EV71感染致神經(jīng)源性肺水腫的診治進(jìn)展

樊省廉(綜述)，王 鷹(審校)

(廣西桂林市人民醫(yī)院兒科，廣西桂林541002)

神經(jīng)源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)指在無(wú)原發(fā)心、肺、腎等情況下繼發(fā)于各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致的突發(fā)性顱內(nèi)壓增高引起的急性肺水腫，也稱(chēng)中樞性肺水腫。引起NPE的原因很多，最常見(jiàn)于重型顱腦損傷，1995年美國(guó)首先報(bào)道1例3歲女患兒死于腸道病毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引起的NPE，隨后亞太地區(qū)腸道病毒71型(enterovirs 71，EV71)感染致手足口病大流行相繼報(bào)道并引起廣泛關(guān)注，大量尸檢和組織病理學(xué)研究的證據(jù)表明，EV71引起的肺水腫是神經(jīng)源性的，故EV71導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染成為小兒NPE或急性心肺衰竭最常見(jiàn)的原因［1］。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 EV71感染中樞神經(jīng)系統(tǒng) EV71為新型腸道病毒，主要通過(guò)消化道或呼吸道飛沫傳播，亦可經(jīng)接觸感染者的皮膚、黏膜皰疹液而感染，但是EV71是通過(guò)何種途徑感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的，很多學(xué)者進(jìn)行了探討，尸檢發(fā)現(xiàn)EV71感染重癥病例中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變主要見(jiàn)于丘腦、中腦、腦橋、延髓、小腦齒狀核和脊髓，病變處神經(jīng)元尼氏小體消失、核結(jié)構(gòu)不清或消失，噬神經(jīng)現(xiàn)象、血管套形成、單核巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞彌漫或結(jié)節(jié)狀增生，而且在神經(jīng)元和軸突上檢測(cè)到 EV71 病毒抗原/RNA［2，3］，這些均提示 EV71 具有嗜神經(jīng)性，并直接損傷神經(jīng)元引起相應(yīng)病變。有研究證實(shí)，EV71進(jìn)入機(jī)體后先侵犯外周末梢神經(jīng)，通過(guò)逆向軸突轉(zhuǎn)運(yùn)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性壞死、凋亡，因此神經(jīng)元通路被認(rèn)為是病毒傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要途徑。另外，有學(xué)者在尸檢中發(fā)現(xiàn)EV71感染的患兒腸系膜淋巴結(jié)腫大，光學(xué)顯微鏡下小腸及結(jié)腸淋巴結(jié)增生，提出患兒感染 EV71病毒時(shí)淋巴結(jié)是反應(yīng)性增生，大量病毒先到達(dá)消化道，可能淋巴細(xì)胞是其靶細(xì)胞之一［2］，由此推測(cè)，EV71 或可通過(guò)淋巴道到達(dá)神經(jīng)組織。而EV71是否能通過(guò)血液傳播到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，目前尚未有在EV71感染患兒的血液中檢出EV71的報(bào)道。

1.2 EV71感染并發(fā)NPE的發(fā)病機(jī)制 EV71感染并發(fā)NPE的發(fā)病機(jī)制目前仍不十分明確。關(guān)于NPE，一些學(xué)者通過(guò)建立許多動(dòng)物模型來(lái)探討其機(jī)制［4，5］，主要有血流動(dòng)力學(xué)說(shuō)和肺毛細(xì)血管滲透性學(xué)說(shuō)兩種。Theodore等［6］在1975年提出著名的沖擊傷理論(blast theory)，把上述兩種學(xué)說(shuō)有機(jī)結(jié)合在一起，得到了許多學(xué)者的支持，目前普遍認(rèn)為NPE是這兩種損傷共同作用的結(jié)果。該理論用于解釋NPE的發(fā)病機(jī)制是認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后顱內(nèi)壓急劇升高，腦血流量減少及視丘下部和延髓孤束核功能紊亂，機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，血中兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)(腎上腺素、去甲腎上腺素等)含量顯著增高，從而全身血管收縮，引起機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)的急劇改變，導(dǎo)致大量血液由阻力相對(duì)高的體循環(huán)轉(zhuǎn)移至阻力相對(duì)低的肺循環(huán)內(nèi)，使肺毛細(xì)血管床有效濾過(guò)壓急劇升高，從而打破正常的組織液生成和重吸收平衡，液體由血管滲入肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)，最終形成壓力性肺水腫，而且血流沖擊血?dú)馄琳辖Y(jié)構(gòu)，使易于受損的肺微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞間出現(xiàn)裂隙或連接松弛，同時(shí)體內(nèi)血管活性物質(zhì)(如組胺和緩激肽等)大量釋放，使血管通透性增加，大量血漿蛋白外滲導(dǎo)致急性肺水腫進(jìn)一步加重，而且這種改變?cè)谡７窝h(huán)壓力下依然存在。但這些理論尚不能完全解釋EV71感染導(dǎo)致的NPE，其發(fā)病機(jī)制可能與各種因素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，EV71感染患兒外周血及腦脊液中白細(xì)胞介素10(interleukin-10，IL-10)、干擾素 γ(interferon-γ，IFN-γ)、IL-6、腫瘤壞死因子 α、IL-1β、IL-8 等細(xì)胞因子或前炎性細(xì)胞因子明顯增高，而CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞水平降低，合并肺水腫者尤為顯著［7］。還有研究發(fā)現(xiàn)，EV71感染患兒腦脊液及血漿中IL-8、IFN-γ誘導(dǎo)蛋白10、單核細(xì)胞趨化蛋白1、IFN-γ誘導(dǎo)單核因子等趨化因子水平升高［8］，這些都提示一些炎性介質(zhì)、淋巴細(xì)胞和趨化因子可能在EV71感染導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。此外，還有推測(cè)EV71感染周?chē)窠?jīng)導(dǎo)致呼吸肌麻痹或疲勞也可能是發(fā)生肺水腫的潛在因素，但這種推測(cè)尚缺乏臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，有待進(jìn)一步研究。

