治療心力衰竭從外周給藥到中樞給藥的新轉(zhuǎn)變

孟 娟（綜述），孫要軍（審校）

（1．運城市衛(wèi)生學校，山西 運城 044000;2．山西醫(yī)科大學生理系，太原 030001）

心力衰竭（簡稱心衰）是由各種心血管疾病引起心臟結(jié)構(gòu)功能異常，損害心室充盈和（或）射血功能，導致心排血量降低并伴有心功能進行性惡化的臨床綜合征。是冠心病、高血壓和心肌病等心血管疾病的主要并發(fā)癥和臨床治療的“最后戰(zhàn)場”［1］。在我國城市居民主要的死亡疾病中心血管疾病居于首位，心衰也將成為嚴重影響我國人民健康的關(guān)鍵因素。治療心衰時各種藥物的療效一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點。隨著基礎(chǔ)研究和臨床研究的不斷深入，近年來由于對心衰機制的研究方向產(chǎn)生了重大的突破與轉(zhuǎn)變，許多學者認識到心衰的中樞調(diào)控在其病理機制中具有重要作用，對心衰的研究開始轉(zhuǎn)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，在治療心衰時將藥物直接作用于心血管中樞，其療效優(yōu)于經(jīng)外周途徑給藥，同時可以進一步明確心血管中樞在心衰發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控機制，為心衰治療提供全新的思路?，F(xiàn)就藥物治療心衰時從外周途徑給藥轉(zhuǎn)變到中樞給藥這一新變化進行闡釋。

1 外周給藥對心衰的治療

心衰的機制主要與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、心室重構(gòu)、血流動力學改變和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活有關(guān)。心衰的治療也從改善血流動力學和臨床癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)橐种粕窠?jīng)內(nèi)分泌因素等的現(xiàn)代手段。目前的臨床治療主要針對消除交感神經(jīng)系統(tǒng)和 RAAS的過度激活，同時兼顧臨床癥狀的改善。

1．1 抑制外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活 抑制交感神經(jīng)過度激活是心衰治療的基石。持續(xù)的交感神經(jīng)過度激活貫穿了心衰發(fā)生與發(fā)展的整個過程，在心衰早期有一定程度的代償作用，但長期持續(xù)激活是造成患者心功能惡化及猝死的重要原因。β1腎上腺素能受體是機體對心臟功能進行神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)的主要受體，口服β1受體阻滯劑可以通過對抗交感活性對心衰的治療起到關(guān)鍵作用，明顯改善心衰的臨床狀況和左心室功能，降低住院率和病死率［2］。β1受體阻滯劑不僅可有效拮抗交感神經(jīng)過度激活，而且可有效拮抗RAAS的作用。應用β1受體阻滯劑已經(jīng)成為心衰治療的常規(guī)手段。

1．2 抑制外周RAAS的激活 RAAS對心血管活動具有重要的調(diào)節(jié)作用，在心排血量降低等病理情況下被激活。心衰時RAAS（尤其心臟組織的RAAS）的過度激活日益受到重視。

RAAS由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅰ、AngⅡ、血管緊張素受體和醛固酮組成。其主要活性物質(zhì)為AngⅡ與醛固酮。AngⅡ經(jīng)血管緊張素1型受體（angintensin type1-receptor，AT1R）發(fā)揮作用［3］。AngⅡ可以引起強烈的縮血管效應，導致心室后負荷增加，心肌肥厚、心肌細胞凋亡以及心室重構(gòu)。心衰患者使用AngⅡ受體阻滯劑可以直接阻滯AT1R從而發(fā)揮其治療作用［4］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）主要抑制 AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ、增加心肌收縮力、提高射血分數(shù)、減輕心室肥厚從而發(fā)揮其治療作用。循證研究表明，針對RAAS激活臨床一線用藥中使用ACEI可以改善臨床癥狀、減少患者的住院率和病死率［4］。

醛固酮的釋放增加也是心衰發(fā)生的獨立危險因素，它主要通過心肌的醛固酮受體介導心肌重構(gòu)和心肌肥厚［5］。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上選擇應用螺內(nèi)酯等醛固酮受體拮抗劑可以減少心衰時心源性死亡的發(fā)生率，降低住院率。

1．3 外周途徑的其他藥物治療 心衰的病理機制極其復雜，臨床癥狀各異，除使用常規(guī)的β1受體阻滯劑、ACEI和AngⅡ受體阻滯劑作為一線用藥之外，慢性心衰急性發(fā)作者還要使用正性肌力藥物、利尿劑及血管擴張藥等來改善臨床癥狀，縮短住院周期。

