種族差異與動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的研究進(jìn)展

劉念念綜述，江時(shí)森審校

0 引 言

AS的特點(diǎn)是受累動(dòng)脈病變從內(nèi)膜開(kāi)始，由于在動(dòng)脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，因此稱為AS。CHD是最常見(jiàn)的心臟病之一，AS與CHD的發(fā)病受多種因素的影響，常見(jiàn)的如性別、高血脂、高血壓、糖尿病和吸煙等。近年來(lái)，不同種族差異(racial differences，RD)對(duì)AS和CHD等發(fā)病影響屢見(jiàn)報(bào)道，現(xiàn)通過(guò)比較不同種族間的遺傳因素、環(huán)境因素、地域差異等對(duì)其進(jìn)行綜述。

1 不同種族間AS和CHD的發(fā)病概況

1.1 全球CHD流行病學(xué)概況 當(dāng)前，心血管病(包括腦血管病)是世界第1位的死亡原因。據(jù)WHO 1990年公布的11個(gè)國(guó)家資料來(lái)看，30～69歲CHD死亡率以北愛(ài)爾蘭最高，芬蘭次之，日本最低。至2005年，WHO統(tǒng)計(jì)的CHD的發(fā)病人數(shù)達(dá)174萬(wàn)人。世界各國(guó)10年平均CHD事件發(fā)生率，男性最高為芬蘭835/萬(wàn)，最低為中國(guó)81/萬(wàn);女性最高為英國(guó)265/萬(wàn)，最低為西班牙35/萬(wàn)。在發(fā)達(dá)國(guó)家CHD發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，而在我國(guó)其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。至2006年，WHO公布的資料顯示，每年全世界大約有1200萬(wàn)人死于CHD發(fā)作或腦卒中，CHD發(fā)作和腦卒中成為全世界的主要?dú)⑹帧?/p>

1.2 我國(guó)CHD發(fā)病情況 20世紀(jì)80年代以來(lái)，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)經(jīng)濟(jì)的高速增長(zhǎng)以及人民生活水平提高、膳食結(jié)構(gòu)不合理、人群體力活動(dòng)減少、體重上升、血清膽固醇升高、血壓升高、男性吸煙率上升、生活節(jié)奏加快、社會(huì)心理壓力加重等因素，導(dǎo)致我國(guó)心血管病發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。另有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)證實(shí)，2000年中國(guó)內(nèi)地有51.5萬(wàn)人死于CHD;2004年，全國(guó)因CHD住院為186萬(wàn)人次。WHO“全球疾病負(fù)擔(dān)研究”的統(tǒng)計(jì)數(shù)字預(yù)示，到2020年為止，中國(guó)每年因心血管疾病死亡的人數(shù)將可能達(dá)到400萬(wàn)。與西方國(guó)家相比，我國(guó)的特點(diǎn)是腦卒中高發(fā)，CHD較低。由衛(wèi)生部心血管病防治研究中心編寫的《中國(guó)心血管病報(bào)告2005》，是我國(guó)發(fā)布的第1部中國(guó)心血管病權(quán)威報(bào)告，揭示了我國(guó)心血管病的危險(xiǎn)因素呈明顯增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，人群高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病患病率均增加。這些危險(xiǎn)因素都是CHD的主要影響因素［1］，因此，每年新發(fā)心肌梗死50萬(wàn)人，現(xiàn)患心肌梗死200萬(wàn)人;CHD已成為威脅我國(guó)人民健康的主要疾病。

