缺血性腦血管病導(dǎo)致認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

劉妍君，雒 揚(yáng)，滕慶蘭（綜述），瞿學(xué)棟※（審校）

（1．蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州 730030;2．蘭州大學(xué)第二醫(yī)院介入放射科，蘭州 730030）

腦血管疾病是神經(jīng)科最常見(jiàn)的疾病，具有較高的發(fā)病率和病死率。缺血性腦血管?。╥schemic cerebrovascular disease，ICVD）不僅能引起運(yùn)動(dòng)功能缺損、言語(yǔ)障礙、吞咽困難、括約肌功能障礙等多種神經(jīng)功能缺損，還能導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知功能障礙。而由ICVD導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率可達(dá) 37．1%［1］。認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌母鞣N程度的認(rèn)知功能損害，又稱(chēng)為認(rèn)知功能衰退、認(rèn)知功能缺損或認(rèn)知?dú)埣玻?］。長(zhǎng)期以來(lái)，人們更多地關(guān)注如何降低腦血管病的發(fā)病率以及神經(jīng)功能的康復(fù)，對(duì)于腦血管病引起的認(rèn)知功能障礙并未給予足夠的重視。隨著我國(guó)的人口老齡化的發(fā)展，如果不采取干預(yù)性措施，卒中導(dǎo)致認(rèn)知障礙的患者比例有逐年增高的趨勢(shì)?，F(xiàn)就ICVD后認(rèn)知障礙的相關(guān)概念、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、診斷和防治措施的研究進(jìn)展予以綜述。

1 血管性認(rèn)知障礙的概念

我國(guó)現(xiàn)有500萬(wàn)～700萬(wàn)腦血管病病例，年發(fā)病率為150/10萬(wàn)例，病死率為120/10萬(wàn)，每年約有195萬(wàn)新發(fā)病例，約有156萬(wàn)人死于卒中［3］。約1/3的ICVD的患者會(huì)發(fā)生不同程度的認(rèn)知功能障礙。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)以往的血管性癡呆概念存在明顯的滯后性，延誤了對(duì)患者防治的最佳時(shí)機(jī)，進(jìn)而提出了一個(gè)新的概念——血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）。綜合國(guó)際研究進(jìn)展，VCI是由腦血管病危險(xiǎn)因素、明顯或不明顯腦血管病引起的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的綜合征［4］。本病起病常隱匿，病程進(jìn)展緩慢，呈漸進(jìn)性加重，成為血管性癡呆高發(fā)病率的主要原因［5］。目前根據(jù)臨床表現(xiàn)，血管性癡呆分為三個(gè)亞型:未達(dá)到癡呆的早期VCI（即無(wú)癡呆型血管性認(rèn)識(shí)障礙）、血管性癡呆和混合性癡呆，其中無(wú)癡呆型血管性認(rèn)識(shí)障礙是VCI最常見(jiàn)的亞型［6，7］。這個(gè)概念涵蓋了血管性認(rèn)知功能損害從輕到重的整個(gè)發(fā)病過(guò)程。

