用。Quezada等［13］采用免疫組化和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)等技術(shù)對(duì)8例PCOS患者子宮內(nèi)膜中ERα、ERβ的表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PCOS患者子宮內(nèi)膜中的ERα mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)均較正常婦女增高，ERβ的表達(dá)無(wú)顯著變化，提示PCOS內(nèi)膜對(duì)雌激素刺激的敏感性增加。PCOS患者由于排卵障礙，血清雌二醇理論上較低，但PCOS患者雌激素的長(zhǎng)期持續(xù)作用使ERα的基因轉(zhuǎn)錄處于激活狀態(tài)導(dǎo)致ERα表達(dá)升高。

子宮作為性激素作用的最大靶器官，雌激素和雄激素作用同時(shí)加強(qiáng)，影響子宮內(nèi)膜的容受性。ER還能被其他配體激活而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。Okon等［14］對(duì)10例自發(fā)性流產(chǎn)的PCOS患者血清睪酮水平及子宮功能相關(guān)性蛋白進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)睪酮水平高的患者有子宮內(nèi)膜增生或分泌不良的表現(xiàn)，提出睪酮T除了可以與內(nèi)膜上的自身受體結(jié)合外，還可以與ER結(jié)合，影響子宮內(nèi)膜的增生與分泌，進(jìn)而使子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力降低。PCOS患者具有臨時(shí)自發(fā)排卵周期且子宮內(nèi)膜發(fā)育很差，推測(cè)可能是由于黃體功能不足引起的，雄激素和胰島素可能也參與了這一過(guò)程。PCOS患者由于缺乏睪酮的下降調(diào)節(jié)和植入窗的ERα，最終導(dǎo)致較低的妊娠率和較高的流產(chǎn)率。

3.2 生物活性分子指標(biāo)

3.2.1 整合素 αvβ3整合素是一類存在于人體各種組織細(xì)胞中的跨膜糖蛋白受體家族，是由α、β兩個(gè)亞單位構(gòu)成的異源二聚體。整合素αvβ3參與細(xì)胞與細(xì)胞間黏附，同時(shí)著床期滋養(yǎng)細(xì)胞及子宮內(nèi)膜的整合素 αvβ3通過(guò)基質(zhì)蛋白黏附使胚胎著床。Lessey等［15］近10年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，因胚胎著床失敗導(dǎo)致不育患者的子宮內(nèi)膜均存在整合素的表達(dá)異常，包括PCOS黃體功能不全、子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管積水等。經(jīng)治療后最終成功妊娠的患者在分泌期整合素 αvβ3表達(dá)顯著增高，支持整合素 αvβ3作為子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)記分子學(xué)說(shuō)。

目前的研究已表明［16］，整合素 αvβ3在 PCOS患者植入窗期子宮內(nèi)膜的表達(dá)下降，使子宮內(nèi)膜容受性降低。Thomas等［16］采集了1051例子宮內(nèi)膜，用單克隆抗體免疫組化半定量法測(cè)定整合素αvβ3，歸納分析缺失的相關(guān)因素，組織學(xué)形態(tài)不正常，整合素αvβ3表達(dá)缺陷為Ⅰ型;組織學(xué)形態(tài)正常，整合素αvβ3表達(dá)缺陷為Ⅱ型。王穎等［17］研究PCOS患者的子宮內(nèi)膜分泌中期組織學(xué)形態(tài)發(fā)育異常，整合素αvβ3表達(dá)下調(diào)，符合Ⅰ型缺陷。整合素αvβ3表達(dá)缺陷的子宮內(nèi)膜，母體對(duì)胚泡識(shí)別黏附功能不全，子宮內(nèi)膜與胚泡發(fā)育不協(xié)調(diào)，阻礙了胚泡的正常植入，PCOS患者低妊娠率和高流產(chǎn)率可能與此有關(guān)。

3.2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶，是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解的主要酶類，MMP組織抑制物是其天然抑制物。目前研究較多的與著床相關(guān)的是MMP-9，免疫組化的研究顯示MMP-9分布于分泌中晚期的子宮內(nèi)膜及早孕期蛻膜組織中，其主要作用可能是調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入過(guò)程。Maliqueo等［18］研究發(fā)現(xiàn)，MMPs可降解子宮內(nèi)膜細(xì)胞外基質(zhì)，使胚泡侵入著床位點(diǎn)的子宮內(nèi)膜，MMP-2、MMP-9均參與卵泡的發(fā)育過(guò)程，同時(shí)在優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇上起著非常重要的作用。MMP-2、MMP-9在增殖晚期及排卵后子宮內(nèi)膜上表達(dá)豐富，MMP-2輔助胚胎滋養(yǎng)層浸潤(rùn)有助于植入。研究報(bào)道表明［19］，PCOS患者子宮內(nèi)膜 MMP-9和MMP-2的表達(dá)明顯低于正常者，如果使內(nèi)膜MMP-9達(dá)到正常分泌中期的水平則妊娠率明顯增加。由于MMP-9表達(dá)的特異性，其分泌減少可以使子宮內(nèi)膜細(xì)胞外基質(zhì)的降解障礙，影響胚泡侵入子宮，可能成為子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志。

