臨床試驗藥品管理存在的問題及其對策

楊春梅，黎艷艷，李華榮，范秋云

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，湖北荊州 434020)

藥物臨床試驗是在人體(患者和健康志愿者)進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，目的是確定試驗藥物的療效和安全性，其臨床試驗結(jié)果為藥品監(jiān)督管理部門新藥評審和批準(zhǔn)提供重要的依據(jù)。試驗用藥品是指用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥或安慰藥?！端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice，GCP)對試驗用藥品的管理有詳細(xì)而嚴(yán)格的規(guī)定［1］，試驗用藥品的管理者包括申辦者、研究者和受試者。筆者主要就申辦者在試驗用藥品管理上存在的問題作一歸納，進(jìn)一步探討解決問題的對策。

1 存在的問題

1.1 試驗用藥品藥檢報告書方面 提供的試驗用藥品藥檢報告書與藥品的實際批號不一致，如A藥的實際批號為20080801，但提供的藥檢報告書上的批號卻是20061004，經(jīng)過與申辦者溝通了解到提供的是A藥Ⅰ期臨床試驗的藥檢報告書，但提供的此藥品是A藥準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗的試驗用藥，由此可能讓研究者產(chǎn)生該藥是否做了質(zhì)量檢測、質(zhì)量檢測是否合格、臨床應(yīng)用是否安全等諸多疑問，導(dǎo)致研究者不敢開展該藥的臨床試驗，從而影響此臨床試驗的順利進(jìn)行。

1.2 試驗用藥品的包裝與標(biāo)簽方面 包裝與標(biāo)簽上無劑型、規(guī)格、批號、效期、數(shù)量，只在提供的藥檢報告書和《臨床試驗藥品與試驗相關(guān)物質(zhì)交接單》上有詳細(xì)說明，給臨床試驗工作中帶來許多不便;另外在臨床試驗中，許多試驗項目方案設(shè)計規(guī)定無論是試驗組還是對照組，均需使用由申辦者免費(fèi)提供的、統(tǒng)一的、已經(jīng)被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的效期內(nèi)的基礎(chǔ)治療藥物，但有些申辦者為了省事，提供的基礎(chǔ)治療藥品未進(jìn)行重新包裝設(shè)盲而直接為其原包裝，可導(dǎo)致受試者只服用基礎(chǔ)治療藥，而不服用試驗藥或?qū)φ账?，影響臨床試驗結(jié)果。

1.3 試驗用藥品的數(shù)量與質(zhì)量方面 申辦者提供的試驗用藥品存在實際藥品數(shù)量與臨床試驗方案設(shè)計所規(guī)定的試驗用藥品數(shù)量之間不一致，故不能準(zhǔn)確計算受試者用藥的依從性，可能影響臨床試驗結(jié)果的準(zhǔn)確性，如某降血糖藥物的臨床試驗中，研究護(hù)士在回收1例受試者的剩余試驗藥品時，發(fā)現(xiàn)按該受試者的服藥天數(shù)來計算，應(yīng)該只回收3片但實際卻有4片，反復(fù)詢問受試者是否按時服藥，但受試者始終回答一直按服藥卡上的服藥方法服用，沒有漏服，因此，以后在每次發(fā)放藥品時，護(hù)士均當(dāng)著受試者面打開藥品包裝認(rèn)真清點藥品數(shù)量，詳細(xì)記錄在《藥物發(fā)放與回收登記表》上。還有提供的試驗用藥品片劑破碎、安瓿瓶蓋松動或瓶體破損等，影響試驗藥品的質(zhì)量，給受試者安全帶來隱患。

1.4 試驗用藥品的裝運(yùn)與遞送方面 試驗用藥品裝運(yùn)與遞送過程中未嚴(yán)格按試驗用藥品的貯存要求執(zhí)行，如需嚴(yán)格低溫貯存的試驗用藥品，在裝運(yùn)時未按其儲藏要求進(jìn)行冷藏，即使冷藏，但未限時遞送，致試驗用藥品的穩(wěn)定性和有效性降低，影響臨床試驗結(jié)果，亦可能給受試者的安全帶來隱患。

1.5 試驗用藥品的供給方面 臨床試驗中主要存在兩種情況，一種是補(bǔ)充不及時，發(fā)生在需提供基礎(chǔ)治療藥品，且提供的基礎(chǔ)治療藥品未與試驗藥或?qū)φ账庍M(jìn)行重新包裝的臨床試驗項目中，提供了整個試驗期間的一部分基礎(chǔ)治療藥品，但在試驗期間基礎(chǔ)治療藥品已用完而申辦者未及時補(bǔ)給;另一種是申辦者提供的試驗用藥品在試驗進(jìn)行期間試驗用藥品過期，而申辦者又未及時提供與過期試驗用藥品相對應(yīng)編號的有效期內(nèi)試驗用藥品;從而影響臨床試驗的順利進(jìn)行，并可致受試者的脫落率增加。

2 對策

2.1 加強(qiáng)培訓(xùn) 重視GCP知識的學(xué)習(xí)，所有參與到藥物臨床試驗的相關(guān)工作人員必須持有國家食品藥品監(jiān)督管理局所認(rèn)可的GCP培訓(xùn)證書方能從事藥物臨床試驗工作，讓他們自己在藥物臨床試驗中的責(zé)任與義務(wù)，明確只有嚴(yán)格按照GCP要求規(guī)范自己的行為才可能保證臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)、可靠。

2.2 加強(qiáng)質(zhì)量控制體系的建立 申辦者應(yīng)建立試驗用藥品的管理制度和記錄系統(tǒng)，設(shè)立專門的部門和人員來組織并督查整個臨床試驗過程的每個環(huán)節(jié)、每個階段，確保試驗用藥品的安全性和穩(wěn)定性。