2 VCI的危險(xiǎn)因素

ICVD的患者大多數(shù)伴隨有其他疾病，其中有一些疾病既是ICVD的危險(xiǎn)因素，其本身又可引起認(rèn)知功能的損害，如高血壓病、糖尿病、血脂異常等。①研究表明，高血壓病是引起VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Pathak等［8］的前瞻性研究顯示，收縮壓升高是認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素。Ankolekar等［9］研究表明，收縮期高血壓與卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，認(rèn)知功能改善與血壓下降相關(guān)，降低血壓與減緩認(rèn)知障礙的發(fā)生呈正相關(guān)。②糖尿病是VCI的另一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，糖耐量異常與認(rèn)知功能損害顯著相關(guān)，其中詞語(yǔ)記憶受損明顯，而其他認(rèn)知功能障礙較少，并且其對(duì)認(rèn)知功能的影響隨著年齡的增高而增大［10］。③血脂異常也可以引起 VCI。Solomon 等［11］的研究顯示，中年階段血漿膽固醇水平增高是晚年認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素，可能與血漿膽固醇水平增高導(dǎo)致的血管病變有關(guān)。高膽固醇血癥能顯著增加VCI的患病率，而服用降脂藥能使發(fā)生VCI的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。④大量研究表明，高血壓病、糖尿病以及高脂血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，而動(dòng)脈粥樣硬化是ICVD的重要病理學(xué)基礎(chǔ)。Lee等［12］指出，動(dòng)脈粥樣硬化所致頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜增厚與顱內(nèi)血管狹窄程度以及首次ICVD后的認(rèn)知障礙密切相關(guān)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜越厚，認(rèn)知功能下降越顯著。因此，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜增厚是ICVD后認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。⑤近年研究表明，高同型半胱氨酸血癥是ICVD的一個(gè)新型獨(dú)立危險(xiǎn)因素。談曉牧等［13］對(duì)121例急性缺血性卒中患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，空腹血漿總同型半胱氨酸水平增高的患者認(rèn)知功能損害更嚴(yán)重，推測(cè)可能與高水平同型半胱氨酸的血管毒性作用及其造成的氧化應(yīng)激有關(guān)。⑥腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）是指皮質(zhì)下（特別是腦室周?chē)┥畈堪踪|(zhì)因缺血等因素的影響出現(xiàn)的脫髓鞘病變。目前研究表明，LA與缺血性卒中關(guān)系密切，其嚴(yán)重程度可作為缺血性腦血管病臨床轉(zhuǎn)歸的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)［14］。⑦其他危險(xiǎn)因素。腦卒中的再發(fā)及多次腦卒中史也是引起認(rèn)知功能急劇下降的重要原因之一，且ICVD的急性期較恢復(fù)期患者更易發(fā)生認(rèn)知功能損害。廖小平等［15］通過(guò)對(duì)急性期一側(cè)單一病灶60例患者認(rèn)知障礙的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)功能缺損減退嚴(yán)重者更易患認(rèn)知功能障礙。還有研究表明，腦梗死的數(shù)量及位置等都是引起認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵因素。

3 VCI的臨床表現(xiàn)

VCI的臨床表現(xiàn)多種多樣，其發(fā)病過(guò)程和臨床表現(xiàn)之間存在顯著的差異［16］。為了方便描述病情，目前根據(jù)臨床表現(xiàn)將VCI分為輕、中、重3種類(lèi)型。輕度:記憶力保留而注意力和執(zhí)行功能障礙，可有行動(dòng)和信息處理上的遲緩，抑郁、情緒不穩(wěn)、意志喪失、情感淡漠等精神癥狀;中度:語(yǔ)言、視覺(jué)空間技能、記憶、情感、人格和認(rèn)知（計(jì)算、概括、判斷等）存在一項(xiàng)或兩項(xiàng)受損，但未達(dá)到癡呆程度，可有或無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)局灶性體征;重度:即為腦血管病引起的癡呆，表現(xiàn)為生活不能自理，甚至可出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想等精神癥狀。

4 VCI的診斷

對(duì)于ICVD患者，首先要確定是否存在認(rèn)知障礙，再確定其與ICVD的關(guān)系。因此，不僅要對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)的病史采集和神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，還要進(jìn)行高級(jí)神經(jīng)功能檢查。

4．1 ICVD后認(rèn)知障礙的診斷要點(diǎn) ①有ICVD病史，引起局灶性神經(jīng)功能缺損，并有相應(yīng)的影像學(xué)改變;②有認(rèn)知障礙的表現(xiàn)，且認(rèn)知障礙與ICVD的發(fā)病時(shí)間具有相關(guān)性，即認(rèn)知障礙發(fā)生在ICVD后3個(gè)月內(nèi)，呈突發(fā)性或階梯性下降。

