術(shù)中放療在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

郭佳凱，趙 楊(綜述)，蘇 琪(審校)

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院結(jié)直腸肛門(mén)病科，沈陽(yáng)110001)

目前結(jié)直腸癌死亡率(7.35/10萬(wàn))列我國(guó)惡性腫瘤第5位，且男性死亡率高于女性，城市高于農(nóng)村［1］。對(duì)于局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌或復(fù)發(fā)癌，傳統(tǒng)手術(shù)加放療很難帶來(lái)較長(zhǎng)的生存率。即使被認(rèn)為可治療的腫瘤，單純的體外照射放療(external beam radiotherapy，EBRT)的治療反應(yīng)差，復(fù)發(fā)率高，5年生存率僅6%［2］。但為增強(qiáng)局部照射效果而增加外照射劑量又會(huì)造成鄰近組織并發(fā)癥大大增加。術(shù)中放療(intraoperative radiation therapy，IORT)是指術(shù)中進(jìn)行大劑量照射，常采用高劑量率近距離放射治療(highdose rate brachytherapy，HDR-IORT)或術(shù)中電子束照射(intraoperative electron beam，IOERT)等技術(shù)。術(shù)中放療可部分甚至完全避開(kāi)照射量限制敏感組織，故可增加對(duì)局部腫瘤床的有效照射量而不對(duì)正常組織造成明顯損傷。目前認(rèn)為，一次劑量為18～20 Gy的術(shù)中放療同50 Gy的EBRT效果相當(dāng)。就目前報(bào)道，不管是原發(fā)還是局部復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌，在傳統(tǒng)治療方法的基礎(chǔ)上應(yīng)用術(shù)中放療取得了較好的療效［3］。

1 術(shù)中放療的設(shè)備與劑量

1994～2004年，IOERT是在專門(mén)術(shù)中放療室中進(jìn)行的，配以監(jiān)護(hù)設(shè)備和放療機(jī)［3］。而 HDR-IORT包含一個(gè)軟塑料放射板，通過(guò)導(dǎo)管聯(lián)接銥-193HDR后裝機(jī)。傳統(tǒng)低劑量率近距離放療的照射時(shí)間很長(zhǎng)(10 Gy的照射，低劑量率照射需10 h，HDR只需10 min)，而 HDR-IORT 則只將手術(shù)延長(zhǎng)約 45 min［4］。但專門(mén)的術(shù)中放療室造價(jià)高，妨礙了其他非放療手術(shù)的開(kāi)展。因此，移動(dòng)放療設(shè)備開(kāi)始出現(xiàn)在手術(shù)室，包括移動(dòng) IOERT設(shè)備(如 Mobetron、Novac7等)和移動(dòng)HDR-IORT［5，6］。Mobetron 局部控制率和并發(fā)癥率同前期的術(shù)中放療效果相當(dāng)。Mobetron的特點(diǎn)在于:不發(fā)射光子束，單其電子束就能達(dá)到所需的3 cm深度;限光筒直接貼附于患者，射線泄露率低;劑量率更高，手術(shù)時(shí)間更短［7，8］。

60～70 Gy的照射量為體外照射殺滅腫瘤所必需的［9］，但超過(guò)50 Gy又因?yàn)榕枨唤M織的不良反應(yīng)而受限制，術(shù)中放療可保護(hù)這些組織。通常IOERT的劑量和作用位點(diǎn)由術(shù)中冷凍病理決定:陰性，10 Gy;陽(yáng)性伴鏡下殘余，12.5 Gy;陽(yáng)性伴肉眼殘留(＜2 cm2)，15 Gy;大片殘留( ＞2 cm2)，17.5 Gy［10］。

總結(jié)已有資料，IOERT和 HDR-IORT相比較:①I(mǎi)OERT的治療時(shí)間較短;②IOERT可改變電子能量以適應(yīng)表淺或深在靶點(diǎn)，而HDR適合厚度＜0.5 cm靶點(diǎn);③HDR-IOR的放射板能適應(yīng)身體的曲面，可用于盆腔中深且窄的部位［3，11］。