2.3 試驗用藥品的包裝與標(biāo)簽應(yīng)嚴(yán)格按GCP規(guī)定執(zhí)行 包裝應(yīng)分別敘述試驗藥和對照藥的名稱(商品名和化學(xué)名、成分組成)、劑量、規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號，如果對照藥是安慰藥，應(yīng)符合安慰藥制備要求，如藥品包裝的材料(瓶裝或塑鋁卡包裝)，每個包裝所含藥品的數(shù)量。如果是雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代其兩組藥物的組成，并在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征上均應(yīng)一致［2］。提供基礎(chǔ)治療藥物的臨床試驗中，其基礎(chǔ)治療藥物特別是口服的基礎(chǔ)治療藥物更應(yīng)折除其原包裝，再按試驗方案設(shè)計規(guī)定的劑量均與試驗藥或?qū)φ账幰黄鸢b。每個藥品包裝上所附有標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)包括藥物編號、藥物名稱、數(shù)量、用法、貯存條件，并寫上“僅供臨床研究專用”和藥物供應(yīng)單位。

2.4 保證試驗用藥品的質(zhì)量與數(shù)量 試驗用藥品的質(zhì)量是通過現(xiàn)行的《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以及根據(jù)生產(chǎn)工藝和研究方案進(jìn)行管理和保管得以保證的［3］，試驗用藥品必須具有該藥的臨床研究批件和申辦者提供的試驗用藥品檢驗報告書，試驗用對照藥應(yīng)為已經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市有效期內(nèi)的藥品;為防止藥物壓碎、破損，在裝運(yùn)過程中應(yīng)小心謹(jǐn)慎，輕拿輕放，勿重壓，如條件允許申辦者可派專車押送。試驗用藥品的數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格按試驗方案設(shè)計規(guī)定的數(shù)量要求進(jìn)行清點包裝，保證每個編號、每一訪視期的藥品數(shù)量與試驗方案設(shè)計規(guī)定的數(shù)量完全一致。

2.5 試驗用藥品的裝運(yùn)與遞送應(yīng)嚴(yán)格按試驗用藥品的貯藏要求 執(zhí)行申辦者在試驗用藥品的裝運(yùn)與遞送環(huán)節(jié)中一定要重視，特別是需嚴(yán)格低溫貯存的藥品一定要全程冷鏈并限時送到，研究者在接收這類藥品時必須核對當(dāng)時藥品所處的環(huán)境是否達(dá)到了其所需的貯藏要求，否則不予簽收。

2.6 保證試驗用藥品的及時供給 監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人，應(yīng)在二者之間搭建起互相溝通協(xié)調(diào)的橋梁;研究者也應(yīng)與監(jiān)查員主動合作，而不應(yīng)不配合甚至有抵觸情緒;三者之間保持密切、融洽的合作關(guān)系，及時溝通，了解試驗過程的進(jìn)展情況和試驗中存在的問題，及時解決。同時研究者也應(yīng)定期清點，對于快過期的試驗用藥品或基礎(chǔ)治療藥品庫存不充足的情況下，應(yīng)及時與監(jiān)查員聯(lián)系，請監(jiān)查員通知申辦者及時提供試驗用藥品，以保證臨床試驗的順利進(jìn)行。

2.7 設(shè)計科學(xué)、完善的試驗方案 試驗方案由申辦者與研究者共同商定，試驗方案內(nèi)容有一條是專門針對試驗用藥品的規(guī)定進(jìn)行闡述的。因此，在每項臨床試驗的首次研討會上，申辦者及各主要研究單位的研究者應(yīng)充分考慮這方面問題，盡可能使試驗方案設(shè)計得更科學(xué)、完善，避免因此方面的問題而影響臨床試驗質(zhì)量。

2.8 認(rèn)真仔細(xì)地接收與清點試驗用藥品 臨床試驗用藥品由臨床試驗機(jī)構(gòu)專人負(fù)責(zé)接收，接收時必須審驗該藥的臨床研究批件和試驗藥品檢驗報告書，試驗用對照藥應(yīng)已經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市有效期內(nèi)的藥品。藥品驗收做到:藥品是否按GCP規(guī)定的試驗用藥品的管理要求進(jìn)行包裝與標(biāo)簽、藥物編碼是否清晰、有無藥檢報告且是否準(zhǔn)確;核對藥品名稱、劑型、規(guī)格、批號、效期、數(shù)量、生產(chǎn)廠家;核對無誤后，由驗收人和申辦者共同在《臨床試驗藥品與試驗相關(guān)物質(zhì)交接單》上簽名，一式兩份，一份臨床試驗機(jī)構(gòu)存檔，一份申辦者留存。這樣對申辦者也起到了一定的監(jiān)督作用［4］。

試驗用藥品管理作為藥物臨床試驗過程中的重要環(huán)節(jié)，其管理是否規(guī)范直接影響到藥物臨床試驗質(zhì)量。申辦者作為試驗用藥品管理中的重要一員，必須嚴(yán)格執(zhí)行GCP規(guī)定、藥物臨床試驗方案設(shè)計要求以及其他與試驗用藥品管理相關(guān)的規(guī)定，才能保證試驗用藥品的質(zhì)量、保護(hù)受試者的安全、保證藥物臨床試驗質(zhì)量。

［1］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范［S］.2003:1.

［2］ 徐康清，張翠梅，張濤，等.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范在臨床麻醉中的作用［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2008，11(8):975-976.

［3］ 查勇，趙燕.我國藥物臨床試驗存在的問題及對策［J］.中國藥師，2008，8(6):126-127.

［4］ 劉暢，寧華.臨床試驗藥品細(xì)節(jié)管理［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇，2009，13(2):158-159.