2 中樞給藥成為心衰藥物治療的新途徑

持續(xù)的交感神經(jīng)活動增強是心衰發(fā)生發(fā)展的重要原因，因此降低交感神經(jīng)興奮性成為心衰治療研究的焦點之一。新近研究證實，給心衰動物中樞注入ACEI可以減輕心衰的各種癥狀［6］。因此除原有的外周途經(jīng)給藥，經(jīng)中樞途徑使用各類藥物治療心衰成為很多科學工作者的研究重點。中樞神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活與心血管中樞活動密切相關(guān)，并且可以明顯改變交感神經(jīng)的活動。神經(jīng)解剖學研究證實，脊髓交感節(jié)前神經(jīng)元的活動直接接受下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和延髓頭端腹外側(cè)區(qū)的控制［7］。PVN是心血管調(diào)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)域，能激活交感神經(jīng)，是加重心衰的重要因素。許多學者把PVN作為心衰治療的新靶點進行了一系列科學試驗，將藥物直接作用于心血管中樞，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)RAAS、神經(jīng)遞質(zhì)、炎性細胞因子等神經(jīng)內(nèi)分泌機制的改變［6，8，9］可能是引起心衰患者交感神經(jīng)活動增強的重要因素，向心衰動物中樞注入各自的抑制劑不但可減輕心衰的癥狀，而且其療效優(yōu)于經(jīng)外周途徑給藥［10，11］，神經(jīng)內(nèi)分泌機制將心衰時交感神經(jīng)在其發(fā)病中的作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來。

2．1 中樞給藥抑制中樞RAAS的激活 RAAS的各種成分是腦內(nèi)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，廣泛表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個神經(jīng)核團，其中下丘腦室旁核、中腦、延髓等重要的心血管調(diào)節(jié)中樞含量最為豐富，主要由星形膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元合成。心血管中樞PVN內(nèi)RAAS是調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動的重要體液因素，AT1R是 RAAS發(fā)揮作用的重要靶點［3］。心衰時PVN區(qū)域的ACE活性和AT1R表達均增加，ACE活性增加促進心衰的發(fā)生發(fā)展，腦室給予ACEI可以減少或阻止心衰時增加的交感神經(jīng)放電［6］。如果長期側(cè)腦室內(nèi)給予AngⅡ受體阻滯劑阻斷RAAS對腦的作用，不僅使PVN區(qū)域AT1R表達下降，而且使鈉水潴留及左心室重構(gòu)明顯減輕，交感神經(jīng)活動減弱［6］。

中樞鹽皮質(zhì)激素醛固酮升高使外周交感神經(jīng)活動增強，可推動心衰的發(fā)生發(fā)展。Kang等［9］報道心衰大鼠室旁核AT1R及鹽皮質(zhì)激素受體的表達均升高，被激活后外周交感神經(jīng)活動增強。同樣，F(xiàn)rancis等［12］在心衰大鼠中樞給予鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑螺內(nèi)酯后，大鼠的體液潴留及交感神經(jīng)興奮性活動均有所下降。

2．2 中樞給藥抑制神經(jīng)遞質(zhì)對室旁核的興奮作用

室旁核通過增加交感傳出發(fā)揮其對心血管功能的調(diào)節(jié)作用。PVN中含有大量的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。不同神經(jīng)遞質(zhì)的作用經(jīng)PVN整合后共同影響其神經(jīng)元的活動，進一步調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動［13］。心衰時PVN神經(jīng)元被激活，交感神經(jīng)興奮性增強。

谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸受體也在PVN中表達［14］。N-甲 基-D-天 冬 氨 酸 （N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體是谷氨酸離子型受體的一個亞型。PVN中谷氨酸主要通過興奮NMDA受體參與心血管反射的調(diào)節(jié)，并對交感神經(jīng)興奮性產(chǎn)生影響［14］。心衰時室旁核NMDA受體興奮性增加，其介導的交感神經(jīng)放電活動增加。氨酪酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）［8］是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，PVN中GABA發(fā)揮內(nèi)源性抑制作用，參與交感活動的中樞調(diào)節(jié)。GABA在PVN有降壓和減慢心率的效應，該效應是通過激活PVN內(nèi)GABA受體實現(xiàn)的［15］。

有研究表明，心衰時室旁核NMDA增多，GABA含量下降，GABA能神經(jīng)元功能降低，對PVN的內(nèi)源性抑制作用減弱，使室旁核谷氨酸神經(jīng)元失去抑制呈過度興奮狀態(tài)［16］。給心衰大鼠室旁核注入NMDA受體拮抗劑，可出現(xiàn)腎交感神經(jīng)興奮性下降，血壓下降，心率減慢［17］，有助于改善心功能。

3 小結(jié)

機體的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)是一套復雜嚴密的系統(tǒng)，心衰時中樞各種神經(jīng)體液因子的相互作用比上述對它的認識復雜得多，它們之間存在著復雜的交叉反應，共同促進心衰的發(fā)生發(fā)展。中樞給藥打破了傳統(tǒng)的外周用藥模式，從中樞調(diào)控的角度對心衰治療進行探索，是心衰研究的突破與創(chuàng)新，必將提高人類平均壽命，改善生活質(zhì)量。

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