2 局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌與術(shù)中放療

Kang等［12］的小樣本研究中，5年總生存率為66.7%。1例發(fā)生了照射野外的吻合口復(fù)發(fā)。Mathis等［13］報(bào)道146例結(jié)腸癌(n=40)和直腸癌n=106接受EBRT、化療、手術(shù)切除和術(shù)中放療。3年和5年生存率為61%和52%，但相關(guān)性分析并沒(méi)有顯示術(shù)中放療與總生存時(shí)間相關(guān)。隨訪中，局部控制效果遠(yuǎn)好于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制:術(shù)中放療照射野中心復(fù)發(fā)3例(2%)，局部復(fù)發(fā)19例(13%)，但遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)達(dá)68例(47%)。Kusters等［14］分析了歐洲四大術(shù)中放療中心的605例局部進(jìn)展期直腸癌的治療后狀況，其5年局部控制率為88%，生存率67%?？上н@一結(jié)論很難得出術(shù)中放療的定量效果。事實(shí)上88%的5年局部控制率在這樣的高風(fēng)險(xiǎn)病例中是很高的。此外，55%切緣陽(yáng)性的患者沒(méi)有發(fā)生局部復(fù)發(fā)，說(shuō)明殘余的腫瘤細(xì)胞很可能被術(shù)中放療完全殺滅了。

HDR-IORT的局部控制效果則較差些，F(xiàn)erenschild等［15］對(duì)123例進(jìn)展期直腸癌中27例切緣陽(yáng)性者實(shí)施HDR-IORT。結(jié)果顯微鏡下腫瘤殘留(R1)和肉眼腫瘤殘留(R2)切除的病例，術(shù)中放療提高了5年局部控制率(58%比0%)和生存率(38%比0%)。但術(shù)中放療并未改變沒(méi)有殘存腫瘤(R0)的局部控制率和生存率。

多數(shù)腫瘤中心運(yùn)用術(shù)中放療主要是看重其局部控制效果。Kusters等［16］研究了局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌在術(shù)中放療等多科性治療后局部復(fù)發(fā)模式，5年隨訪中，290例中34例(13.2%)發(fā)生局部復(fù)發(fā)，其中復(fù)發(fā)最多的亞位點(diǎn)是骶前，47%的局部復(fù)發(fā)在術(shù)中放療的照射野以外。另外，大多數(shù)的復(fù)發(fā)發(fā)生在背部術(shù)中照射的病例，照射野內(nèi)復(fù)發(fā)率(75%)更高，而腹部照射則復(fù)發(fā)率最低?？梢酝茢喔共啃g(shù)中放療在控制和預(yù)防局部復(fù)發(fā)方面是可行且有效的，但位于背部的腫瘤效果往往不樂(lè)觀。

隨著全系膜腸切除術(shù)等金指標(biāo)的推廣，腹腔鏡治療結(jié)直腸癌的病例數(shù)在不斷增加。Civello等［17］報(bào)道了腹腔鏡手術(shù)結(jié)合術(shù)中放療的情況，任何一例手術(shù)時(shí)間均未超過(guò)360 min(手術(shù)本身耗時(shí)200 min)。術(shù)后所有患者均在8周內(nèi)出院。結(jié)果支持腹腔鏡手術(shù)結(jié)合術(shù)中放療治療直腸癌(T3～T4)的可行性，而且還有超聲刀損傷較小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)。

3 局部復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌與術(shù)中放療

結(jié)直腸癌一旦復(fù)發(fā)，治療和預(yù)后都將受限。之前手術(shù)破壞了筋膜，復(fù)發(fā)的腫瘤容易向周?chē)慕钅な疑L(zhǎng)。而再次手術(shù)，很難鑒別是手術(shù)的瘢痕、放療損傷還是腫瘤［18］?，F(xiàn)在有人認(rèn)為復(fù)發(fā)腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性［19］。對(duì)于復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌，術(shù)中放療可能是一種能取得滿意的局部控制率和治療效果的方法［20］。

