對1例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

傅昌芳，付強(qiáng)，桂玲，劉東，袁響林

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥劑科，合肥 230001;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430030;3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

結(jié)直腸癌是全球十大惡性腫瘤之一。在美國，結(jié)直腸癌發(fā)病率居癌癥的第4位，死亡率為第2位。在我國，隨著人民生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢。確診結(jié)直腸癌時50%～60%的患者會發(fā)生腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Ⅳ期結(jié)腸癌或復(fù)發(fā)的患者可以同時發(fā)生肝臟或肺轉(zhuǎn)移或腹膜轉(zhuǎn)移。全身化療聯(lián)合分子靶向治療是目前轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療中首選的治療模式。晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可使用多種有效藥物，包括:氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、貝伐珠單抗、西妥昔單抗等，可單用或聯(lián)合應(yīng)用［1］。筆者現(xiàn)通過對1例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者化療過程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在腫瘤患者藥物治療中的作用。

1 病例介紹

患者，女，21歲。因“下腹隱痛伴腹脹2個月”入院，腹部B超提示卵巢占位性病變，于2010年8月19日行“全子宮+雙附件+大網(wǎng)膜+乙狀結(jié)腸腫瘤切除術(shù)+近端降結(jié)腸腹壁外造瘺術(shù)”，術(shù)中見腫瘤位于乙狀結(jié)腸，侵及卵巢、大網(wǎng)膜、子宮后壁、壁層腹膜和肝臟。手術(shù)后病理檢查提示:(乙狀結(jié)腸)黏液腺癌侵及腸壁全層伴系膜淋巴結(jié)和大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移性癌，(雙側(cè))卵巢及(左、右)子宮旁，(右)圓韌帶，(左、右)主韌帶均見轉(zhuǎn)移性癌。手術(shù)后患者恢復(fù)尚可，于2010年9月16日行FOLFIRI方案化療1個療程，化療過程中患者出現(xiàn)急性腹痛和水樣腹瀉1次，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)患者一般情況尚可，為求進(jìn)一步治療入院。既往無特殊病史，無食物藥物過敏史。

入院體檢:體溫36.2℃，脈搏86次·min-1，呼吸20次 ·min-1，血壓 106/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，KPS評分為70%，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺呼吸音清，無干濕啰音，心臟聽診(-)，律齊，無雜音。腹平軟，無壓痛反跳痛，腹部手術(shù)切口愈合良好，無紅腫，無滲液，腹部外造瘺口排便通暢。入院診斷:乙狀結(jié)腸黏液腺癌手術(shù)后 pT4N2M1(盆腔種植、肝轉(zhuǎn)移)。

2 主要治療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查。血常規(guī)示:白細(xì)胞3.89×109·L-1，中性粒細(xì)胞 1.62 ×109·L-1，血紅蛋白108.0 g·L-1，其余基本正常;血生化、尿常規(guī)正常。腫瘤標(biāo)志物:糖鏈抗原72-4為124.50 U·mL-1，糖鏈抗原19-9和癌胚抗原在正常值范圍。胸腹部增強(qiáng)CT均未見明顯腫瘤轉(zhuǎn)移病灶?？紤]患者為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，肝臟存在隱匿性無法切除病灶，故行FOLFIRI兩周方案化療第2療程。鹽酸伊立替康(CPT-11)270 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注30～90 min，第1天;亞葉酸鈣(LV)600 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，滴注時間為120 min，第1天;氟尿嘧啶600 mg加入5%葡萄糖注射液40 mL中靜脈推注，第1天;氟尿嘧啶3 600 mg采用便攜式輸液泵持續(xù)靜脈輸注46～48 h。化療前30 min加用5-羥色胺受體拮抗藥托烷司瓊5 mg靜脈滴注預(yù)防嘔吐治療。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 化療方案評價 FOLFIRI方案:鹽酸伊立替康180 mg·(m2)-1靜脈滴注，第 1天;亞葉酸鈣400 mg·(m2)-1靜脈輸注，第 1天;氟尿嘧啶400 mg·(m2)-1靜脈推注，第 1天;氟尿嘧啶1 200 mg·(m2)-1·d-1×2 d持續(xù)靜脈輸注［總量2 400 mg·(m2)-1，輸注46 ～48 h］，每2 周重復(fù)。