2 臨床表現(xiàn)

EV71感染發(fā)生肺水腫的病例幾乎都有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。肺水腫的發(fā)生可以在典型手足口病、臨床出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的基礎(chǔ)上發(fā)生，也可以肺水腫或肺出血為首發(fā)表現(xiàn)［9］。多數(shù)在早期僅表現(xiàn)為煩躁、心率增快、血壓升高、呼吸淺促等非特異性臨床表現(xiàn)，胸部X線(xiàn)檢查早期可無(wú)異常或僅有輕度間質(zhì)改變，晚期表現(xiàn)為氣促明顯、呼吸困難、發(fā)紺、鼻翕、三凹征、口吐白色或粉紅色泡沫痰，甚至血性泡沫痰、咯血或吐咖啡樣物，嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮膚蒼白濕冷和瀕死感，肺部可聞及痰鳴音或濕啰音，胸部X線(xiàn)表現(xiàn)為雙肺斑片狀或云霧狀陰影，肺門(mén)呈蝶翼狀陰影，甚至呈充血性肺不張［10］。血?dú)夥治鲇胁煌潭鹊腜aO2下降、PaCO2增高。

NPE發(fā)生后進(jìn)展迅速，往往數(shù)小時(shí)內(nèi)可致死，有高血糖、白細(xì)胞數(shù)增高和肢體軟弱無(wú)力表現(xiàn)則預(yù)示有發(fā)生肺水腫危險(xiǎn)［11］。

3 診斷和鑒別診斷

NPE在臨床上以急性呼吸困難和進(jìn)行性低氧血癥為特征，類(lèi)似于急性呼吸窘迫綜合征的表現(xiàn)，但在早期臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，胸部X線(xiàn)表現(xiàn)無(wú)特殊，易造成診斷困難或誤診，待出現(xiàn)明顯氣促、口吐粉紅色泡沫痰、肺部濕啰音、低氧血癥及X線(xiàn)胸片浸潤(rùn)陰影等典型表現(xiàn)時(shí)已屬晚期，救治成功率低，病死率高達(dá)90%［12］。因此，對(duì)于重癥手足口病患兒，呼吸頻率和動(dòng)脈血?dú)獾膭?dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)至關(guān)重要，一般認(rèn)為在排除心肺原發(fā)疾病、無(wú)誤吸及過(guò)快過(guò)量輸液等情況下，出現(xiàn)呼吸頻率進(jìn)行性加快、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)呈進(jìn)行性下降時(shí)，臨床上雖無(wú)NPE的典型表現(xiàn)，也應(yīng)警惕NPE的發(fā)生，當(dāng)PaO2/FiO2≤300時(shí)即可確診。

臨床上還應(yīng)注意與感染性休克、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、心源性肺水腫、暴發(fā)性心肌炎等進(jìn)行鑒別。

4 治療

EV71感染并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫、肺出血，進(jìn)展迅速，易發(fā)生心肺衰竭，病死率高。臨床密切觀(guān)察、早期發(fā)現(xiàn)、及早干預(yù)治療是降低病死率和致殘率的關(guān)鍵。

