11β-羥基類固醇脫氫酶2與炎性疾病的關(guān)系

陳曉琳，王麗娜(綜述)，王興友(審校)

(北京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京100700)

糖皮質(zhì)激素是抗炎治療的經(jīng)典藥物，其作用不僅取決于糖皮質(zhì)受體的密度，同時(shí)也受局部糖皮質(zhì)激素代謝產(chǎn)物的濃度影響。在糖皮質(zhì)激素作用的調(diào)節(jié)中，11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)活性的激活和調(diào)節(jié)是關(guān)鍵。因此局部11β-HSD活性的改變，影響局部糖皮質(zhì)激素的濃度。11β-HSD是一種微粒酶復(fù)合體，為糖皮質(zhì)激素的代謝限速酶，它催化糖皮質(zhì)激素炭11位的酮基(無(wú)活性)與羥基(有活性)之間的氧化還原反應(yīng)，至少有兩種同工酶:11β-HSD1 和 11β-HSD2。11β-HSD1促進(jìn)有活性的皮質(zhì)醇與無(wú)活性的11-脫氫皮質(zhì)酮(可的松)之間相互轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)主要以還原酶為主，需要還原型輔酶Ⅱ參與［1］;11β-HSD2是一催種化單向反應(yīng)的氧化酶，只能將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為11-脫氫皮質(zhì)酮，這需要輔酶Ⅰ參與。11β-HSD2主要在鹽皮質(zhì)激素靶組織中表達(dá)，如腎臟和結(jié)腸，將過(guò)多的皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的皮質(zhì)酮具有保護(hù)鹽皮質(zhì)激素受體的作用［2］。11β-HSD2型酶與底物的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于11β-HSD1型酶，2型酶的米氏常數(shù)以mmol為單位，而1型酶的米氏常數(shù)以μmol為單位［3］。近年來(lái)，11β-HSD2在炎癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用日益得到重視，多位學(xué)者從不同系統(tǒng)的炎性疾病中有所發(fā)現(xiàn)，闡述了11β-HSD2與炎癥的相關(guān)性。

1 炎性因子對(duì)11β-HSD2的調(diào)節(jié)

炎癥調(diào)節(jié)11β-HSD2基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的分子機(jī)制還不完全清楚，在試管內(nèi)培養(yǎng)血管平滑肌細(xì)胞探討11β-HSD2的生理作用和表達(dá)，從大鼠動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞在代表性的前炎性因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和炎性相關(guān)因子可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子激活物蛋白11刺激下，通過(guò)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)和蛋白質(zhì)印跡分析顯示，11β-HSD2 mRNA和其蛋白質(zhì)表達(dá)，結(jié)果證實(shí)了與之前報(bào)道驗(yàn)證過(guò)的mRNA相比［4］，大鼠主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中11β-HSD2在TNF-α(1×10-9mol/L)作用48 h后轉(zhuǎn)錄活性顯著下降，而且保持其基礎(chǔ)表達(dá)水平的轉(zhuǎn)錄因子特異性β1糖蛋白(specific β1glycoprotein，SP1)［5］也被另一轉(zhuǎn)錄因子早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因1(early growth response gene-1，Egr-1)干擾，Egr-1是一種與炎癥刺激相關(guān)的可被誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子［6］，可在包括平滑肌在內(nèi)的多種組織內(nèi)表達(dá)，因?yàn)樵撘蜃优c一富含糖皮質(zhì)激素的與SP1共有的序列競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合［7］，干擾SP1的表達(dá)，在一定程度上抵消了SP1對(duì)11β-HSD2的增強(qiáng)效應(yīng)。說(shuō)明像TNFα的前炎性因子刺激Egr-1基因轉(zhuǎn)錄，其過(guò)度表達(dá)上抑制了SP1，而后者促進(jìn)11β-HSD2活性增強(qiáng)，所以作者推測(cè)TNFα通過(guò)Sp1和Egr-1的競(jìng)爭(zhēng)性抑制效應(yīng)抑制11β-HSD2 的表達(dá)［8］。

Zoltan等［9］通過(guò)比較0.2%去氫表雄酮喂養(yǎng)和標(biāo)準(zhǔn)喂養(yǎng)的SD大鼠，得出去氫表雄酮在腎中對(duì)11β-HSD2的表達(dá)和活性有正調(diào)節(jié)作用，還發(fā)現(xiàn)去氫表雄酮通過(guò)誘導(dǎo)從11β-HSD1到11β-HSD2的基因表達(dá)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素代謝，為其抗糖皮質(zhì)激素效應(yīng)提供了可能的解釋。

糖皮質(zhì)激素的活性增強(qiáng)，說(shuō)明炎性刺激可以通過(guò)調(diào)節(jié)11β-HSD2的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素的活化。而在腹膜上皮細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中，炎性因子白細(xì)胞介素1α對(duì)其無(wú)影響［10］。