FOLFIRI方案為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(the U.S.national comprehensive cancer network，NCCN)指南推薦的晚期結(jié)直腸癌一線治療方案之一［2-3］，以往尚有靜脈推注氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的IFL方案(伊立替康+推注氟尿嘧啶/亞葉酸鈣)。但NCCN指南(2010年)指出:氟尿嘧啶靜脈滴注比靜脈推注的毒性小，并且靜脈推注氟尿嘧啶不宜與伊立替康或奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用，IFL方案與BICC-C試驗(yàn)中的FOLFIRI方案和組間試驗(yàn)的FOLFOX方案相比，無論在治療過程中的任何觀察點(diǎn)，IFL方案的病死率增加而緩解率降低。BICCCⅢ期臨床研究結(jié)果還顯示，F(xiàn)OLFIRI方案的有效性和安全性高于IFL方案或CapeIRI方案(卡培他濱+伊立替康)，其無進(jìn)展生存期明顯延長，達(dá)到7.6個月。NCCN指南將FOLFIRI方案作為晚期結(jié)直腸癌一線治療方案之一。而對于晚期結(jié)腸癌一線治療患者，F(xiàn)OLFIRI方案和同樣是2周的FOLFOX4方案的療效相當(dāng)，其總有效率、腫瘤進(jìn)展時間、中位有效時間和中位生存期均無明顯差異［4］。本例患者為乙狀結(jié)腸黏液腺癌手術(shù)后 ⅣB期，肝臟存在無法切除病灶，且無明顯化療禁忌，因此采用FOLFIRI方案化療合理可行。

3.2 化療藥物的用法

3.2.1 用藥先后順序及滴注時間 化療方案常常是幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用，因此，給藥時應(yīng)注意各藥使用的先后順序，以達(dá)到最大療效，避免相互作用，這點(diǎn)往往也容易被臨床忽視。FOLFIRI方案中聯(lián)用3種化療藥物:伊立替康、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶。伊立替康為第1天用藥，亞葉酸鈣是氟尿嘧啶的增效劑，用藥先后順序?yàn)?伊立替康和亞葉酸鈣同時輸注，之后給予氟尿嘧啶。氟尿嘧啶先靜脈推注，再持續(xù)靜脈輸注。此外，每種化療藥應(yīng)按照說明書規(guī)定的滴速給藥，鹽酸伊立替康靜脈滴注時間為30～90 min，亞葉酸鈣滴注時間120 min，氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注時間為46～48 h。3.2.2 液體配制及穩(wěn)定性 鹽酸伊立替康注射液在輸注之前需用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋至終濃度為0.12～2.80 mg·mL-1，這是經(jīng)藥動學(xué)研究可達(dá)到最有效血藥濃度的輸注濃度。氟尿嘧啶半衰期較短，持續(xù)長時間輸注，有利于發(fā)揮抗癌作用。便攜式輸液泵可利用彈力收縮的作用控制進(jìn)藥的速度，恒定地維持藥物在體內(nèi)的血藥濃度。因此，使用便攜式輸液泵持續(xù)靜脈輸注氟尿嘧啶能有效殺滅癌細(xì)胞，降低全身毒副反應(yīng)。建議本例患者氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注46～48 h可采用輸液泵泵入的方法。

已配制好的伊立替康輸注液若未能立即使用，在2～8℃條件下貯藏時間不應(yīng)超過24 h，在室溫條件下(25℃)貯藏時間不超過6 h，應(yīng)與護(hù)士做好溝通，以保證藥物符合貯藏條件。

