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    輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默氏病的磁共振成像研究進(jìn)展

    2011-12-09 05:14:18王正閣綜述賈建平審校
    關(guān)鍵詞:灰質(zhì)靜息腦區(qū)

    韓 瓔,王正閣綜述,賈建平審校

    0 引 言

    AD,又稱(chēng)老年癡呆,是以記憶和其他高級(jí)認(rèn)知功能下降為特征的腦退行性疾?。?]。統(tǒng)計(jì)資料顯示,全世界約有2000萬(wàn)人在遭受著AD的折磨,僅次于心血管病和癌癥。在我國(guó)AD患病人數(shù)已超過(guò)500萬(wàn),并成為21世紀(jì)威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一[2-3]。

    MCI是介于正常老化與癡呆之間的一種臨床狀態(tài),處于這種狀態(tài)下的個(gè)體具有記憶障礙和(或)輕度的其他認(rèn)知功能障礙,但日常生活功能不受影響[4]。不同研究采用不同標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)出MCI向AD的轉(zhuǎn)化率也不同,但平均年轉(zhuǎn)化率均在10%~15%范圍內(nèi),遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通老年人的年轉(zhuǎn)化率(1%~2%),且其5年內(nèi)的轉(zhuǎn)化率高達(dá)50%以上[5]。故MCI具有發(fā)展為AD的高度危險(xiǎn)性[6]。老年癡呆的早期準(zhǔn)確診斷和判斷預(yù)后對(duì)于選擇最優(yōu)化的治療和護(hù)理方案具有重要意義。目前老年癡呆的確診需進(jìn)行尸檢,臨床診斷依靠詳細(xì)的臨床癥狀及神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)價(jià)。神經(jīng)影像學(xué)方法如fMRI、sMRI、DTI等技術(shù)由于其無(wú)創(chuàng)、高分辨率等優(yōu)點(diǎn)已被廣泛應(yīng)用于MCI及AD的研究中,并逐步發(fā)展成為老年癡呆診斷的影像學(xué)標(biāo)記,療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷的指標(biāo)。

    1 MCI和AD的靜息態(tài)fMRI研究

    Biswal等[7]在1995年首先提出靜息態(tài)下自發(fā)的低頻振蕩血氧水平依賴(lài)(blood-oxygen-level dependence,BOLD)信號(hào)能夠反映腦自發(fā)神經(jīng)活動(dòng),且功能相似的腦區(qū)之間存在明顯的空間相關(guān),即功能連接[8]。靜息態(tài)fMRI結(jié)合多種數(shù)據(jù)分析方法,可對(duì)腦的局部活動(dòng)特征和腦網(wǎng)絡(luò)特征進(jìn)行觀察。局部腦自發(fā)活動(dòng)的異常及各腦區(qū)間功能連接的異??山忉尷夏臧V呆患者相應(yīng)的記憶功能,執(zhí)行功能損傷的神經(jīng)機(jī)制。因此,靜息態(tài)fMRI越來(lái)越多的應(yīng)用于老年癡呆患者的研究中。相比傳統(tǒng)的神經(jīng)影像學(xué)方法,靜息態(tài)fMRI由于不需執(zhí)行認(rèn)知任務(wù),易于患者配合醫(yī)師操作,具有重要的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。早期對(duì)老年癡呆患者進(jìn)行的靜息態(tài)fMRI研究表明,默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)靜息活動(dòng)的降低與患者記憶損傷的臨床癥狀相關(guān),且DMN的活動(dòng)能夠較好的區(qū)別老年癡呆患者和正常人[9]。

    近年來(lái)提出的局域一致性(regional homogeneity,ReHo)與低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)可對(duì)腦局部活動(dòng)情況進(jìn)行觀察[10],并廣泛應(yīng)用于精神分裂癥、老年癡呆[11]、兒童多動(dòng)癥[12]、癲癇[13]等疾病。局域一致性方法可以對(duì)腦區(qū)局部BOLD活動(dòng)同步性進(jìn)行觀察,低頻振幅方法可以對(duì)大腦自發(fā)活動(dòng)的BOLD信號(hào)振蕩幅度進(jìn)行檢測(cè),在一定程度上反映腦神經(jīng)活動(dòng)的強(qiáng)度。有研究發(fā)現(xiàn)AD和正常對(duì)照組相比,后扣帶回和楔前葉的活動(dòng)同步性下降,并且下降的程度和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān);同時(shí),后扣帶回的ALFF值也較正常人明顯減低[11]。一項(xiàng)對(duì)MCI患者的長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn),MCI患者小腦后葉的ALFF值較正常對(duì)照組高,推測(cè)與認(rèn)知損傷有關(guān)[14]。近期研究發(fā)現(xiàn),MCI患者的內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回、海馬及海馬旁回ALFF值較正常人降低,在枕葉及部分顳葉ALFF值較正常人高,并且ALFF的異常和選擇的特定頻率有關(guān)[15]。總之,MCI和AD患者的后扣帶回及雙側(cè)海馬的局部腦活動(dòng)的幅度和同步性較正常人降低,而這些區(qū)域和記憶功能相關(guān),從而解釋MCI和AD患者記憶功能損傷的神經(jīng)機(jī)制,并且推測(cè)后扣帶回是AD最重要、最易損傷的腦區(qū)。

