新的β受體阻滯劑在高血壓中的應(yīng)用

史 珂(綜述)，韓常寶(審校)

(北京軍區(qū)總醫(yī)院263臨床部心腎內(nèi)科，北京101149)

β受體阻滯劑用于治療心血管疾病數(shù)十年，歷史上曾作為高血壓病指南推薦的治療藥物，最近的薈萃分析質(zhì)疑β受體阻滯劑是否仍可作為合適的抗高血壓藥物。質(zhì)疑資料大部分收集到的不良數(shù)據(jù)與其血管收縮作用相關(guān)，部分藥物(如阿替洛爾、美托洛爾、普萘洛爾)有增加新發(fā)糖尿病的趨勢(shì)。傳統(tǒng)β受體阻滯劑的不良效果尚不能用來推斷其他β受體阻滯劑的藥物，特別是那些具有血管舒張活性的藥物。現(xiàn)對(duì)目前支持β受體阻滯劑用于高血壓治療的觀點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)β受體阻滯劑在高血壓治療中的應(yīng)用

既往人們認(rèn)為β受體阻滯劑在降低血壓方面遜于其他類的降壓藥物，但是，在匯集8個(gè)試驗(yàn)、有37 872例患者參與的、比較不同種類降壓藥，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotension converting enzyme，ACE)抑制劑、鈣離子拮抗劑(calcium channel blocker，CCB)、β受體阻滯劑和(或)利尿劑的臨床療效的薈萃分析中顯示，在2～8年的隨訪期間，各治療組間降壓幅度差別很小(收縮壓0～3 mm Hg，舒張壓 1～2 mm Hg)［1］。在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中，比較β受體阻滯劑與利尿劑在降低血壓方面，兩者無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。大約3/4的患者接受兩種藥物聯(lián)合治療以實(shí)現(xiàn)舒張壓達(dá)標(biāo)，且聯(lián)合應(yīng)用利尿劑較β受體阻滯劑的研究更常見。

美國(guó)健康與臨床指南機(jī)構(gòu)指出:β受體阻滯劑，主要是阿替洛爾，在降低臨床并發(fā)癥，特別是卒中方面，與其他類別的降壓藥相比是遜色的。然而，此結(jié)果尚不能適用于其他的β受體阻滯劑。Lindholm等［2］進(jìn)行的有7個(gè)試驗(yàn)、觀察了27 433例患者的薈萃分析，結(jié)果顯示阿替洛爾組較安慰劑組或未治療組卒中風(fēng)險(xiǎn)下降19%。另外一項(xiàng)薈萃分析［2］報(bào)道了 105 845 例患者參與的12個(gè)試驗(yàn)(其中9個(gè)阿替洛爾的試驗(yàn))，利尿劑聯(lián)合β受體阻滯劑患者較與血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)、鈣離子拮抗劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blockers，ARBs)聯(lián)合組卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了16%，但在心肌梗死和總病死率方面β受體阻滯劑與其他類降壓藥無顯著性差異。其他的薈萃分析顯示，CCB、ACEI和ARBs與利尿劑和β受體阻滯劑比較，在心血管病死率上也沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［3］。

阿替洛爾、美托洛爾、普萘洛爾通過抑制心肌收縮力引起心排血量的變化導(dǎo)致血壓下降。然而，心排血量減少可引起外周血管代償性收縮以維持血壓，而這會(huì)增加外周阻力，從而導(dǎo)致慢性高血壓。全身血管阻力增加會(huì)減少血流對(duì)周圍組織的灌注，如骨骼肌，并可能導(dǎo)致對(duì)脂質(zhì)和糖代謝的不良影響，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮功能障礙和糖尿病的發(fā)展［4］。最近的臨床數(shù)據(jù)表明，與其他類降壓藥相比，β受體阻滯劑可能對(duì)中心動(dòng)脈壓的影響較小。導(dǎo)管動(dòng)脈功能評(píng)估(conduit artery function evaluation，CAFé)亞組研究［5］是對(duì)有3個(gè)以上心血管危險(xiǎn)因素的2199例高血壓患者的中心動(dòng)脈壓和肱動(dòng)脈血壓的降壓幅度進(jìn)行評(píng)估，盡管在肱動(dòng)脈收縮壓降低上，以阿替洛爾為基礎(chǔ)的治療以0.7 mm Hg優(yōu)于以氨氯地平為基礎(chǔ)的治療，但在降低中心動(dòng)脈收縮壓方面，氨氯地平較阿替洛爾降低血壓4.3 mm Hg;而中心動(dòng)脈壓的增加與血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，特別是卒中，這些結(jié)果可能至少部分解釋了卒中的風(fēng)險(xiǎn)與傳統(tǒng)的β受體阻滯劑相關(guān)［6］。

