氯氮平治療精神分裂癥時(shí)引發(fā)糖尿病的前期臨床特點(diǎn)

岳衛(wèi)清，姚明榮，曹明，袁天懿，查顯友，夏江明

(浙江省嘉興市康慈醫(yī)院精神科，314500)

氯氮平是一種非經(jīng)典抗精神病藥物，于1968年開始應(yīng)用于臨床，因在治療難治性精神分裂癥和陰性癥狀方面的效果優(yōu)于經(jīng)典神經(jīng)阻滯藥而被廣泛應(yīng)用。自KOSTAKOGLU等于1996年報(bào)道1例患者單用氯氮平治療之后發(fā)生糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒以來，國內(nèi)外報(bào)道該藥所致糖尿病的臨床特點(diǎn)類似于2型糖尿病。筆者對本院2006年1月～2009年12月單用氯氮平治療的精神分裂癥患者(包括本研究前已使用氯氮平患者)進(jìn)行了血糖檢測，發(fā)現(xiàn)由其引發(fā)糖尿病患者22例，對引發(fā)糖尿病之前1 a的臨床特點(diǎn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～60歲，性別不限;②符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);③單一服用氯氮平抗精神病治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有糖尿病史或其他內(nèi)分泌疾病;②有糖尿病家族史;③嚴(yán)重軀體疾病患者。

1.2 方法 本研究為臨床開放研究。入組開始時(shí)每個(gè)月測定空腹血糖、餐后 2 h血糖、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、膽固醇(cholesterol，TC)、體質(zhì)量，根據(jù)身高計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，采用國際體力活動(dòng)短問卷(international physical activity questionnaire shortform，IPAQ-SF)［1-2］評(píng)估患者的體力活動(dòng)水平。至研究結(jié)束，共入組123例，其中完成1 a以上研究79例，2例在入組后5個(gè)月，1例入組后8個(gè)月發(fā)現(xiàn)糖尿病，共82例，發(fā)現(xiàn)符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病患者22例。將82例患者分為糖尿病組22例和未患糖尿病組60例，以發(fā)現(xiàn)糖尿病或者研究結(jié)束為基線，對之前的TG、TC、BMI、體力活動(dòng)水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，同時(shí)記錄基線時(shí)年齡、性別、病程、使用氯氮平時(shí)間、氯氮平日劑量。采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理有關(guān)數(shù)據(jù)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究完成情況及病例脫落原因 參加研究的123例患者中完成研究82例，平均研究時(shí)間(1.54±0.31)a。不能完成1 a研究的作為脫落，共41例，其中18例不能定期完成血糖、血脂檢查而脫落;11例因自認(rèn)為疾病痊愈而停藥脫落;6例因感乏力而停藥脫落;5例因體質(zhì)量增加而停藥脫落;1例因患惡性腫瘤而停藥脫落。

2.2 兩組患者性別、年齡、病程、使用氯氮平時(shí)間、氯氮平日劑量比較 糖尿病組年齡較未患糖尿病組高(P＜0.05);使用氯氮平時(shí)間較未患糖尿病組長(P＜0.05)，但糖尿病組中最早1例使用氯氮平5個(gè)月就發(fā)現(xiàn)糖尿病。兩組間性別、病程和使用氯氮平日劑量均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.3 兩組患者 TG、TC、BMI、體力活動(dòng)水平比較 兩組患者TG、TC、BMI隨治療時(shí)間的延長均呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢，兩組間在研究結(jié)束前1 a比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);糖尿病組1 a期間低體力活動(dòng)水平為63.1% ～70.0%，中體力活動(dòng)水平為30.0% ～39.9%;未患糖尿病組1 a期間低體力活動(dòng)水平21.7%～21.9%，中體力活動(dòng)水平為 46.7% ～48.3%，高體力活動(dòng)水平為15.0%。兩組間在研究結(jié)束前1 a比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)，見表2。