2 11β-HSD2與炎性腸病

當(dāng)今體外研究已經(jīng)證實(shí)前炎性因子通過(guò)11β-HSD調(diào)節(jié)局部糖皮質(zhì)代謝，但是關(guān)于糖皮質(zhì)激素的局部代謝，炎癥和類固醇酶類的相互作用機(jī)制，缺乏體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的直接證據(jù)。Ergang等［11］用三硝基苯磺酸鈉誘導(dǎo)雄性大鼠結(jié)腸炎，第一組給予生理鹽水灌腸，第二組給予4 mg甘珀酸(11β-HSD2的抑制劑)，第三組給予4 mg苷珀酸和1 mg米非司酮(糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑)，第四組給予200 μg布地奈德。建立大鼠結(jié)腸炎模型，培養(yǎng)7 d后結(jié)腸切片，提取總RNA對(duì)11β-HSD2 mRNA進(jìn)行RT-PCR定量分析，結(jié)果顯示與正常組織相比較，結(jié)腸炎型組織中11β-HSD2表達(dá)下降，外源性布地奈德對(duì)11β-HSD2 mRNA無(wú)明顯影響，米非司酮可以削弱甘珀酸對(duì)11β-HSD2的抑制效應(yīng)。驗(yàn)證了三硝基苯磺酸鈉在誘導(dǎo)的結(jié)腸炎下局部糖皮質(zhì)激素代謝變化及11β-HSD2被甘珀酸阻滯后對(duì)皮質(zhì)酮代謝的影響，數(shù)據(jù)顯示11β-HSD2 mRNA被抑制并呈劑量依賴性，這些變化導(dǎo)致炎性組織中失活的皮質(zhì)醇的濃度降低，說(shuō)明局部糖皮質(zhì)激素的分解代謝的負(fù)調(diào)節(jié)與炎癥發(fā)生相關(guān)。但是炎性組織這些局部糖皮質(zhì)激素代謝的變化不能調(diào)節(jié)環(huán)氧化酶2、TNF-α和白細(xì)胞介素1β的表達(dá)，說(shuō)明前炎性因子對(duì)炎性結(jié)腸中的糖皮質(zhì)激素代謝有調(diào)節(jié)作用。但是，該實(shí)驗(yàn)無(wú)法驗(yàn)證在充分發(fā)展的急性炎癥中局部糖皮質(zhì)激素代謝和前炎性因子間負(fù)反饋的抗炎生理作用是否存在，可能與給予外源性糖皮質(zhì)激素缺乏對(duì)照有關(guān)。

在人類和大鼠的潰瘍性結(jié)腸炎的樣本中，研究發(fā)現(xiàn)11β-HSD2 mRNA表達(dá)下降，而在局部皮質(zhì)酮的代謝水平也相應(yīng)下降［12］，有研究［13］認(rèn)為這是由于炎性腸疾病，例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，都是以前炎性因子增加為特征，內(nèi)源性皮質(zhì)醇通常被看作對(duì)抗炎癥的生理性復(fù)合物，而11β-HSD2在介導(dǎo)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素活性過(guò)程中有重要作用，在前炎性因子的刺激下，11β-HSD2的負(fù)調(diào)節(jié)已經(jīng)被體內(nèi)(TNF-α過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠)和體外(培養(yǎng)的結(jié)腸細(xì)胞)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，無(wú)活性的核因子κB同源二聚體可以促進(jìn)11β-HSD2的聚集，可以解釋 TNF-α處理的SW-620結(jié)腸癌細(xì)胞抑制 11β-HSD2 mRNA，此外，TNF-α過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示在腎組織中富集的11β-HSD2 mRNA下降，進(jìn)一步證實(shí)了在培養(yǎng)的細(xì)胞中和在體內(nèi)所觀察到的效應(yīng)是一致的。

Stegk等［14］對(duì)195例個(gè)體應(yīng)用 RT-PCR技術(shù)分析11β-HSD2的轉(zhuǎn)錄水平，其中炎性腸病患者包括60例克羅恩病和60例潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)期患者，發(fā)現(xiàn)與30例結(jié)腸病而非炎癥性腸病患者相比，在炎性腸疾病患者炎性組織中11β-HSD2表達(dá)下降了一半，并且無(wú)有意義的性別差異。結(jié)果說(shuō)明11β-HSD2可能影響局部組織糖皮質(zhì)激素的活性，導(dǎo)致抗炎作用的皮質(zhì)醇濃度增加，驗(yàn)證其在生理性抗炎作用中的重要地位。