1.3 不同種族間CHD及AS的發(fā)病率和死亡率 CHD發(fā)病率在不同種族之間存在差異，如與白種人相比［2］，黑種人的CHD并發(fā)癥及不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生率較高，CHD的病死率亦高，發(fā)生缺血性卒中的危險(xiǎn)性是白種人的2～4倍;而土著血統(tǒng)較歐洲血統(tǒng)的加拿大人患心血管病率高2.5倍。CHD死亡率在不同種族人群亦有差異，如美國(guó)黑人婦女(133/10萬(wàn))較白人婦女(124/10萬(wàn))高;心臟猝死亦常見(jiàn)于黑人，在加拿大，土著女性CHD的死亡率較本土女性高61%。在一項(xiàng)對(duì)黃種人與白種人的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)［3］，在不同的人種中，AS好發(fā)的部位及嚴(yán)重程度也存在差異，黃種人和白種人動(dòng)脈粥樣硬化主要累及血管均依次為左前降支、右冠狀動(dòng)脈、左主干，白種人3支病變及左主干病變?yōu)?1.9%和13.5%，黃種人分別為 26.0%和 8.3%，白種人的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率高于黃種人，而黃種人的右冠狀動(dòng)脈優(yōu)勢(shì)型更為明顯，不同人種的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及AS的結(jié)局不同，黑種人CHD患者更易演變?yōu)樾募」Ｋ兰靶牧λソ摺?/p>

2 生活習(xí)慣對(duì)不同種族間CHD及AS發(fā)病率的影響

2.1 飲食 脂代謝異常是AS最重要的危險(xiǎn)因素。過(guò)量攝入脂類可能引起其在動(dòng)脈內(nèi)的沉積，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。中國(guó)人膳食特點(diǎn)以碳水化合物為主，血脂水平與西方人群差異較大，CHD發(fā)病的危險(xiǎn)因素可能與其他種族有別。歐洲人與南美人相比，飲食結(jié)構(gòu)的不同(富含ω-3系不飽和脂肪酸、纖維和抗氧化劑)，如同積極鍛煉的生活方式一樣，都能延緩動(dòng)脈粥樣硬化癥的發(fā)展。中美心血管病和心肺疾病流行病學(xué)合作研究隊(duì)列持續(xù)20余年的前瞻性研究顯示［28］，美國(guó)和西歐國(guó)家CHD的主要危險(xiǎn)因素是高脂血癥，中國(guó)人群平均血脂水平低于美國(guó)相同年齡組人群，其除了與飲食結(jié)構(gòu)有關(guān)外，是否有遺傳因素的參與，尚待考證。

1978年，Dyerberg等［4］發(fā)現(xiàn)，地處世界最北的格陵蘭愛(ài)斯基摩人世代以打撈深海動(dòng)物為主，極難吃到新鮮的水果和蔬菜。盡管食物中含有豐富的脂肪，但其CHD等心血管疾病的發(fā)生率卻很低，血脂水平相對(duì)于其高脂肪食物來(lái)說(shuō)也很低。后經(jīng)分析研究表明，其主要原因不是遺傳和地理環(huán)境，而是由于愛(ài)斯基摩人食用大量海洋動(dòng)物，其中含有大量廿碳五烯酸(EPA)和廿二碳六烯酸(DHA)等ω-3系脂肪酸。多項(xiàng)研究表明，ω-3系脂肪酸能促進(jìn)人體防御系統(tǒng)功能，使血液中的脂肪酸譜向著對(duì)人體健康有利的方向發(fā)展，能抑制血栓形成，降低血脂血壓，防止心肌缺血，抑制AS等作用，因而可防治心腦血管疾病，也有利于防止其他可引發(fā)和加重心腦血管疾病的發(fā)生。

2.2 運(yùn)動(dòng) 隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖已成為威脅人類健康的因素之一。肥胖的出現(xiàn)增加了健康的成本［5］，降低了生活質(zhì)量，提高了早年死亡的危險(xiǎn)性。對(duì)與肥胖有關(guān)的疾病，包括CHD、高血壓、腦卒中、2型糖尿病等，適度的體育鍛煉可增加脂肪消耗，減少體內(nèi)膽固醇的沉積，提高胰島素的敏感性，可預(yù)防肥胖、控制體重、增加循環(huán)功能、調(diào)整血脂和降低血壓、減少血栓均有裨益，是預(yù)防心腦血管疾病的積極措施。而不同種族間對(duì)降低體重所采取的行為方式及態(tài)度不盡相同，與非西班牙裔白人相比［6］，非西班牙裔黑人與西班牙裔人較少參加常規(guī)的體育鍛煉。除此之外，不同人種間對(duì)降低體重的態(tài)度及對(duì)體型的滿意度不同［7］，根據(jù)一項(xiàng)調(diào)查，非西班牙裔黑人與西班牙裔女性比，非西班牙裔白人女性更加滿意自己的體型，其結(jié)果是前者較少嘗試通過(guò)運(yùn)動(dòng)降低體重。