3 討論

氯氮平抗精神病作用較強(qiáng)，幾乎沒有錐體外系反應(yīng)，在治療難治性精神分裂癥和陰性癥狀方面的效果優(yōu)于經(jīng)典神經(jīng)阻滯藥，特別是治療難治性精神分裂癥，具有不可替代的優(yōu)勢，故目前臨床上仍然普遍使用。自KOSTAKOGLU等于1996年報(bào)道1例單用氯氮平治療之后發(fā)生胰島素依賴型高血糖癥和糖尿病性酮癥酸中毒患者以來，國內(nèi)報(bào)道氯氮平引發(fā)糖尿病的發(fā)生率約10%，HENDERSON等對82例服用氯氮平的門診精神分裂癥患者進(jìn)行5 a的隨訪調(diào)查，患糖尿病者占36.6%［3-4］。氯氮平引起糖尿病的發(fā)病機(jī)制至今不明，可能是氯氮平拮抗H1受體、α1受體，導(dǎo)致的鎮(zhèn)靜作用使患者活動(dòng)減少，對糖的利用減少，脂肪儲(chǔ)存增加，同時(shí)拮抗H1受體、α1受體、5-羥色胺2C受體導(dǎo)致患者食欲增加，體內(nèi)脂肪積累增加，引起周圍組織對胰島素的敏感性下降，出現(xiàn)胰島素抵抗而導(dǎo)致糖尿?。?-6］。也可能是氯氮平拮抗胰島β細(xì)胞上的5-羥色胺1A受體，使胰島β細(xì)胞對血糖水平的反應(yīng)能力下降，胰島素分泌相對不足而導(dǎo)致糖尿?。?］。此外，精神分裂癥本身存在糖尿病的誘因，即患者不健康的生活方式或行為，對健康的關(guān)注程度下降均可使糖尿病的發(fā)病率增加。

本研究結(jié)果顯示，糖尿病組患者引發(fā)糖尿病前1 a就有BMI、TG顯著升高。有學(xué)者［8］認(rèn)為氯氮平引起B(yǎng)MI、TG增高，觸發(fā)胰島素抵抗機(jī)制并引起胰島素分泌缺陷，導(dǎo)致糖尿病，類似于2型糖尿病。本研究中糖尿病組患者引發(fā)糖尿病前1個(gè)月TC顯著高于對照組，可能TC增高不是引發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素，而是糖尿病早期脂蛋白酶活性降低、β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A還原酶活性增加導(dǎo)致膽固醇增高［9］。糖尿病組患者引發(fā)糖尿病前1 a低體力活動(dòng)水平較高，可能與精神分裂癥的陰性癥狀、氯氮平的過度鎮(zhèn)靜有關(guān)，而低體力活動(dòng)水平升高可導(dǎo)致BMI、TG增高，也是引發(fā)糖尿病的重要危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果還顯示，糖尿病組年齡、使用氯氮平時(shí)間也是引發(fā)糖尿病的重要因素。

由于氯氮平有增加體質(zhì)量、干擾糖脂代謝等不良反應(yīng)，對有糖尿病危險(xiǎn)因素(如肥胖、個(gè)人及家族糖尿病史、血脂異常等)的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用氯氮平。服用氯氮平的患者應(yīng)仔細(xì)觀察其生活變化，定期檢測空腹血糖、餐后2 h血糖、體質(zhì)量、血脂等與糖代謝關(guān)系密切的指標(biāo)。鼓勵(lì)患者積極開展體育活動(dòng)，減少高脂肪、高碳水化合物食物的攝入，有效控制體質(zhì)量。對TG增高應(yīng)該積極處理，必要時(shí)使用降脂藥物治療。早期干預(yù)對預(yù)防糖尿病的發(fā)生有重要意義。

表1 2組患者性別、年齡、病程、使用氯氮平時(shí)間、氯氮平日劑量比較Tab．1 Com parison of sex，age，course of disease，time of clozapine treatment and daily dose of clozapine beween the two groups ±s

表1 2組患者性別、年齡、病程、使用氯氮平時(shí)間、氯氮平日劑量比較Tab．1 Com parison of sex，age，course of disease，time of clozapine treatment and daily dose of clozapine beween the two groups ±s

與糖尿病組比較，*1 P＜0.05Compared with the diabetes group，*1 P ＜0.05

組別 例數(shù) 性別男女年齡/歲病程/a使用氯氮平時(shí)間/a氯氮平劑量/(mg·d-1)糖尿病組 22 14 8 48.21±5.43 12.48±5.78 4.85±2.23 286.70±73.39未患糖尿病組 60 39 21 37.36±7.50*1 10.30±5.91 3.47±1.73*1 269.13±70.44

表2 2組患者TG、TC、BMI、體力活動(dòng)水平比較Tab．2 Com parison of TG，TC，BM I and physical activity level between the two groups ±s

表2 2組患者TG、TC、BMI、體力活動(dòng)水平比較Tab．2 Com parison of TG，TC，BM I and physical activity level between the two groups ±s

與本組研究結(jié)束時(shí)比較，*1 P＜0.01，*2 P＜0.05;與糖尿病組比較，*3 P＜0.01;兩組間體力活動(dòng)3個(gè)水平之間整體比較，均P＜0.01Compared with the same group at the end of the study，*1 P ＜ 0.01，*2 P ＜ 0.05;Compared with the diabetes group，*3 P ＜ 0.01;comparison of the three levels of physical activity between the two groups，P ＜0.01