    除局部腦功能的異常,靜息態(tài)fMRI的研究也發(fā)現(xiàn)AD患者表現(xiàn)出異常的功能連接。以往的功能連接研究多基于任務(wù)態(tài)或者僅局限于事先選擇的感興趣區(qū)(region of interest,ROI)之間(通過(guò)局部腦活動(dòng)的異常選擇功能連接的ROI),如以海馬為ROI的功能連接研究發(fā)現(xiàn)海馬與內(nèi)側(cè)前額葉,前后扣帶回皮層之間的功能連接異常[16]。近年來(lái),越來(lái)越多的研究者關(guān)注全腦的功能連接異常。Wang等[17]將全腦分為116個(gè)腦區(qū),并計(jì)算2個(gè)腦區(qū)之間的相關(guān)性,研究AD患者全腦功能連接異常的分布。結(jié)果發(fā)現(xiàn)額頂葉之間的功能連接下降,而腦葉內(nèi)的功能連接上升,且首次發(fā)現(xiàn)負(fù)相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)功能連接下降,提示AD患者內(nèi)在及外在腦網(wǎng)絡(luò)的受損?;趫D論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析受到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注,為研究全腦網(wǎng)絡(luò)的異常提供了新方法[18-19]。已有研究發(fā)現(xiàn),健康志愿者的腦功能網(wǎng)絡(luò)具有許多重要的拓?fù)鋵傩?,如“小世界”屬?高的局部整合和高效的腦區(qū)長(zhǎng)距離連接)[20-21]以及模塊化組織[22]。Supekar等[23]于2008年首度用靜息態(tài) fMRI構(gòu)建了AD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò),并發(fā)現(xiàn)AD患者的大腦功能網(wǎng)絡(luò)的局部效率相對(duì)于正常對(duì)照顯著降低。2010年,Breitner等[24]發(fā)現(xiàn)AD主要影響全腦長(zhǎng)距離的功能連接,即大腦前后的功能連接下降,提示AD患者全腦信息整合功能異常。

    值得注意的是,研究者采用腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接或局部效率指標(biāo)能夠以較高的敏感度將患者和正常對(duì)照區(qū)別開(kāi)來(lái),這表明腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)可為AD的臨床診斷提供新的生物學(xué)標(biāo)記。較高比例MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D,且AD的早期診斷和早期治療對(duì)患者的預(yù)后起重要作用。因此,發(fā)現(xiàn)一種可以監(jiān)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)變或AD疾病嚴(yán)重程度的影像學(xué)指標(biāo)具有重要作用,也引起越來(lái)越多研究者的關(guān)注。2010年,Zhang等[25]利用基于ROI的功能連接方法對(duì)輕度、中度及重度AD患者差異進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)隨著疾病進(jìn)展,與后扣帶回的功能連接下降的區(qū)域不斷擴(kuò)大。最新的研究則利用大尺度網(wǎng)絡(luò)對(duì)AD、MCI及正常人進(jìn)行分類(lèi),發(fā)現(xiàn)該方法在區(qū)別AD組和非AD組時(shí)敏感性和特異性均可達(dá)到80%以上,在區(qū)分MCI組和正常組時(shí)可達(dá)到90%以上[26]。以上研究表明,功能連接異??梢杂脕?lái)幫助臨床判斷疾病的嚴(yán)重程度,并可作為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的影像學(xué)標(biāo)記。

    2 MCI和AD的sMRI研究

    sMRI因其可反映大量的皮層灰質(zhì)形態(tài)學(xué)信息、神經(jīng)元丟失情況,而被廣泛用于臨床應(yīng)用研究中。該技術(shù)可有效檢測(cè)腦萎縮、腦室擴(kuò)大等腦結(jié)構(gòu)的變化。sMRI一般采用體素依賴(lài)的形態(tài)測(cè)量學(xué)(voxelbased-morphology,VBM)的方法進(jìn)行分析,該方法能夠自動(dòng)、無(wú)偏差的分析全腦的灰質(zhì)體積和密度差異[27];還可采用皮層厚度分析(cortical-thicknessanalysis,CTA)測(cè)量皮層灰質(zhì)厚度來(lái)定量萎縮的程度,具有更直接的生物學(xué)意義,并能分析皮層折疊處的改變。VBM研究表明和正常人相比,AD和MCI患者的灰質(zhì)萎縮區(qū)域主要集中于內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu),包括雙側(cè)海馬、杏仁體及內(nèi)嗅皮層,同時(shí)還包括后扣帶回和丘腦,和傳統(tǒng)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)相似[28]。結(jié)構(gòu)測(cè)量和認(rèn)知量表的測(cè)量結(jié)果存在明顯相關(guān),即灰質(zhì)體積的減少和記憶功能的損傷相關(guān)。同時(shí)VBM可對(duì)AD疾病的進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)測(cè),幾項(xiàng)長(zhǎng)期的MRI研究發(fā)現(xiàn)MCI患者灰質(zhì)體積縮小的進(jìn)展情況,對(duì)于轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的較未轉(zhuǎn)變的MCI患者內(nèi)側(cè)顳葉、顳上回、前扣帶回、后扣帶回、楔前葉及額葉灰質(zhì)體積的下降更加明顯[29]。近來(lái)對(duì)AD危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn),攜帶載脂蛋白E(ApoE)4基因的人較未攜帶的正常人在相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)體積下降。