2 具有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑在高血壓治療中的應(yīng)用

β受體阻滯劑的血管擴(kuò)張作用是通過降低全身血管阻力來降低血壓，同時(shí)又維持心排血量［7］。周圍血管擴(kuò)張的益處有助于降低心臟的前、后負(fù)荷，新的β受體阻滯劑對(duì)脂質(zhì)和糖代謝沒有不利影響，并具有逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈重塑作用［8］。動(dòng)脈重塑(即血管僵硬度)可能會(huì)增加遠(yuǎn)端血流波反射回主動(dòng)脈，從而升高了中心動(dòng)脈壓，逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈重塑可以降低中心動(dòng)脈壓。所以，具有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑通過與生理相關(guān)的方式降低血壓，較傳統(tǒng)的β受體阻滯劑更適合治療高血壓。

2.1 拉貝洛爾(labetalol) 拉貝洛爾是一種具有α1受體阻滯活性的非選擇性β受體阻滯劑，其具備最小的內(nèi)交感活性［7］。拉貝洛爾降低血壓迅速，口服后2 h內(nèi)降壓;靜脈注射5 min內(nèi)降壓，因此一直應(yīng)用在高血壓急癥中［9］。有74例輕度高血壓患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)表明，拉貝洛爾600 mg/d與安慰劑組相比，有效地降低立、臥位血壓。對(duì)于中、重度高血壓患者(舒張壓105～129 mm Hg)，拉貝洛爾100～400 mg/d，持續(xù)18周，可使75%的患者舒張壓達(dá)標(biāo)(舒張壓≤90 mm Hg)，同時(shí)也有效地降低了立位血壓［10］。拉貝洛爾在上述臨床研究中普遍耐受性良好。拉貝洛爾在降低收縮壓方面等同于CCB和ACEI，但它更有效地降低了24 h舒張壓。

2.2 卡維地洛(carvedilol) 卡維地洛也是一種具有α1受體阻滯活性的非選擇性β受體阻滯劑，其最大的特點(diǎn)是不具備內(nèi)交感活性。臨床數(shù)據(jù)表明，卡維地洛可降低高血壓患者全身血管阻力?？ňS地洛(控釋型)可用于高血壓、心力衰竭、心肌梗死后左心功能不全的治療。在338例高血壓患者安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)中，隨機(jī)給予卡維地洛(控釋型)20、40、80 mg或安慰劑，每日1次，治療6周，與安慰劑組相比，任何一種劑量的卡維地洛均顯著地降低了24 h平均收縮壓和舒張壓，血壓降低呈明顯的劑量依賴性，并且血壓維持貫穿劑量間隔［11］。卡維地洛(控釋型)的一般耐受性良好，突發(fā)不良事件發(fā)生率低。