4．2 神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)定 神經(jīng)心理學(xué)量表是對(duì)認(rèn)知功能損害程度進(jìn)行評(píng)價(jià)的重要方法。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表是目前最常用的認(rèn)知障礙篩查量表，但是具有一定的局限性。近年來(lái)，國(guó)際上多采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表作為認(rèn)知功能的篩查工具。該量表聯(lián)合應(yīng)用記憶與執(zhí)行功能檢查能早期發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙［17］，不僅注重執(zhí)行功能檢查，而且還涉及包括語(yǔ)言功能、抽象思維能力、注意力、記憶力、計(jì)算力和定向力等其他方面認(rèn)知功能的檢查，對(duì)于卒中后認(rèn)知障礙的篩查明顯優(yōu)于同類(lèi)量表檢查。

4．3 影像學(xué)檢查 神經(jīng)影像學(xué)檢查是診斷ICVD的重要檢查手段，包括電子計(jì)算機(jī)X線斷層掃描技術(shù)（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），可顯示梗死灶的位置、白質(zhì)脫髓鞘、腦皮質(zhì)萎縮、海馬體積的改變等影像學(xué)表現(xiàn)。根據(jù)病變部位和大小，對(duì)VCI的責(zé)任病灶進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

功能影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展使其在認(rèn)知障礙早期診斷方面的優(yōu)勢(shì)越來(lái)越突出。目前研究較多的功能影像學(xué)方法包括正電子發(fā)射體層攝影、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影、功能磁共振成像（functionalmagnetic resonance imaging，fMRI）。

單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)體層攝影和正電子發(fā)射體層攝影都是腦功能顯像技術(shù)，可以反映腦組織的各種生理過(guò)程。這些生理過(guò)程包括血流量、局部作用物的代謝、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞膜的傳輸作用和受體的位置密度和分布等，從而能對(duì)腦血管疾病以及VCI的早期診斷提供有價(jià)值的資料［18］。

廣義的fMRI包括彌散加權(quán)成像、灌注加權(quán)成像、磁共振波譜成像等。fMRI技術(shù)可檢測(cè)患者接受刺激后的腦灌注變化，神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)表現(xiàn)為區(qū)域活性下降。通過(guò)已知的功能和解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系，設(shè)計(jì)有針對(duì)性的認(rèn)知功能檢查任務(wù)，在患者執(zhí)行此任務(wù)的同時(shí)進(jìn)行fMRI檢查，可發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變前就已發(fā)生的功能變化，為早期診斷認(rèn)知功能損害提供客觀依據(jù)。

5 VCI的防治措施

5．1 預(yù)防 ICVD導(dǎo)致認(rèn)知障礙早期診斷的意義在于早期預(yù)防，以延緩或阻止其進(jìn)一步惡化。①一級(jí)預(yù)防:改變生活方式，如戒煙、戒酒，合理膳食，適度活動(dòng)，加強(qiáng)智能鍛煉等。同時(shí)，對(duì)腦血管病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)治療也十分重要。大量研究表明，減少血管性危險(xiǎn)因素能顯著減少認(rèn)知障礙的發(fā)生。②二級(jí)預(yù)防:積極識(shí)別VCI的高危人群，對(duì)于有高血壓、腦動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等血管性高危因素的患者，應(yīng)進(jìn)行早期篩查及早期干預(yù)治療。對(duì)于急性腦卒中后防止復(fù)發(fā)的處理（即二級(jí)預(yù)防），包括抗血小板聚集和抗凝治療，血壓、血脂與血糖管理，健康宣教及心臟病、頸動(dòng)脈狹窄、高同型半胱氨酸血癥和短暫性腦缺血發(fā)作的干預(yù)等［19］。