    2007年,He等[30]通過(guò)提取 sMRI數(shù)據(jù)中的皮層厚度信息構(gòu)建出首個(gè)人類(lèi)大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò),并發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”特性。該研究首次提出了用形態(tài)學(xué)指標(biāo)構(gòu)建大腦結(jié)構(gòu)連接組的思想,為描述活體人腦的結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)提供了新途徑。隨后,He等[31]成功地將該方法學(xué)應(yīng)用到AD患者的研究中,并發(fā)現(xiàn)AD患者形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的“小世界”屬性具有明顯異常,表現(xiàn)為全局網(wǎng)絡(luò)效率下降和局部網(wǎng)絡(luò)效率增加,從而為患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化提供結(jié)構(gòu)證據(jù)。Yao等[32]發(fā)現(xiàn)MCI患者的灰質(zhì)體積結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)屬性正好處于正常對(duì)照和AD患者之間,從而為MCI作為介于正常老化與癡呆之間的一種臨床狀態(tài)提供了結(jié)構(gòu)證據(jù)。

    3 MCI和AD的DTI研究

    DTI的興起使得非侵入性地研究活體人腦的白質(zhì)纖維成為可能,被認(rèn)為能夠反映白質(zhì)纖維的完整性。DTI研究主要涉及2個(gè)參數(shù)各向異性(fractional anisotropy,F(xiàn)A)和平均彌散率(mean diffusion,MD)。FA反映有向的彌散能力,MD反映自由的無(wú)向彌散程度。白質(zhì)纖維的破壞導(dǎo)致彌散的屏障破壞,沿白質(zhì)纖維束方向的彌散減弱,而向四周的彌散增強(qiáng),DTI發(fā)現(xiàn)MD的升高和FA的下降[33]。關(guān)于AD和MCI,已經(jīng)有很多白質(zhì)纖維異常的報(bào)道?;谌X的體素依賴(lài)分析發(fā)現(xiàn),AD和MCI患者的顳葉海馬旁白質(zhì)、后扣帶回等和記憶功能相關(guān)的腦區(qū)MD升高和FA下降,且AD患者比MCI患者更為明顯[34]?;诶w維束的分析發(fā)現(xiàn),AD和MCI患者在海馬和扣帶回后部之間的白質(zhì)纖維束上,F(xiàn)A較正常對(duì)照具有明顯減弱,且MCI減弱更為明顯。AD和MCI患者的白質(zhì)在多個(gè)纖維結(jié)構(gòu)上具有異常,如胼胝體、上縱束、下縱束[35]以及額顳葉白質(zhì)束等[36-37]。這些發(fā)現(xiàn)反映AD和MCI患者的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的組織模式發(fā)生了改變。

    研究表明,采用DTI技術(shù)能夠構(gòu)建大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)[13,38-41]。已有研究發(fā)現(xiàn),這些白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的屬性與智力存在顯著相關(guān)性[41],且受性別和年齡等因素的調(diào)控[42]。以上研究加深了大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的理解,也為病理?xiàng)l件的相關(guān)研究積累了方法學(xué)基礎(chǔ)。Lo等[43]首次使用DTI構(gòu)建了AD患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),這些網(wǎng)絡(luò)相對(duì)于正常老年人表現(xiàn)出下降的全局信息處理效率。此外,AD患者的額葉腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)效率有所下降,并且與患者的記憶能力高度相關(guān)。

    綜上所述,神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)已揭示了AD和MCI患者的腦結(jié)構(gòu)和功能連接網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出異常,但相關(guān)的研究數(shù)量較為有限,且僅限于單一模態(tài)的數(shù)據(jù),結(jié)果并不是一致。比如,He等[31]人采用 sMRI發(fā)現(xiàn)AD患者的腦形態(tài)學(xué)網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出較高的局部抱團(tuán)能力和路徑長(zhǎng)度,然而來(lái)自靜息態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)AD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)卻表現(xiàn)出降低的局部抱團(tuán)能力。通過(guò)采用同一人群的多模態(tài)數(shù)據(jù),不但有利于反映現(xiàn)有研究的不一致,且多模態(tài)的聯(lián)合分析可全面刻畫(huà)腦疾病所導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)和功能的變化,從而加深研究人員對(duì)病理?xiàng)l件下大腦結(jié)構(gòu)和功能之間交互作用的理解,并最終成為尋找更具臨床診斷意義的生物學(xué)指標(biāo)。

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