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    口服胰島素制劑的優(yōu)勢與研究進展*

    2011-12-09 01:12:02奚煒魯憬莉向明
    醫(yī)藥導報 2011年11期
    關鍵詞:門靜脈制劑口服

    奚煒,魯憬莉,向明

    (1.湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院藥劑科,443000;2.華中科技大學同濟醫(yī)學院藥學院藥理教研室,武漢430030)

    據(jù)世界衛(wèi)生組織計算,2010年全球糖尿病治療藥物及裝置的銷售額超過400億美元,其中胰島素制劑占35%,即140億美元,以后還將繼續(xù)增長。作為治療糖尿病最有效和持久的的降糖藥,胰島素自從被應用于臨床,不斷產(chǎn)生大量的衍生物和許多先進的給藥裝置,但是給藥途徑一直較為單一,除了注射給藥,口腔吸入和口服給藥更多見于實驗報告[1],極少有品種應用于臨床,如Generex公司利用RapidMist device技術生產(chǎn)的胰島素噴霧僅在少數(shù)幾個國家上市。口服胰島素藥物能夠在一定程度上模擬人體正常胰島素的分泌和吸收路線,即通過門靜脈并以肝臟為直接目標。建立有效的口服胰島素劑型除了降低醫(yī)療裝置的使用費用外,對加強患者的用藥依從性與便利性,體現(xiàn)口服給藥在生理方面的特點等都有重要意義。全球已有幾家公司開發(fā)了相應技術平臺,以保護胃腸道酶分解多肽和蛋白質(zhì),使其能在胃腸道順利吸收。

    近年來,胰島素制劑的研究受到廣泛的重視,在許多研究領域如生產(chǎn)、凈化、注射胰島素給藥裝置的改進取得了很大的進展,但是要實現(xiàn)口服胰島素的使用以在藥動學上模仿胰島素的生理分泌,仍然是一個長期的目標。隨著科學技術的發(fā)展,所要解決的主要問題有兩個,一是克服胃腸道對胰島素及其類似物的吸收屏障,二是保護胰島素,使之不在胃腸道被破壞。筆者在本文闡述口服胰島素制劑的生理優(yōu)勢以及目前口服胰島素制劑的各種前沿技術。

    1 口服胰島素制劑的優(yōu)勢

    通常情況下,胰島素由胰島β細胞分泌,經(jīng)門靜脈直接進入肝臟,人體分泌的胰島素80%進入肝臟,并與胰島素受體結合[2]。胰島素在這個過程中產(chǎn)生明顯的門靜脈內(nèi)外濃度梯度,門靜脈中胰島素的濃度是大循環(huán)的2.5~3.0倍??诜葝u素制劑通過胃腸道吸收進入門靜脈,可以直接參與肝臟對葡萄糖的代謝,能夠精確模擬這種人體正常生理途徑[3];另外口服胰島素與傳統(tǒng)的注射用胰島素相比還有其他一些臨床優(yōu)勢,包括減少高胰島素血癥、防范與全身胰島素治療相關的體質(zhì)量增加和降低低血糖的風險。

    肝、門靜脈信號、葡萄糖等都可能刺激胰島素分泌來調(diào)整葡萄糖的代謝[4]。對健康人來說,肝臟對于維護血糖在一個相對狹窄的正常范圍內(nèi)波動起著舉足輕重的作用。攝入食物時,血糖受3種機制調(diào)節(jié),包括抑制肝葡萄糖生成,刺激肝糖原攝取,并通過外周組織誘導對葡萄糖吸收。在餐后狀態(tài)下,非糖尿病和糖尿病患者血糖的個體差異主要是因為糖尿病患者對肝葡萄糖抑制的失敗,這主要是由于胰島素不足或缺乏和胰高血糖素的分泌增加[5]。在空腹狀態(tài)下,高血糖也是由于對肝葡萄糖生成抑制不足。肝葡萄糖的大量增加可以通過肝門靜脈系統(tǒng)相對較小的胰島素增量來控制,從而降低血糖。但傳統(tǒng)的皮下注射給藥后,體循環(huán)的胰島素濃度顯著高于肝門靜脈系統(tǒng),這會增加低血糖的風險,促進脂肪生成,并可能加劇胰島素抵抗及治療費用上升[6-8]。而口服胰島素后,胰島素直接通過門靜脈進入體循環(huán),降低體循環(huán)系統(tǒng)中胰島素濃度,減少低血糖的風險。