3.3 伊立替康不良反應(yīng)的監(jiān)測及用藥建議 患者接受鹽酸伊立替康的治療后，臨床最顯著的不良反應(yīng)是膽堿能綜合征、遲發(fā)性腹瀉及骨髓抑制，發(fā)生的中位時間分別為第2，第5和第8天。中性粒細(xì)胞減少性感染和4級腹瀉是與治療相關(guān)死亡的主要原因［5］。因此，臨床用藥時應(yīng)密切關(guān)注該藥的不良反應(yīng)。

3.3.1 膽堿能綜合征 該患者在鹽酸伊立替康第1次化療用藥后2 h，即出現(xiàn)急性腹痛和水樣腹瀉，這是伊立替康引起的典型的膽堿能亢進(jìn)表現(xiàn)。鹽酸伊立替康母體化合物是乙酰膽堿酯酶的非特異性抑制藥，在靜脈滴注鹽酸伊立替康或結(jié)束后的24 h內(nèi)，中位發(fā)生時間為第2天，可發(fā)生膽堿能綜合征。通常是暫時性的，可同時伴有鼻炎、流延增多、瞳孔縮小、流淚出汗、面部潮紅、心動過緩和可引起腹部絞痛的腸蠕動亢進(jìn)癥狀，可靜脈內(nèi)或皮下注射阿托品0.25～1.00 mg(總劑量≤1 mg·d-1)。該患者給予阿托品0.25 mg皮下注射，及咯哌丁胺2 mg口服后，腹痛腹瀉均得以緩解。建議該患者第2個療程化療前可預(yù)防性給予阿托品治療。

3.3.2 遲發(fā)性腹瀉 鹽酸伊立替康停藥24 h后仍有可能發(fā)生腹瀉，發(fā)生率為90%，為劑量限制性毒性，其中Ⅲ、Ⅳ度占39%。出現(xiàn)第一次稀便的中位時間為滴注后第5天，平均持續(xù)時間4 d，其持續(xù)時間可能較長，可能導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂或感染，甚至為致命的。其機(jī)制主要是:伊立替康進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)，SN-38破壞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮抗腫瘤作用。SN-38經(jīng)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶生成葡萄糖醛酸化SN-38(SN-38G)，當(dāng)SN-38G分泌進(jìn)入腸道，腸道中細(xì)菌的β-葡萄糖醛酸酶又能使之變回SN-38。SN-38直接作用于腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，引起DNA雙鏈斷裂，細(xì)胞死亡，導(dǎo)致腸結(jié)構(gòu)和功能的損害，從而導(dǎo)致腹瀉。抑制腸道菌叢，降低腸道細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶的活性;提高腸道的pH值，使SN-38傾向形成低毒性的羧基型;或應(yīng)用吸附劑如口服活性炭溶液，吸附腸道中的SN-38，降低其腸毒性，均可預(yù)防遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生。

一旦發(fā)生遲發(fā)性腹瀉需要及時給予咯哌丁胺治療。因此，建議患者應(yīng)備有咯哌丁胺，一旦出現(xiàn)糞便不成形或解稀便或排便頻率比以往增多時就要開始服用咯哌丁胺?？┻叨“返慕o藥方案為:首劑4 mg，然后每2 h給予2 mg直至腹瀉停止后12 h。夜間為避免患者反復(fù)服藥的不便，也可以每4 h服用咯哌丁胺4 mg。每日不超過16 mg，48 h仍無效者應(yīng)停藥，不推薦預(yù)防性給藥。該患者第1次化療出院后給予帶藥碳酸氫鈉片和諾氟沙星以堿化腸道和抑制腸道菌群，未出現(xiàn)明顯的遲發(fā)型腹瀉反應(yīng)。此次化療結(jié)束也可同樣治療。

3.3.3 骨髓抑制 中性粒細(xì)胞減少為伊立替康劑量限制性毒性，隨著化療次數(shù)的增加，其骨髓抑制的毒性會逐漸加重。78.7%患者可發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生率為18%。中性粒細(xì)胞降至最低值的中位時間為8 d，通常第22天恢復(fù)。貧血發(fā)生率為58.7%，Ⅲ、Ⅳ度為7%。血小板減少發(fā)生率為1% ～4%。該患者化療第1療程后查血常規(guī)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞出現(xiàn)Ⅰ度減少，尚無嚴(yán)重影響，但以后療程應(yīng)注意密切監(jiān)測血常規(guī)，出院后1周應(yīng)復(fù)查血常規(guī)。