3.2.3 白血病抑制因子 白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)是一種多肽生長(zhǎng)因子，在早期胚胎、滋養(yǎng)細(xì)胞及胎盤(pán)中表達(dá)。1994年，Bhatt等［20］發(fā)現(xiàn)小鼠孕第4天子宮內(nèi)膜LIF表達(dá)量最高，非孕小鼠不表達(dá)LIF。Vogiagis等［21］發(fā)現(xiàn)排卵后LIF在子宮內(nèi)膜腺上皮產(chǎn)生適合胚泡黏附和侵入的變化，誘導(dǎo)宮腔上皮與間質(zhì)相互作用，在胚泡著床時(shí)參與子宮內(nèi)膜容受性的建立。目前認(rèn)為，LIF是反映子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志性細(xì)胞因子。其表達(dá)受孕激素、MMP、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等多種因子調(diào)節(jié)。對(duì)于未糾正病理指征的PCOS患者子宮內(nèi)膜的LIF表達(dá)研究不多，但PCOS患者促排卵治療后著床期子宮內(nèi)膜中LIF表達(dá)減弱且分布不均勻，可能是PCOS患者促排卵治療后胚胎著床障礙的原因之一［22］。

4 基因?qū)W評(píng)價(jià)指標(biāo)

從基因水平研究?jī)?nèi)膜容受性成為熱點(diǎn)，基因芯片技術(shù)的應(yīng)用為更全面了解子宮內(nèi)膜動(dòng)態(tài)改變和著床過(guò)程的分子生物學(xué)機(jī)制提供了一個(gè)良好的技術(shù)平臺(tái)。Popovici等［23］在2000年首次運(yùn)用微陣列技術(shù)在體外研究人類子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分化時(shí)的基因表達(dá)。到目前為止已經(jīng)在子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)了5611個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，很多基因在子宮內(nèi)膜高表達(dá)，可能作為特異的內(nèi)膜標(biāo)志物。

Taylo等［24］發(fā)現(xiàn)，在正常女性同源框基因 A10(homeobox gene A10，HOXA10)的表達(dá)上調(diào)發(fā)生在胚胎移植的窗口期，HOXA10基因在哺乳動(dòng)物子宮內(nèi)膜發(fā)育成熟過(guò)程中有多方面的作用，如調(diào)控基質(zhì)蛻膜化、白細(xì)胞浸潤(rùn)、胞飲突的形成等。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在因著床失敗而致不孕(PCOS、子宮內(nèi)膜異位癥及輸卵管積水等)的患者子宮內(nèi)膜中均存在HOXA10的表達(dá)缺陷。基因?qū)W標(biāo)志采用基因芯片技術(shù)對(duì)PCOS患者和正常對(duì)照組種植窗期子宮內(nèi)膜進(jìn)行全基因組檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PCOS患者大部分基因表達(dá)下調(diào)，尤其是與細(xì)胞膜整合、黏附、侵襲性生長(zhǎng)和細(xì)胞骨架相關(guān)基因，推測(cè)PCOS患者存在子宮內(nèi)膜容受性下降的狀態(tài)。HOXA10已被證實(shí)對(duì)子宮容受性和著床是必需的，也是子宮內(nèi)膜容受性的分子標(biāo)志之一［25］。該基因不但可通過(guò)孕激素效應(yīng)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)的功能分化，還可以直接調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜上整合素的表達(dá)及促進(jìn)胞飲突的發(fā)育，有助于內(nèi)膜容受性的建立，甾體激素水平調(diào)控HOXA10的表達(dá)，雌、孕激素均通過(guò)其相應(yīng)受體使 HOXA10表達(dá)增加［26］。在PCOS患者的黃體期子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本中也證實(shí)存HOXA10 mRNA的表達(dá)降低，這可能與睪酮的水平過(guò)高導(dǎo)致 HOXA10下調(diào)有關(guān)，HOXA10的下降成為PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性下降的原因之一。

5 展望

PCOS是代謝和內(nèi)分泌紊亂的疾病，這些婦女的不孕及反復(fù)自然流產(chǎn)表現(xiàn)為無(wú)排卵和子宮內(nèi)膜功能異常。有關(guān)預(yù)測(cè)PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性及其作用機(jī)制的研究很多。然而，至今仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜容受性，對(duì)其形成的具體作用機(jī)制了解甚少。其中超聲以其方便、無(wú)創(chuàng)、直觀及可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn)得到廣泛應(yīng)用;各種生物活性分子表現(xiàn)出較為顯著的時(shí)空表達(dá)特征;基因標(biāo)志物從基因水平更進(jìn)一步地闡明子宮內(nèi)膜容受性的作用機(jī)制?？偨Y(jié)特征性調(diào)控指標(biāo)有利于將來(lái)臨床工作的應(yīng)用，為PCOS患者的不孕及反復(fù)自然流產(chǎn)的治療提供新思路。

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