5．2 藥物治療 大量研究表明，VCI的發(fā)病機(jī)制與大腦低血流量灌注及腦代謝活動(dòng)降低有關(guān)，所以應(yīng)用促進(jìn)腦血液循環(huán)及腦代謝水平的藥物在一定程度上可以改善和延緩認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。①膽堿酯酶抑制劑:鹽酸多奈哌齊具有高度選擇性、可逆性乙酰膽堿酯酶的抑制作用，長(zhǎng)期服用可改善患者的認(rèn)知狀況及日常生活能力。高修旭等［20］通過(guò)對(duì)52例患者認(rèn)知障礙治療的研究證實(shí)鹽酸多奈哌齊能改善患者的認(rèn)知功能障礙。另外一種膽堿酯酶抑制劑——石杉?jí)A，為可逆的、選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑。Ye等［21］用石杉?jí)A改善腦器質(zhì)性疾病患者記憶和認(rèn)知能力，認(rèn)為具有較好的療效。②鈣拮抗劑:尼莫地平是慢通道電依賴(lài)性Ca2+拮抗劑，能夠改善患者的認(rèn)知功能［22］。③奧拉西坦:是一種新的環(huán)GABA衍生物，能夠激活腺苷酸激酶，增加合成，有效改善記憶障礙，對(duì)缺氧的腦組織有保護(hù)作用，能提高記憶，增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力［23］。④其他藥物治療:抗氧化劑如銀杏葉制劑可通過(guò)改善腦血液循環(huán)及氨基酸受體拮抗作用，保護(hù)腦功能;他汀類(lèi)藥物有調(diào)脂和抗炎等作用，能減少心腦血管事件。

5．3 康復(fù)治療 認(rèn)知康復(fù)是對(duì)發(fā)生腦損傷患者的認(rèn)知能力（包括知覺(jué)、記憶和語(yǔ)言障礙）的一種康復(fù)治療方法［24］。郭瑞友等［25］研究認(rèn)為早期康復(fù)干預(yù)不僅提高患者的軀體功能和日常生活活動(dòng)能力，對(duì)患者的工作能力，情感以及與人交往的能力也有較好的促進(jìn)作用。目前開(kāi)展的認(rèn)知康復(fù)方法主要有作業(yè)療法，電腦輔助和虛擬認(rèn)知康復(fù)，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)進(jìn)行遠(yuǎn)程控制的認(rèn)知康復(fù)，內(nèi)隱記憶康復(fù)，無(wú)錯(cuò)性學(xué)習(xí)，認(rèn)知神經(jīng)心理康復(fù)以及電針療法等［26］。積極的康復(fù)治療可以進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量，以避免損害加重而影響到職業(yè)、社會(huì)和日常生活能力。

對(duì)于ICVD導(dǎo)致的認(rèn)知障礙，目前已有一定的治療方式，但患者仍然面臨療效不明顯和費(fèi)用昂貴的問(wèn)題，所以要采取積極的預(yù)防措施，對(duì)高危人群進(jìn)行篩查和干預(yù)治療，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以延緩認(rèn)知障礙進(jìn)一步發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。同時(shí)，對(duì)于發(fā)病機(jī)制的研究，神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)量表對(duì)于認(rèn)知水平的評(píng)價(jià)等，都有助于早期診斷認(rèn)知障礙。此外，認(rèn)知功能的康復(fù)治療受到國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家學(xué)者的重視，有待進(jìn)一步研究。

［1］Zhou DH，Wang JY，Li J，et al．Frequency and risk factors of vascular cognitive impairment three months after ischemic stroke in China:the Chongqing stroke study［J］．Neuroepidemiology，2005，24（1/2）:87-95．

［2］中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專(zhuān)家共識(shí)專(zhuān)家組．中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專(zhuān)家共識(shí)［J］．中華內(nèi)科雜志，2006，45（2）:171-173．

［3］王擁軍．腦血管疾病與認(rèn)知功能障礙［J］．中華內(nèi)科雜志，2005，44（11）:872-873．

［4］Erkinjuntti T，Gauthier S．The conceptof vascular cognitive impairment［J］．Front Neurol Neurosci，2009（24）:79-85．

［5］Williamson JB，Nyenhuis DL，Pedehy L，et al．Baseline differences between vascular cognitive impairment no dementia reverters and non-reverters［J］．JNeurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（11）:1208-1214．

［6］Moorhouse P，Rockwood K．Vascular cognitive impairment:current concepts and clinical developments［J］．Lancet Neurol，2008，7（3）:246-255．