3.3.4 其他不良反應(yīng) 伊立替康尚有其他不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、脫發(fā)、食欲減退、便秘、乏力等，多不嚴(yán)重。伊立替康還可引起膽紅素水平的升高，與尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1缺乏有關(guān)［5］，使用過程中應(yīng)謹(jǐn)慎，注意監(jiān)測血膽紅素值?；熐爸辽?0 min可預(yù)防惡心嘔吐先給予止吐藥如5-羥色胺受體阻斷藥如托烷司瓊5 mg，或地塞米松 5 mg、甲氧氯普胺10 mg［6］。

3.4 氟尿嘧啶不良反應(yīng)的監(jiān)測及用藥建議 亞葉酸鈣為氟尿嘧啶增效劑，可增加DNA合成過程中三聯(lián)復(fù)合物的結(jié)合，抑制胸苷酸合成酶，使氟尿嘧啶抑制DNA合成的作用增強(qiáng)。氟尿嘧啶的不良反應(yīng)多不嚴(yán)重，主要為惡心、食欲減退或嘔吐。周圍血白細(xì)胞減少常見(大多在用藥后2～3周內(nèi)達(dá)最低點(diǎn)，在3～4周后恢復(fù)正常)，血小板減少罕見。該患者氟尿嘧啶使用輸液泵持續(xù)靜脈滴注，血藥濃度穩(wěn)定，未見明顯不適反應(yīng)。

3.5 出院指導(dǎo) 患者化療結(jié)束后第3天，未出現(xiàn)明顯不適反應(yīng)，要求出院調(diào)養(yǎng)。藥師從以下幾方面對患者進(jìn)行出院指導(dǎo):①告知患者出院后仍有發(fā)生遲發(fā)型腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)，囑其注意飲食衛(wèi)生，并帶藥碳酸氫鈉片、諾氟沙星和咯哌丁胺，以預(yù)防腹瀉的發(fā)生。碳酸氫鈉片可堿化腸道，tid，每次口服1 g;諾氟沙星，tid，每次口服0.2 g，這兩種藥至少服用5 d。一旦發(fā)生水樣腹瀉可及時給予咯哌丁胺治療(具體給藥方案見上述)。②對患者進(jìn)行健康教育，囑其出院后1周復(fù)查血常規(guī)。③對患者交代該方案可引起脫發(fā)現(xiàn)象，若出現(xiàn)脫發(fā)時不要驚慌，化療結(jié)束后一般可再生新發(fā)。

4 結(jié)束語

藥學(xué)監(jiān)護(hù)是提供直接的、負(fù)責(zé)的與藥物有關(guān)的監(jiān)護(hù)，目的是改善患者的生活質(zhì)量。藥學(xué)監(jiān)護(hù)可以發(fā)現(xiàn)潛在的或?qū)嶋H存在的用藥問題，解決實(shí)際發(fā)生的用藥問題，防止?jié)撛诘挠盟巻栴}發(fā)生。對于腫瘤患者這一特殊人群，藥學(xué)監(jiān)護(hù)有其特殊性和重要性。本文患者系晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，入院后行FOLFIRI方案化療第2療程。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師，與護(hù)士、患者進(jìn)行溝通，參與臨床用藥方案的評估，化療藥物的用法，關(guān)注化療過程中可能出現(xiàn)的藥物的不良反應(yīng)，重點(diǎn)關(guān)注伊立替康的不良反應(yīng)，對患者進(jìn)行出院指導(dǎo)，使患者獲得了全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)和完善的個體化治療，保證化療療效的同時，最大程度地減少藥物毒性反應(yīng)的發(fā)生，保證患者的用藥安全。

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