組別與時(shí)間 例數(shù)TG TC(mol·L-1)BMI值 體力活動(dòng)水平/例高中低糖尿病組研究結(jié)束 22 3.94±1.08 5.24±0.98 26.30±1.87 0 7 15 1個(gè)月前 22 3.82±1.07 5.24±0.92 26.26±1.77 0 7 15 2個(gè)月前 22 3.72±0.85 4.11±1.11*1 25.84±1.92*2 0 7 15 3個(gè)月前 22 3.71±0.75 4.51±0.66*1 25.62±1.83*2 0 7 15 4個(gè)月前 22 3.68±0.83 4.34±0.82*1 25.49±1.75*1 0 7 15 5個(gè)月前 20 3.59±0.95 4.28±0.73*1 25.41±1.83*1 0 6 14 6個(gè)月前 20 3.68±1.20 4.25±1.03*1 25.26±2.00*1 0 6 14 7個(gè)月前 20 3.26±0.96*1 4.34±0.84*1 25.25±1.86*1 0 6 14 8個(gè)月前 19 3.17±0.94*1 4.23±0.83*2 25.13±2.08*1 0 7 12 9個(gè)月前 19 3.41±1.33 4.27±0.82*1 25.11±1.98*1 0 7 12 10個(gè)月前 19 3.06±1.03*1 4.00±0.90*1 24.81±2.15*1 0 7 12 11個(gè)月前 19 2.95±0.87*1 4.13±0.59*1 24.78±1.92*1 0 7 12未患糖尿病組 60研究結(jié)束 2.31±0.83*3 4.52±0.93*3 23.67±2.42*3 9 29 12 1個(gè)月前 2.26±0.79*3 4.33±0.90*3 23.62±2.50*3 9 29 12 2個(gè)月前 2.12±0.66*1*3 4.38±0.96 23.58±2.48*3 9 29 12 3個(gè)月前 2.11±0.73*1*3 4.29±0.92 23.55±2.47*3 9 28 13 4個(gè)月前 2.10±0.82*1*3 4.35±0.81 23.55±2.45*3 9 28 13 5個(gè)月前 2.20±0.63*3 4.25±0.90 23.54±2.40*3 9 28 13 6個(gè)月前 2.19±0.79*3 4.35±0.94 23.57±2.40*3 9 28 13 7個(gè)月前 2.37±0.85*3 4.39±0.92*2 23.44±2.32*3 9 29 12 8個(gè)月前 2.30±0.80*3 4.39±0.77 23.44±2.27*2*3 9 29 12 9個(gè)月前 2.27±0.80*3 4.22±0.86 23.23±2.27*1*3 9 28 13 10個(gè)月前 2.12±0.77*1*3 4.13±0.79*2 23.08±2.18*1*3 9 28 13 11個(gè)月前 1.93±0.65*1*3 4.11±0.71*3 22.91±2.14*1*3 9 28 13

［1］IPAQ Research Committee.Guidelines for data processing and analysis of the international physical activity questionnaire［EB/OL］.［2009-09-12］.http://www.ipaq.ki.se/scoring.

［2］ 屈寧寧，李可基.國際體力活動(dòng)問卷中文版的信度和效度研究［J］.中華流行病學(xué)雜志，2004，25(3):265-268.

［3］ 王人開，李遠(yuǎn)，譚小林.抗精神病藥治療精神分裂癥引致糖尿病的相關(guān)因素分析［J］.四川精神衛(wèi)生，2004，17(1):27-29.

［4］ BERNSTEIN JG.Psychotropic drug induced weightgain:mechanisms and management［J］.Clin Neuropharmacol，1988，11(Suppl 1):194-206.

［5］ ROCKWELLW J，ELINWCOD E H Jr，TRADER DW.Psyehotropic drugs promoting wight gain:health risks and treatment implications［J］.South Med，1983，76(10):1407-1412.

［6］ NEWCOMER JW，CRAFT S，F(xiàn)UCETULA R，et al.Glucoseinduced increase in memo performance ill patients with schizophrenia［J］.Schizophr Bull，1999，25(3):321-335.

［7］ TECOTT L H，SUN L M，AKANA S F，et al.Eating disolpderand epilepsy illmice lacking 5-HT2c serotonin receptom［J］.Nature，1995，374(4):542-546.

［8］ 曾玉琴，王芳，孫明謹(jǐn)，等.氯氮平引發(fā)糖尿病臨床分析［J］.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2008，22(12):938-939.

［9］ 遲家敏.實(shí)用糖尿病學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:407-408.