4.1 病原治療 EV71感染的治療主要以對(duì)癥治療為主，目前尚無(wú)針對(duì)EV71的特效抗病毒藥物，可試用利巴韋林、干擾素α。國(guó)外有新型口服抗EV新藥普納康米，在早期發(fā)現(xiàn)EV71導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)，干擾素與普納康米的聯(lián)合應(yīng)用更有利于降低EV71感染的病死率和不良后遺癥的發(fā)生［13］，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)臨床應(yīng)用該藥的報(bào)道。熱毒寧注射液是中藥制劑，由青蒿、梔子、金銀花組成，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，其有部分抑制EV71型病毒復(fù)制和部分滅活病毒的作用，國(guó)內(nèi)有較多臨床應(yīng)用的報(bào)道，療效好［14，15］。

4.2 NPE的治療 目前治療原則主張同時(shí)治療肺水腫和顱腦損傷，強(qiáng)調(diào)控制顱內(nèi)高壓和抑制交感神經(jīng)過(guò)度興奮，主要采取以下治療措施:①及時(shí)、迅速降低顱內(nèi)高壓。限制入量，給予甘露醇 0.5～1.0 g/(kg·次)，每4～8小時(shí)1次，按病情調(diào)整給藥間隔時(shí)間及劑量，肺水腫和顱內(nèi)高壓癥狀體征明顯，可予甘油果糖0.5～1.0 g/(kg·次)與甘露醇交替使用，并加用呋塞米利尿［9，16］。②保持呼吸道通暢，必要時(shí)氣管插管機(jī)械通氣治療。呼吸支持是神經(jīng)源性肺水腫最主要最有效的治療措施，機(jī)械通氣指征有:呼吸急促、呼吸頻率節(jié)律改變;呼吸道分泌物出現(xiàn)淡紅色或血性;X線(xiàn)胸片提示肺滲出(即使單側(cè)有滲出)，改良昏迷評(píng)分＜8分;頑固性休克，液體復(fù)蘇無(wú)效［17］。通常采用正壓通氣，根據(jù)血?dú)怆S時(shí)調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)［18］，不宜氣管導(dǎo)管內(nèi)頻繁吸痰以免降低呼吸道壓力加重肺水腫，如肺水腫(肺出血)持續(xù)或進(jìn)行性嚴(yán)重低氧血癥，可考慮高頻振蕩通氣［18］。③選擇性應(yīng)用抑制交感神經(jīng)過(guò)度興奮的藥物及血管擴(kuò)張劑。研究表明，利多卡因能明顯抑制顱腦損傷后交感神經(jīng)過(guò)度興奮引起的血流動(dòng)力學(xué)急劇變化，并能阻止心血管功能進(jìn)一步受損和NPE的發(fā)展，提高血流量而改善腦缺血、缺氧狀態(tài)［19］。血管擴(kuò)張劑目前認(rèn)為首選米力農(nóng)，其屬磷酸二脂酶抑制劑，可增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量，同時(shí)擴(kuò)張動(dòng)靜脈，改善腦、肺及腎臟血流、降低肺動(dòng)脈楔壓及減輕肺循環(huán)阻力、減輕心臟前后負(fù)荷，從而改善心功能。臨床常用的血管活性藥物多巴胺和多巴酚丁胺屬兒茶酚胺類(lèi)藥物，理論上不適用于交感神經(jīng)過(guò)度興奮狀態(tài)。④應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白，總量2 g/kg，分2～5 d給予。國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)多以1～2 d給予。⑤合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素具有極強(qiáng)的抗炎作用，能減低毛細(xì)血管的通透性，減輕肺水腫，并有效防治腦水腫，阻斷肺水腫-腦水腫惡性循環(huán)，可在2～3 d給予甲潑尼龍10～20 mg/(kg·d)或地塞米松0.5～1.0 mg/(kg·d)大劑量沖擊治療。⑥控制應(yīng)激性高血糖。血糖＞15.0 mmol/L時(shí)，應(yīng)用胰島素控制高血糖。⑦防治細(xì)菌感染。⑧其他。鎮(zhèn)靜、亞冬眠治療降低氧耗，維持水電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等。

總之，EV71感染致神經(jīng)源性肺水腫的病死率高，目前無(wú)特效救治藥物，治療方法主要是早期采取機(jī)械通氣、脫水降顱壓、改善循環(huán)、應(yīng)用靜脈丙種球蛋白及糖皮質(zhì)激素等綜合治療措施。其發(fā)病機(jī)制目前有待進(jìn)一步研究，這對(duì)探索更有效的救治方法以積極阻斷神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥以及NPE的發(fā)生具有重要意義。

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