    肝臟在緩沖大量葡萄糖由門靜脈進入體循環(huán)中的作用眾所周知,但其在控制胰島素進入血液循環(huán)速率方面的作用卻易被人忽視。肝臟可改變從門靜脈系統(tǒng)中提取胰島素的水平,這種機制能對進入體循環(huán)的胰島素進行調(diào)整,避免胰島素及血糖濃度的峰谷值產(chǎn)生較大差異。眾多的研究顯示,通過肝門靜脈系統(tǒng)的胰島素給藥能夠降低血糖,減少血糖波動的不穩(wěn)定性[9-10]。

    另一方面,口服胰島素和注射胰島素不同的是在控制體質(zhì)量方面。胰島素是人體能量儲備調(diào)節(jié)的重要激素,它可通過增加脂肪酸轉(zhuǎn)運,促進脂肪細胞內(nèi)中性脂肪合成并抑制其分解,促進葡萄糖攝取以及肌肉和肝臟的糖原合成,使肌肉、肝內(nèi)蛋白質(zhì)合成增加,在脂肪組織中引起脂肪沉積,從而導致肥胖。注射胰島素使體循環(huán)胰島素濃度增加,可導致1型和2型糖尿病患者體質(zhì)量增加。1型糖尿病患者接受外源胰島素劑量偏大時,易產(chǎn)生低血糖的饑餓感,致食量增加產(chǎn)生肥胖,2型糖尿病患者存在胰島素抵抗,對外源性胰島素不敏感,給予較大劑量胰島素才能控制血糖,體質(zhì)量亦隨之增加[11]。

    2 口服胰島素制劑存在的問題

    雖然口服胰島素能夠帶來生理上優(yōu)勢,但是口服制劑本身為胰島素給藥帶來一些問題。例如,藥物的吸收速度和程度往往受食物的影響,餐前、餐后和空腹情況下藥物的吸收大不一樣。口服胰島素的使用在這個方面很大程度上取決于藥物傳輸系統(tǒng)的發(fā)展,甚至需要根據(jù)個體單獨給藥。

    另一個問題是,所有的多肽和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運平臺的生物利用度還相當?shù)?。生物利用度根?jù)個體間和個體自身的差異有很大不同。減少這種差異的共同方法就是調(diào)整胰島素的使用量,雖然胰島素的供應量和價格能夠支持這種策略,但這種所謂合理的考慮對于胰島素這個藥物品種來說卻不大合適。生物利用度低也意味著大量的胰島素沒有被吸收而停留在胃腸道,在胃腸道保留的胰島素將由肽酶和蛋白酶降解。然而,口服胰島素制劑長期用藥的安全性尚不可知,因為胰島素有促細胞分裂作用,相關的癌癥如結腸癌的患病風險會增加[12-13]。最后,胰島素本身不具毒性,但是藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)所使用的輔料和吸收促進劑需要進行長期毒性研究和臨床研究來考察其安全性[14]。

    正如開頭所述,胰島素口服最常見也是目前關注最多的問題是胃腸對大分子吸收的屏障和酶的破壞,在這方面諸多公司和研究機構做了大量研究并取得了顯著進展,但這些進展還需要長期臨床研究的驗證。另外產(chǎn)品化過程對這樣一個全新的胰島素給藥制劑的標準及穩(wěn)定性有待進一步完善。

    3 當前口服胰島素制劑的發(fā)展

    為實現(xiàn)胰島素口服給藥,相關研究者已經(jīng)做出了大量工作,但尚未真正實現(xiàn)完全意義上的臨床使用。在許多領域技術的進步、胰島素費用的降低及生物利用度的提高,使開發(fā)口服胰島素的興趣從來沒有停止。

    全球各地的許多公司正在開發(fā)的口服胰島素基于不同技術平臺,所有這些努力有相似性,如提供一種物理包裹形式的膠囊及類似物。此外,一些公司使用的一些特殊的裝置提高藥物跨膜運輸,如愛爾蘭的Merrion制藥,利用其GIPET?平臺提供大分子和多肽的跨膜轉(zhuǎn)運,包括胰島素。該GIPET系統(tǒng)是基于通過中鏈脂肪酸等修飾藥物促進藥物的吸收,胰島素和其他輔料按一定比例混合后制成片劑,在十二指腸釋放藥物。該基質(zhì)類似食品添加劑,并且在許多日常食物里均含有,長期使用的安全性得到了保證[15]。