2.3 吸煙飲酒 吸煙者與不吸煙者比較，AS及CHD的發(fā)病率和病死率增高2～6倍，且與每天吸煙的支數(shù)呈正比。世界衛(wèi)生組織發(fā)起的監(jiān)測(cè)心血管疾病趨勢(shì)和決定因素的研究(WHO MONICA)心血管病危險(xiǎn)因素調(diào)查結(jié)果顯示［8］，在38個(gè)協(xié)作中心，男性平均吸煙率為36%，女性為21%;其變化范圍男性為21%～64%，女性為4%～45%。吸煙是造成性別間AS及CHD發(fā)病率不同的影響因素之一。在美國(guó)，黑人中吸煙者所占的比例為12%，但在對(duì)吸煙者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，美國(guó)黑人煙民占全部吸煙者的34%［9］，說(shuō)明黑人吸煙的比例較高，其可能是黑人與白人間AS及CHD發(fā)病率不同的原因之一。在探討延邊地區(qū)朝鮮族與漢族CHD的危險(xiǎn)因素及其冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)的研究中［10］，選擇經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診的224例CHD患者，比較朝鮮族與漢族冠心病的危險(xiǎn)因素及其冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)，結(jié)果顯示朝鮮族的飲酒水平顯著高于漢族(P＜0.01)，朝鮮族血脂異常的水平顯著高于漢族(P＜0.01)。延邊地區(qū)是朝鮮族比較聚集的地方，朝鮮族在飲食習(xí)慣上喜歡高鹽、高脂、高碳水化合物及辛辣等食物，朝鮮族又嗜好煙酒，使朝鮮族與漢族CHD的危險(xiǎn)因素存在差異。

2.4 毒品 對(duì)美國(guó)人的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在黑人群體中，具有吸食毒品習(xí)慣的人非常多見(jiàn)，而研究顯示，可卡因等毒品的攝入，可促進(jìn)AS的發(fā)生［11］。

3 地理分布及自然環(huán)境對(duì)不同種族間CHD及AS發(fā)病率的影響

3.1 地域差異

3.1.1 我國(guó)地理分布差異 根據(jù)中國(guó)16省市心血管病人群監(jiān)測(cè)研究顯示［12－13］，心血管病發(fā)病率有明顯的地區(qū)間差異，北方省市普遍高于南方省市。最高和最低地區(qū)發(fā)病率之比，男性為16.9∶1，女性為18.9∶1。中國(guó)多省市心血管病人群監(jiān)測(cè)協(xié)作研究表明［14］，我國(guó)急性CHD事件的發(fā)病率和死亡率顯示出明顯的地理分布差異，無(wú)論是發(fā)病率還是死亡率北方均高于南方。1993年，北京地區(qū)急性CHD事件標(biāo)化發(fā)病率為118/10萬(wàn)，而廣州市人群急性心肌梗死標(biāo)化發(fā)病率為15.32/10萬(wàn)。