［7］賈建平，韓閱．重視血管性認(rèn)知障礙的神經(jīng)心理學(xué)研究［J］．中國(guó)腦血管病雜志，2010，7（2）:57-59．

［8］Pathak A，Hanon O，Negre-Pages L，et al．Rationale，design and methods of OSCAR study:observation study on cognitive function and systolic blood pressure reduction in hypertensive patients［J］．FundaMCl Pharmacol，2007，21（2）:199-205．

［9］Ankolekar S，Geeganage C，Anderton P，et al．Clinical trials for preventing post stroke cognitive impairment［J］．J Neurol Sci，2010，299:（1/2）168-174．

［10］Lamport DJ，Lawton CL，Mansfield MW，et al．Impairments in glucose tolerance can have a negative impact on cognitive function:a systematic research review［J］．Neurosci Biobehav Rev，2009，33:（3）394-413．

［11］Solomon A，Kareholt I，Ngandu T，et al．SeruMcholesterol changes aftermidlife and late-life cognition:twenty-one-year follow-up study［J］．Neurology，2007，68（10）:751-756．

［12］Lee YH，Yeh SJ．Correlation of common carotid artery intimamedia thickness，intracranial arterial stenosis and post-stroke cognitive impairment［J］．Acta Neurol Taiwan，2007，16（4）:207-213．

［13］談曉牧，耿曉坤，王艷玲，等．高同型半胱氨酸血癥對(duì)腦梗死患者認(rèn)知功能近期預(yù)后的影響［J］．臨床薈萃，2008，23（6）:427-428．

［14］Arsava EM，Rahman R，Rosand J，et al．Severity of leukoaraiosis correlateswith clinical outcome after isehemic stroke［J］．Neurology，2009，72（16）:1403-1410．

［15］廖小平，文國(guó)強(qiáng)，陳濤，等．急性腦梗死患者認(rèn)知功能障礙與病灶部位的相關(guān)性研究［J］．中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2007，24（1）:72-73．

［16］Pantoni L，Lammie A．Cerebral small vessel disease:pathological and pathophysiological aspects in relation to vascular cognitive impairment［M］//Erkinjuntti T，Gauthier S，eds．Vascular Cognitive Impairment．London:Martin Duniz Publishers，2002:1115-1134．

［17］Nakata E，KasaiM，Kasuya M，etal．Combinedmemory and executive function tests can screen mild cognitive impairment and converters to dementia in a community:the Osaki-Tajiri project［J］．Neuroepidemiology，2009，33（2）:103-110．

［18］郭佳，尹雅芙，李亞明．SPECT腦血流灌注顯像在腦功能研究中的應(yīng)用進(jìn)展［J］．中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2010，21（8）:563-566．

［19］賈建平．重視血管性認(rèn)知障礙的早期診斷和干預(yù)［J］．中華神經(jīng)科雜志，2005，38（1）:4-6．

［20］高修旭，周旭東，張力明．安理申對(duì)改善腦梗死所致認(rèn)知功能障礙作用［J］．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2007，10（2）:87．

［21］Ye Q，Wu RZ，Li HL．Huperzine A for improving thememory and cognitive function in patientswith organic brain diseases［J］．Chin JClin Rehabilit，2005，9（36）:128-129．

［22］Pantoni L，del Ser T，Soglian AG，etal．Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia:a randomized placebo-controlled trial［J］．Stroke，2005，36（3）:619-624．

［23］姜敏，劉斌．腦卒中患者認(rèn)知障礙研究進(jìn)展［J］．中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2010，25（3）:289-292．

［24］閆彥寧，賈子善，李聰之，等．作業(yè)療法在認(rèn)知康復(fù)中的應(yīng)用［J］．中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2004，19（12）:952-953．

［25］郭瑞友，馬曉維，毛德軍．早期康復(fù)對(duì)腦卒中患者日常功能和生存質(zhì)量的長(zhǎng)期影響［J］．中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2008，23（3）:264-266．

［26］何成奇，黃禮群．認(rèn)知障礙的康復(fù)治療［J］．實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2007，4（4）:21-24．