    印度的Biocon公司,繼承Nobex公司的技術,正開發(fā)一種對胰島素分子進行修飾的口服胰島素制劑(IN-105),特定的理化特性使其能抵御胃酶降解,并促進其吸收取得最大進展。這種產(chǎn)品是將胰島素與短鏈甲氧基聚乙二醇衍生物結合,進行純化后減壓干燥形成的具有活性的粉狀結晶,其劑量遞增研究結果顯示,IN-105安全,并能被2型糖尿病患者很好耐受,可呈劑量相關性地降低餐后2 h血糖,同時在所有劑量組均未觀察到癥狀性低血糖事件。Biocon公司稱,所有受試劑量組的C-肽值也被顯著抑制,表明IN-105用藥組患者的β細胞可能得以保留。IN-105對2型糖尿病的Ⅲ期臨床研究在印度于2010底結束,并且已經(jīng)開始了對1型糖尿病的臨床研究,這個品種將是最有可能上市的口服胰島素制劑[16-17]。

    美國的Diasome公司,在肝靶向脂質(zhì)體(hepaticdirected vesicle,HDV)轉(zhuǎn)運胰島素方面的研究也取得了很大進展。HDV-I由包合有胰島素的脂質(zhì)體(直徑≤150 nm),在脂質(zhì)雙層中有肝細胞靶向分子。靶分子引導位于脂質(zhì)體中的胰島素進入肝細胞,微量胰島素即能產(chǎn)生顯著作用[15]。

    英國的Diabetology公司正在完善其AXCESSTM傳輸技術系統(tǒng),這是一個含有藥物、吸收促進劑、增溶劑的腸溶膠囊,允許藥物在小腸的吸收。配方中的輔料是惰性的,長期使用安全無毒。該公司的10天重復劑量的口服胰島素研究2型糖尿病患者16例達到理想效果[15]。在我國,這類制劑研究的很廣泛并開始了多中心臨床研究[18],比較了口服胰島素腸溶膠丸與中效胰島素治療2型糖尿病的多中心臨床研究,結果顯示,療效相近時皮下注射制劑為口服胰島素腸溶膠丸的13.23%,經(jīng)過12周的治療,兩組患者均未發(fā)生嚴重不良事件,提示試驗藥物具有良好的耐受性和安全性。

    美國Emisphere技術公司采用的是一種載體系統(tǒng),設計低分子量化學實體,與蛋白質(zhì)藥物通過較弱的非共價鍵結合。通過改變蛋白質(zhì)的構象,并提高其親油性的載體,能夠提高整個消化道上皮的吸收而使胰島素有效進入血液循環(huán)[19]。

    Oramed平臺技術在對蛋白質(zhì)進行保護的基礎上與吸收促進劑結合,提高藥物的轉(zhuǎn)運。Oramed的防護劑、吸收促進劑都被證明長期安全有效。Oramed已完成第一階段健康志愿者試驗。結果顯示,口服胰島素及該系統(tǒng)其他輔助成分使用安全,耐受性良好,可有效降低葡萄糖和C肽[20]。

    我國研究者除在胰島素腸溶膠丸方面取得實質(zhì)性進展外,在脂質(zhì)體、乳劑、共聚物方面都取得了很大進展,但進入臨床研究的不多,更多停留在實驗階段[21]。

    4 結束語

    口服胰島素通過復制胰島素分泌和吸收的生理線路,改善注射胰島素所帶來的血糖波動大、體質(zhì)量增加等多種缺點。同時口服給藥方式使糖尿病患者具有更好的依從性和更多的選擇性,患者能更好地長期堅持和遵守藥物治療,調(diào)控血糖水平,提高生活質(zhì)量。雖然目前口服胰島素制劑僅少數(shù)進入臨床研究,對口服胰島素使用的優(yōu)勢無法觀察體驗,但對口服胰島素制劑的研究已取得了很大的進步,同時為其他大分子和蛋白質(zhì)類藥物的口服給藥設計建立了良好的平臺。

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