3.1.2 世界地理分布差異 在中國(guó)，北京地區(qū)(其中唯一發(fā)展中國(guó)家的地區(qū))參加了為期10年(1984～1993年)的WHO MONICA(多國(guó)心血管病趨勢(shì)和決定因素監(jiān)測(cè))，結(jié)果顯示:北京地區(qū)男性急性CHD事件的發(fā)病率平均為81/10萬(wàn)，位于39個(gè)協(xié)作中心的最后1位，與最高發(fā)病率(芬蘭北卡萊里亞省)相差10.3倍;女性平均為35/10萬(wàn)，位于39個(gè)協(xié)作中心的倒數(shù)第2位，與最高發(fā)病率(英國(guó)格拉斯哥)相差7.6倍，而最低的為西班牙加泰羅尼亞地區(qū)，僅有30/10萬(wàn)，顯示出明顯的地域差異［15－16］。在西方國(guó)家，CHD是導(dǎo)致死亡的主要疾病，然而，CHD的發(fā)病率和死亡率在不同的大洲和種族間差異很大。在應(yīng)用冠狀動(dòng)脈鈣評(píng)分評(píng)估無(wú)癥狀白人之間AS負(fù)擔(dān)差別的研究中［17］，回顧了17563位美國(guó)人、巴西人和葡萄牙人的冠狀動(dòng)脈鈣評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)校正心血管危險(xiǎn)因素和年齡差異后，美國(guó)男性冠狀動(dòng)脈鈣評(píng)分相對(duì)危險(xiǎn)度比巴西或葡萄牙男性高，體現(xiàn)出種族差異。巴西人冠狀動(dòng)脈鈣評(píng)分危險(xiǎn)度比葡萄牙人高，由于巴西人和葡萄牙人具有相同的遺傳基因，而巴西地處南美洲，葡萄牙在歐洲，因此，地理分布差異及環(huán)境因素可能是CHD的發(fā)病率和死亡率在不同大洲和種族間顯現(xiàn)差異的原因。

3.2 自然環(huán)境

3.2.1 地理環(huán)境及氣候條件 地理環(huán)境及氣候條件包括海拔、溫度、濕度、氣壓等。有研究顯示，高原地區(qū)空氣氧含量較低［18］，而心血管系統(tǒng)是對(duì)氧濃度敏感的系統(tǒng)。高原地區(qū)的低氧狀態(tài)能影響AS及CHD的發(fā)病率。氣候變化是與心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病密切相關(guān)的因素之一，一項(xiàng)在澳洲威爾士南部的研究顯示［19］，氣溫與CHD等心臟事件呈顯著負(fù)相關(guān)。地理環(huán)境造成的溫度差異是引發(fā)心血管事件發(fā)病率差異的因素之一，在寒冷的環(huán)境中運(yùn)動(dòng)，引起更明顯的交感神經(jīng)興奮，誘發(fā)各種心臟事件。

3.2.2 地域性的空氣質(zhì)量 不同地域環(huán)境的空氣質(zhì)量對(duì)CHD的發(fā)病率也存在影響，在美國(guó)和歐洲的調(diào)查結(jié)果顯示，空氣中微顆粒的濃度與CHD等心血管疾病的發(fā)病率呈正相關(guān)關(guān)系［20－21］。而空氣中微顆粒濃度與空氣污染程度相關(guān)，這是否為歐美等工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家AS及CHD發(fā)病率較高的因素尚待進(jìn)一步研究。