Dreson等［10］隨訪了147例直腸癌局部復(fù)發(fā)接受術(shù)中放療的病例。結(jié)果，總的中位生存期是28個(gè)月。無(wú)病生存率為34.1%，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為49.5%，局部控制率為54.1%。雖然術(shù)中放療配合再次放療會(huì)導(dǎo)致患者接受高放射生物學(xué)劑量，但試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持這種方法是安全的。Haddock等［21］也報(bào)道了相似的局部控制率。Williams等［18］的報(bào)道則更令人滿意，40例結(jié)腸或直腸前切除結(jié)合術(shù)中放療的病例均有局部侵襲鄰近結(jié)構(gòu)的證據(jù)，并且術(shù)前診斷無(wú)法完全切除，結(jié)果平均生存期達(dá)(35±26)個(gè)月，僅有1例局部復(fù)發(fā)。目前對(duì)于術(shù)中放療治療復(fù)發(fā)直腸癌最大的研究來(lái)源于梅奧臨床醫(yī)學(xué)中心，304例接受了手術(shù)的患者中有131例接受了術(shù)中放療，52%為姑息性，33%為根治性，5年生存率分別為21%和27%。由于可能有選擇性偏倚的存在，難以得出關(guān)于術(shù)中放療的獨(dú)立作用的結(jié)論，但是對(duì)比前期數(shù)據(jù)認(rèn)為術(shù)中放療還是有很好的局部控制率，多科性治療的總體效果也是令人滿意的［22］。

4 術(shù)中放療的并發(fā)癥和安全性

最常見(jiàn)的并發(fā)癥出現(xiàn)在泌尿系統(tǒng):膀胱功能失調(diào)、尿路感染、輸尿管狹窄，但大多可控制［18］。20%病例出現(xiàn)消化道瘺，十二指腸梗阻，神經(jīng)衰弱及短腸綜合征等［4］。Mathis等［13］報(bào)道，圍術(shù)期 30 d 的病死率為0%，12例有15項(xiàng)并發(fā)癥。發(fā)生晚期(＞30 d)并發(fā)癥的有77例(53%)，以周?chē)窠?jīng)病和小腸梗阻為主。Fuchs等［23］報(bào)道，71例中并發(fā)癥發(fā)生率為78.9%(2.8 項(xiàng)/例)，此外報(bào)道了 2 例最嚴(yán)重的髂動(dòng)脈大出血，對(duì)比EBRT的試驗(yàn)，考慮術(shù)中放療是造成動(dòng)脈壁損傷的獨(dú)立因素。

Kienle等［24］關(guān)注了術(shù)中放療后肛門(mén)直腸功能。100病例分為3組:Ⅰ組，未放療(n=63);Ⅱ組，術(shù)中放療(n=12);Ⅲ組，術(shù)中放療和術(shù)后放療(n=51)。用K-P分類和Wexner評(píng)分均顯示，Ⅰ組括約功能受損最少，Ⅲ組最嚴(yán)重。Ⅱ、Ⅲ組的大便不成形和便急也較Ⅰ組有顯著性差異，對(duì)于墊片的依賴更高(40%比58%比75%，P=0.001)。這些都顯示括約功能的受損與放射劑量相關(guān)。當(dāng)然，需要注意的是3組間的腫瘤分級(jí)亦不同，T3或N+的病例均是接受了術(shù)中放療，因此結(jié)果應(yīng)更樂(lè)觀一些。Masaki等［25］比較了術(shù)中放療的術(shù)后并發(fā)癥和排泄功能。兩組病例分別接受限制性和完全的盆腔自主神經(jīng)保留術(shù)及術(shù)中放療。結(jié)果，兩組間術(shù)后并發(fā)癥相當(dāng)。無(wú)盆腔膿腫病例中，術(shù)中放療組的平均留置尿管時(shí)間8 d，對(duì)照組為13 d。長(zhǎng)期隨訪，對(duì)照組中有4例須干預(yù)排尿，而術(shù)中放療組中沒(méi)有。

5 總結(jié)與展望

在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加入術(shù)中放療，不僅降低了進(jìn)展期結(jié)直腸癌的局部復(fù)發(fā)率，而且對(duì)局部復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌的局部控制率也顯示出了一定得效果，并且目前的研究表明術(shù)中放療是相對(duì)安全的?？紤]到術(shù)中放療的更新及更加廉價(jià)的設(shè)備，術(shù)中化療將逐漸融入到惡性腫瘤的非傳統(tǒng)治療方法之列。但現(xiàn)有的關(guān)于術(shù)中放療在結(jié)直腸癌治療中有效性等的證據(jù)等級(jí)均較低，很難得出術(shù)中放療在多科性治療中的獨(dú)立作用，急需三期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其對(duì)于這些疾病的有效性。

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