3 11β-HSD2與風(fēng)濕性疾病

從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)患者關(guān)節(jié)置換術(shù)滑膜中獲取的外周血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素在關(guān)節(jié)滑液中的代謝，在對(duì)抗局部炎癥和骨質(zhì)完整性也有重要作用。11β-HSD2表達(dá)增加，可能是因?yàn)榛ぶ械囊恍┘?xì)胞通過(guò)該酶的表達(dá)對(duì)于糖皮質(zhì)激素的抵抗性，具體機(jī)制尚不清楚［15］。Haas等［16］通過(guò)對(duì)只有1例患有RA的同卵雙胞胎淋巴B細(xì)胞系進(jìn)行互補(bǔ)脫氧核糖核酸分析風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基因調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)RA個(gè)體相對(duì)其同伴有三種基因過(guò)量表達(dá)，11β-HSD2為其中之一。免疫組織化學(xué)分析的11β-HSD2蛋白表達(dá)結(jié)果顯示，與正常滑膜組織相比，在RA和骨關(guān)節(jié)炎的巨噬細(xì)胞和平滑膜肌細(xì)胞中其免疫反應(yīng)性均增高，而RA和骨關(guān)節(jié)炎兩者之間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。11β-HSD2的免疫活性在RA的內(nèi)皮細(xì)胞中也有增加，而在RA的成纖維細(xì)胞中的免疫活性比正常組織和骨關(guān)節(jié)炎顯著下降。巨噬細(xì)胞11β-HSD2免疫染色顯示其與炎癥水平的正相關(guān)性，其表達(dá)水平可能反映炎癥的進(jìn)展程度和新生血管的發(fā)生發(fā)展，11β-HSD2過(guò)量表達(dá)也許可以解釋RA常見(jiàn)病狀的原因。

在大鼠的冠狀血管及周圍性血管炎癥模型中，當(dāng)應(yīng)用甘珀酸抑制11β-HSD2時(shí)，血管壁的鹽皮質(zhì)激素受體失去內(nèi)源性皮質(zhì)酮的保護(hù)，增加類似氧化性應(yīng)激的早期生物學(xué)標(biāo)記，產(chǎn)生同樣的炎性反應(yīng)和組織重塑［17］。Young［18］也在臨床觀察中證明了這一點(diǎn)。

4 11β-HSD2與呼吸系統(tǒng)炎性疾病

哮喘患者應(yīng)用甾體藥物治療，同時(shí)作用于糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體，糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑在抗炎治療中有重要作用，但其延遲應(yīng)用可能產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素抵抗等不良反應(yīng)，當(dāng)伴隨著鹽皮質(zhì)激素受體表達(dá)時(shí)，11β-HSD2的主要功能是通過(guò)糖皮質(zhì)激素阻斷鹽皮質(zhì)激素與受體結(jié)合，允許醛固酮與其特異受體結(jié)合，但是11β-HSD2缺乏卻導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素受體大量被激活，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其“常規(guī)”受體的失活。研究證實(shí)，與血漿可的松水平和膽固醇顯著升高相關(guān)的 11β-HSD2，同樣與糖皮質(zhì)激素抵抗相關(guān)［19］。