4 基因遺傳對(duì)不同種族間CHD及AS發(fā)病率的影響

4.1 CHD與白細(xì)胞介素6(IL-6)基因－572C/G多態(tài)性的相關(guān)性研究 炎癥是CHD發(fā)病的重要機(jī)制之一，炎性因子基因表達(dá)水平的差異可能與人群對(duì)CHD的易感性有關(guān)。IL-6系迄今發(fā)現(xiàn)功能最為廣泛的炎性細(xì)胞因子之一，人IL-6基因位于第7號(hào)染色體，全長(zhǎng)5 kb，該基因的多態(tài)性主要為存在于啟動(dòng)子區(qū)的－597G/A、－572C/G和－174G/C。為了解CHD與IL-6基因－572C/G多態(tài)性的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行的一項(xiàng)研究中［22］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中國(guó)人中－572位點(diǎn)存在CC、CG、GG3種基因型，GG基因型為少見(jiàn)基因型，G等位基因?yàn)橄∮谢?，這與日本人群的報(bào)道相似［23］，但明顯不同于歐美人群［24］，提示 IL-6 基因－572C/G多態(tài)性存在種族差異;GG基因型、G等位基因在健康人群和CHD人群中的分布頻率［22］分別為1.19%、7.91%和19.05%、28.06% ，CHD患者GG基因型、G等位基因頻率均顯著高于對(duì)照組(P＜0.01)，且在校正血壓、血糖和血脂等冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的影響后，這種意義仍然存在(P＜0.05)，提示國(guó)人中 CHD與 IL-6基因－572C/G多態(tài)性存在相關(guān)性，GG基因型可能是CHD發(fā)生的易感因素之一。但研究結(jié)果與Humphries等［24］及 Georges 等［25］的研究不同，他們發(fā)現(xiàn)－572C/G多態(tài)性同歐美人群CHD的發(fā)病無(wú)關(guān)。結(jié)論不一致的可能原因有:①－572C/G多態(tài)性存在種族差異，國(guó)人－572位點(diǎn)多態(tài)性頻率明顯不同于歐美人群(P＜0.001)，后者GG基因型最常見(jiàn)，G等位基因?yàn)槌Ｒ?jiàn)基因，頻率約為95.00%［24－26］;② －174G/C 多態(tài)性是 IL-6 基因多態(tài)性研究的熱點(diǎn)，目前陸續(xù)有該位點(diǎn)多態(tài)性與AS的危險(xiǎn)因素［24－26］、AS［27］以及 CHD 危險(xiǎn)性［24－25］的報(bào)道，但國(guó)人中IL-6基因－174位點(diǎn)幾乎均為GG基因型［29］，明顯不同于歐美人群，其種族間的遺傳背景差異有可能招致同一種突變?cè)诓煌巳寒a(chǎn)生不同的表型效應(yīng)。

4.2 CHD患者載脂蛋白E基因多態(tài)性研究 脂質(zhì)代謝紊亂是致AS最重要的危險(xiǎn)因素，據(jù)報(bào)道AS灶內(nèi)大量沉積的膽固醇及膽固醇酯主要來(lái)自血液中的脂蛋白。脂蛋白代謝離不開(kāi)載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)。Apo E作為血漿乳糜微粒、極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)的一種正常成分，與肝及肝外細(xì)胞有高度親和力的結(jié)合，從而介導(dǎo)含有Apo E的攝取，尤其富含三酯甘油和膽固醇的脂蛋白。Apo基因與血脂紊亂、AS的關(guān)系在國(guó)內(nèi)外已有大量報(bào)道。研究認(rèn)為Apo E基因多態(tài)性與血脂紊亂和CHD有一定相關(guān)性，但在不同的群體、民族結(jié)論稍有不同。Apo E基因多態(tài)性是由一染色體基因位點(diǎn)上的3種常見(jiàn)等位基因ε2、ε3和ε4所決定。這些等位基因決定6種基因型:E2/2、E2/3、E2/4、E3/3、E3/4 和 E4/4。低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)代謝與Apo E多態(tài)性有關(guān)，LDL中至少有16%的基因變異由Apo E基因位點(diǎn)的等位基因差別所引起。由于LDL代謝與AS形成密切相關(guān)，從而認(rèn)為Apo E基因型可引起對(duì)AS的易感性。在對(duì)新疆維漢兩民族CHD患者Apo E基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，維族和漢族人群中Apo E基因型分布有非常顯著性差異(P＜0.01)，維族人群中ε2等位基因頻率(0.221)明顯高于漢族(0.081，P ＜ 0.05);CHD患者與對(duì)照組人群比較，ε2等位基因頻率明顯降低(P＜0.05)，其中維族更明顯，ε3和ε4等位基因頻率有所升高(P ＞0.05)［30］，與 Menzel等［31］研究一致。Menzel等［31］認(rèn)為，ε2等位基因?qū)HD的發(fā)展起到保護(hù)作用。但大多數(shù)研究認(rèn)為，心血管疾病患者如心肌梗死后存活患者，或經(jīng)血管造影證實(shí)有AS患者，ε4 等位基因頻率明顯升高［32］。Sheehan 等［33］發(fā)現(xiàn)，健康的愛(ài)爾蘭成人中Apo E4基因型有較高的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，并認(rèn)為是CHD的較高危險(xiǎn)因子。Kuusi等［34］觀察，在芬蘭人群中，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的CHD患者ε4等位基因頻率明顯升高，并提出ε4等位基因的增加可增加CHD的易感性及ε4等位基因亦與CHD重要的危險(xiǎn)因子－血脂紊亂有關(guān)。他們亦發(fā)現(xiàn)，ε2等位基因頻率在CHD患者中是低的，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而在對(duì)中國(guó)新疆維漢兩民族人群的研究中，ε2等位基因?qū)HD的影響比ε4等位基因似乎更重要，而芬蘭人CHD患者ε4等位基因頻率明顯升高，體現(xiàn)出明顯的種族差異。