2.3 奈必洛爾(nebivolol) 奈必洛爾是一種選擇性β1受體阻滯劑，它不具有α1阻滯活性或內(nèi)交感活性。其高度親脂性使它易于穿過細(xì)胞膜，高度選擇β1受體使它阻滯β1受體的強(qiáng)度為β2受體的290倍，比索洛爾為26倍，阿替洛爾為15倍，普奈洛爾為119倍。高度β1受體選擇性保證了奈必洛爾具備除上述β受體阻滯劑以外獨(dú)特的優(yōu)勢(shì):通過增強(qiáng)一氧化氮的釋放，選擇性拮抗β1受體進(jìn)而使血管舒張，不影響β2受體，不會(huì)引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，對(duì)胰島素敏感性無影響;內(nèi)在擬交感活性保證了不產(chǎn)生負(fù)性應(yīng)力作用，此外可改善血管內(nèi)皮功能，從而降低動(dòng)脈血管的硬化。最近的一項(xiàng)909例輕、中度高血壓患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，奈必洛爾 1.25～40 mg/d，隨訪 84 d，與安慰劑組相比奈必洛爾均有效地降低了收縮壓和舒張壓［12］。另外一項(xiàng)有6356例輕度高血壓參與的奈必洛爾治療前后對(duì)照研究，觀察對(duì)象的平均基礎(chǔ)收縮壓為162 mm Hg，舒張壓為90～115 mm Hg，奈必洛爾5～10 mg/d，治療6周，治療后平均收縮壓和舒張壓較基礎(chǔ)水平分別下降24 mm Hg和13 mm Hg［13］。對(duì)于高血壓合并糖尿病患者，奈必洛爾也表現(xiàn)出良好的降壓作用，YESTONO研究［14］顯示2838例高血壓合并2型糖尿病，奈必洛爾2.5～10 mg/d單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物治療3個(gè)月以上，患者的收縮壓和舒張壓較治療前分別下降21 mm Hg和11 mm Hg，雖然大多數(shù)接受奈必洛爾5 mg/d的患者實(shí)現(xiàn)血壓≤140/90 mm Hg，但是只有9.6%的糖尿病患者達(dá)到糖尿病指南所推薦的目標(biāo)血壓(＜130/80 mm Hg)。奈必洛爾安全且有良好的耐受性。奈必洛爾與其他β受體阻滯劑和降壓藥療效相當(dāng)。薈萃分析顯示，降壓達(dá)標(biāo)方面奈必洛爾顯著優(yōu)于ACEI，與其他β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、氯沙坦類似［15］。

3 β受體阻滯劑在高血壓以及其他常見適應(yīng)證中的應(yīng)用

美國(guó)國(guó)家預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與高血壓治療聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告推薦:β受體阻滯劑應(yīng)用于高血壓的治療，特別是某些常見的適應(yīng)證，比如糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病高風(fēng)險(xiǎn)，以及心臟衰竭或有心肌梗死病史的患者。在這種特定條件下，β受體阻滯劑對(duì)心肌自身的益處優(yōu)于降低血壓［16］。

3.1 糖尿病 臨床試驗(yàn)中傳統(tǒng)的β受體阻滯劑對(duì)新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是多變的，取決于劑量、治療持續(xù)時(shí)間、以及患者年齡。最近的一項(xiàng)由Bangalore等［17］發(fā)起的涉及12個(gè)臨床試驗(yàn)、94 492例高血壓患者的薈萃分析指出，傳統(tǒng)的β受體阻滯劑阿替洛爾、普萘洛爾與安慰劑相比，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加了44%;與噻嗪類利尿劑相比，阿替洛爾、美托洛爾、普萘洛爾新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)下降26%;與CCB和ACEI或ARBs相比，以β受體阻滯劑為基礎(chǔ)的治療(阿替洛爾、美托洛爾以及任何β受體阻滯劑和利尿劑的聯(lián)合)分別增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)21%和23%。與此相反，具有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑，如卡維地洛和奈必洛爾，在糖尿病合并高血壓患者的代謝參數(shù)上顯示了中性或有益的結(jié)果。卡維地洛-美托洛爾在高血壓患者的配對(duì)研究(GEMINI試驗(yàn))，觀察對(duì)象1235 例，卡維地洛(6.25～25.0 mg，2 次/d)與傳統(tǒng)的β受體阻滯劑酒石酸美托洛爾(50～200 mg，2次/d)相比。在研究結(jié)束時(shí)，卡維地洛降低收縮壓和舒張壓達(dá)到與美托洛爾相同的程度。然而，由于血糖控制不佳卡維地洛停藥率為2.2%，美托洛爾只有0.6%。此外，卡維地洛對(duì)糖化血紅蛋白無不良影響。在另一個(gè)試驗(yàn)亞組分析中，奈必洛爾可使糖化血紅蛋白從基線水平顯著下降(n=1485;6.93%vs 6.68%)，空腹血糖也同樣從基線水平顯著下降(n=1644;135.1 g/L vs 122.0 g/L)［18］。這些結(jié)果表明奈必洛爾在血糖控制方面無不良影響。