在支氣管哮喘等肺炎癥性疾病全身應(yīng)用或吸入糖皮質(zhì)激素治療有良好的臨床療效［20］，雖然急性肺損傷時(shí)糖皮質(zhì)激素也被頻繁的應(yīng)用，但其治療效應(yīng)仍存在爭(zhēng)議［21］。在急性肺損傷等炎癥，11β-HSD2的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚，在肺內(nèi)炎性物質(zhì)可以影響11β-HSD2的活性和mRNA表達(dá)。在大鼠支氣管上皮細(xì)胞系進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，給予內(nèi)毒素、TNF-α，探討其mRNA的表達(dá)和蛋白活性。結(jié)果顯示，內(nèi)毒素和TNF-α均抑制11β-HSD2酶的活性，呈劑量依賴性，伴有具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的mRNA表達(dá)下降，雖然酶的活性不僅單由蛋白質(zhì)含量決定，還仍使得11β-HSD2的代謝周期相對(duì)延長(zhǎng)，值得注意的是內(nèi)毒素的效應(yīng)在時(shí)間和數(shù)量上與其是相似的。雖然在大鼠支氣管上皮細(xì)胞中內(nèi)毒素產(chǎn)生TNF-α，內(nèi)毒素對(duì)11β-HSD2的影響不通過(guò)TNF-α介導(dǎo)，因?yàn)榭筎NF-α抗體不能稀釋內(nèi)毒素誘導(dǎo)的11β-HSD2的下降。研究發(fā)現(xiàn)，11β-HSD2的活性在單核苷酸多態(tài)性或環(huán)化鳥(niǎo)甘酸類似物影響下降，雖然下降的幅度比內(nèi)毒素的影響小。從細(xì)胞試驗(yàn)中獲取的數(shù)據(jù)得知，炎性物質(zhì)直接影響肺上皮細(xì)胞中11β-HSD2，肺組織包括40多種細(xì)胞類型，所以推測(cè)內(nèi)毒素可能通過(guò)從巨噬細(xì)胞等其他細(xì)胞類型被內(nèi)毒素激發(fā)短時(shí)期內(nèi)釋放出一氧化氮調(diào)節(jié)肺中11β-HSD2。發(fā)現(xiàn)低濃度的內(nèi)毒素能夠通過(guò)誘生一氧化氮合酶對(duì)一氧化氮產(chǎn)生生理學(xué)意義在巨噬細(xì)胞超過(guò)上皮細(xì)胞［22］。內(nèi)毒素激活可以上調(diào)循環(huán)中糖皮質(zhì)激素的水平這一點(diǎn)也同樣重要，因?yàn)樘烊坏奶瞧べ|(zhì)激素可以上調(diào)11β-HSD2，這樣可以解釋在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中內(nèi)毒素誘導(dǎo)的mRNA表達(dá)的下降在量上的差異［23］。就此提出一個(gè)新的觀念:炎癥本身通過(guò)增加局部糖皮質(zhì)激素的效度發(fā)起一個(gè)反饋系統(tǒng)，11β-HSD2的負(fù)調(diào)節(jié)意味著放慢了糖皮質(zhì)激素失活的速度，增加了其在炎性組織細(xì)胞內(nèi)濃度，局部糖皮質(zhì)激素可以增強(qiáng)天然的和(或)合成的糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)。已經(jīng)證實(shí)用甘珀酸(一種甘草的合成衍生物)阻滯11β-HSD2，發(fā)揮地塞米松的阻滯效應(yīng)(TNF-α刺激大鼠支氣管上皮細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素8)放大了近10倍。全身性的炎癥通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸增加了血中的局部糖皮質(zhì)激素水平，從而增加了循環(huán)中糖皮質(zhì)激素的濃度［24］。

在肺內(nèi)可的松的調(diào)節(jié)中，11β-HSD2引導(dǎo)的皮質(zhì)酮的活性下降可能影響結(jié)核分枝桿菌感染性肉芽腫的形成進(jìn)程［25］。

5 11β-HSD2與傳染性疾病及腫瘤

有學(xué)者在麻風(fēng)患者中，發(fā)現(xiàn)11β-HSD2的基因表達(dá)呈負(fù)調(diào)節(jié)，認(rèn)為可能是麻風(fēng)損傷反應(yīng)中的前炎性因子所導(dǎo)致的局部抗炎反應(yīng)的表現(xiàn)［26］。據(jù)報(bào)道，細(xì)胞癌變與前列腺素和其他炎性系統(tǒng)功能失調(diào)的副產(chǎn)物有關(guān)［27］，Sarah 等［28］據(jù)此分析卵巢癌的形成機(jī)制，通過(guò)子宮切除術(shù)獲得良性和惡性絕經(jīng)的卵巢組織，建立模型，通過(guò)測(cè)定皮質(zhì)醇和可的松的濃度計(jì)算11β-HSD2的活性，發(fā)現(xiàn)在正常的卵巢組織中，11β-HSD2活性的下降與卵巢的成熟度是相一致的，卵巢癌中高濃度的11β-HSD2水平提示糖皮質(zhì)激素活性與癌的發(fā)生有關(guān)，可以認(rèn)為11β-HSD2的活性增加導(dǎo)致局部皮質(zhì)醇濃度的下降，可能通過(guò)削弱皮質(zhì)醇的抗炎保護(hù)作用在卵巢癌癌變和腫瘤增殖起到重要作用。

11β-HSD2在炎癥中的地位已經(jīng)得到驗(yàn)證，為有效的抗炎治療提供了一個(gè)新思路。

6 小結(jié)

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在機(jī)體處于炎性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，11β-HSD2濃度下降，致使局部糖皮質(zhì)激素濃度增加，增強(qiáng)機(jī)體本身的抗炎效應(yīng)。11β-HSD2調(diào)節(jié)局部糖皮質(zhì)激素代謝的作用及其在炎癥中的地位已經(jīng)得到驗(yàn)證，為有效的抗炎治療提供了一個(gè)新思路。雖然目前對(duì)11β-HSD2表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制尚未明確，由于11β-HSD2與諸多炎性疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘等有密切關(guān)系，因此已成為各學(xué)科的研究熱點(diǎn)之一。對(duì)于11β-HSD2調(diào)節(jié)機(jī)制的研究，尤其是與糖皮質(zhì)激素的關(guān)系研究將有助于闡明11β-HSD2在糖皮質(zhì)激素抗炎治療中所發(fā)揮的作用，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有深遠(yuǎn)意義。

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