4.3 心肌梗死患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因插入/缺失多態(tài)性分析 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotension system，RAS)在AS的發(fā)生及發(fā)展中起著重要的作用，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotension converting enzyme，ACE)是RAS的關(guān)鍵酶。ACE基因位于常染色體17q23，根據(jù)位于其內(nèi)含子16的287bp序列的存在與否，分為插入型(I)和缺失型(D)2種等位基因。人群中存在Ⅱ型，DⅠ型和DD型3種基因型。國(guó)外已證實(shí)，ACE I/D多態(tài)性與CHD、心肌梗死、原發(fā)性高血壓等疾病有關(guān)。1996年，Samani等［35］對(duì)白種人和日本人ACE I/D多態(tài)性與心肌梗死關(guān)聯(lián)性的15個(gè)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，表明DD基因型是白種人和日本人心肌梗死的危險(xiǎn)因素。而在國(guó)內(nèi)的研究分析表明，中國(guó)人心肌梗死與ACE I/D多態(tài)性有關(guān)，心肌梗死患者DD型增多，Ⅱ型減少［36］。這一結(jié)論可理解為DD基因型與中國(guó)人心肌梗死危險(xiǎn)性增加有關(guān)，Ⅱ基因型與中國(guó)人心肌梗死危險(xiǎn)性降低有關(guān)。與國(guó)外同類研究相比，白種人 DD/(ID+Ⅱ)OR=1.26，95%CI(1.15～1.39)，與本研究結(jié)果有顯著差異;日本人DD/(ID+Ⅱ)OR=2.55，95%CI(1.75～3.70)，與本研究結(jié)果近似［35］。這一發(fā)現(xiàn)提示，ACE I/D多態(tài)性在中國(guó)人和日本人心肌梗死發(fā)生中的作用強(qiáng)度較白種人更為突出，顯示出種族差異。

CHD是由遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因子相互作用而引起的疾病。CHD的危險(xiǎn)因子除了常見(jiàn)的高血脂、高血壓、糖尿病和吸煙等外，人們逐漸關(guān)注一些新的危險(xiǎn)因子，如促凝血因子、同型半胱氨酸和基因多態(tài)性。從上述研究中可見(jiàn)，基因遺傳在不同種族間CHD及AS的發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中扮演著重要的角色。

綜上所述，不同種族人群中CHD及AS的發(fā)病率及疾病進(jìn)展過(guò)程存在差異，其受多種因素的影響，既有生活習(xí)慣及環(huán)境因素，又有遺傳因素的參與，同時(shí)與種族的地域分布、文化背景等密切相關(guān)，對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)需要一個(gè)長(zhǎng)期、龐大、復(fù)雜的研究過(guò)程。目前，對(duì)于該類研究項(xiàng)目的多中心合作研究開(kāi)展較少，要對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)全面的評(píng)價(jià)，需要來(lái)自不同國(guó)家、不同地區(qū)的科研人員及醫(yī)務(wù)人員共同努力，建立全面、系統(tǒng)、可靠的研究體系，對(duì)其進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

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