3.2 冠狀動(dòng)脈疾病 β受體阻滯劑治療冠心病是被若干指南推薦的，因?yàn)槠洳粌H降低血壓，而且也降低心肌耗氧量［19］。然而，不具有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑對(duì)冠狀動(dòng)脈血流量的影響是多變的，它可能會(huì)或不會(huì)增加冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備［20］。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備減少通過增加靜息狀態(tài)下冠狀動(dòng)脈血流量或減少充血冠狀動(dòng)脈血流量而實(shí)現(xiàn)，而該方面在冠狀動(dòng)脈疾病患者的病死率方面是一個(gè)獨(dú)立的陰性因素。有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑可以改善冠狀動(dòng)脈血流量，對(duì)有冠狀動(dòng)脈疾病高危險(xiǎn)因素的患者，較傳統(tǒng)的β受體阻滯劑可能是更好的選擇［20］。到目前為止，尚沒有一種具有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑被納入慢性穩(wěn)定型心絞痛和急性冠狀動(dòng)脈綜合征的治療適應(yīng)證。

3.3 心肌梗死后 根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南，β受體阻滯劑推薦應(yīng)用在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、心肌梗死后的高血壓患者［19］。β受體阻滯劑對(duì)心肌梗死后患者的價(jià)值建立在:β受體阻滯劑心臟病試驗(yàn)(BHAT;普萘洛爾)、哥德堡美托洛爾實(shí)驗(yàn)、挪威噻嗎洛爾實(shí)驗(yàn)和卡維地洛在心肌梗死后左心功能不全存活控制試驗(yàn)(CAPRICORN)。CAPRICORN試驗(yàn)涉及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降、接受ACEI治療的急性心肌梗死(AMI)后2～21 d的患者，卡維地洛組總病死率低于安慰劑組(12%vs 15%)。β受體阻滯劑顯著降低心力衰竭患者的病死率，CAPRICORN試驗(yàn)進(jìn)一步支持心肌梗死(MI)后左室功能受損或心力衰竭的高危患者使用β受體阻滯劑，也表明接受目前標(biāo)準(zhǔn)治療(包括再灌注和ACEI)的患者使用β受體阻滯劑也有益。在具有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑中，只有卡維地洛被指出應(yīng)用于心肌梗死后左心功能不全的患者。

3.4 心力衰竭 β受體阻滯劑，特別是比索洛爾、琥珀酸美托洛爾和卡維地洛，通過抑制與交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性相關(guān)的負(fù)面作用改善收縮性心力衰竭患者的預(yù)后。β受體阻滯劑治療這類患者的益處包括減少死亡風(fēng)險(xiǎn)、減輕癥狀、改善臨床狀況、以及改善所有患者的預(yù)后。并且，最近的臨床證據(jù)表明，心力衰竭的患者出院后繼續(xù)β受體阻滯劑治療的與不繼續(xù)β受體阻滯劑治療的相比，病死率和再住院風(fēng)險(xiǎn)明顯降低［21］。

COMET試驗(yàn)(卡維地洛或美托洛爾歐洲試驗(yàn))［22］:應(yīng)用利尿劑和 ACEI的患者中，卡維地洛與酒石酸美托洛爾相比，全因死亡率顯著下降17%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降20%，卒中死亡率下降67%。

奈必洛爾與SENIORS研究:SENIORS研究在歐洲11個(gè)國(guó)家入選了2135例老年心力衰竭患者(年齡超過70歲)，隨機(jī)分為奈必洛爾組和安慰劑組。平均年齡76歲，在4～16周期間奈必洛爾逐漸加量直到每天10 mg的目標(biāo)劑量，患者保持最大耐受劑量到觀察結(jié)束(30個(gè)月)。期間奈比洛爾的平均保持劑量是7.7 mg，2/3的患者長(zhǎng)期保持10 mg的目標(biāo)劑量。研究主要終點(diǎn)是全因死亡率和心血管住院率，奈比洛爾組顯著降低了14%，兩個(gè)終點(diǎn)都有同樣的降低。次要終點(diǎn)即全因死亡率在奈比洛爾組降低了12%，但沒有顯著性差異［23］。奈必洛爾目前在美國(guó)還沒有心力衰竭的適應(yīng)證。

4 小結(jié)

目前高血壓的治療趨勢(shì)是不同種類降壓藥物的聯(lián)合(CCB、ACEI、ARB、利尿劑和β受體阻滯劑)。β受體阻滯劑，尤其是具有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑，比如卡維地洛，在某些常見的適應(yīng)證，如糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病或心肌梗死后合并心力衰竭，擁有大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)其能明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)、緩解臨床癥狀、改善患者的預(yù)后。

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