甲磺酸伊馬替尼不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

謝周濤，李德秀

(湖北省新華醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430015)

甲磺酸伊馬替尼(imatinib)是一種酪氨酸激酶抑制藥，靶向抑制費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)慢性粒細(xì)胞白血病產(chǎn)生的具有酪氨酸激酶活性的異常蛋白Bcr-abl。2001年5月10日經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市用于Ph+慢性粒細(xì)胞白血病加速期、急變期以及α-干擾素治療失敗后的慢性期治療，實(shí)現(xiàn)分子靶向治療的目標(biāo)［1］。其后FDA又批準(zhǔn)增加該藥新的適應(yīng)證:用于治療無法切除的或轉(zhuǎn)移性的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤［2］。2002年4月中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)甲磺酸伊馬替尼在國(guó)內(nèi)應(yīng)用于臨床。甲磺酸伊馬替尼在國(guó)內(nèi)使用近9 a，出現(xiàn)一些藥品不良反應(yīng)(ADR)報(bào)道，筆者查閱資料，對(duì)其進(jìn)行分析。

1 資料來源與方法

檢索中國(guó)醫(yī)藥期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集2003～2009年國(guó)內(nèi)甲磺酸伊馬替尼的不良反應(yīng)報(bào)告，共查閱到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)29篇，共計(jì)1 893例患者使用甲磺酸伊馬替尼。通過查閱原文，對(duì)報(bào)告中的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，內(nèi)容包括患者性別、年齡、用藥情況及不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)等。

2 結(jié)果

2.1 患者的年齡和性別 甲磺酸伊馬替尼在成年人和兒童中使用1 893例，發(fā)生不良反應(yīng)663例，占35.0%，其中男451例，女212例，包括兒童3例;年齡6～81歲，平均年齡47.3歲。

2.2 原患疾病及用法 在接受伊馬替尼治療期間未接受化療或其他治療。伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病初始劑量:慢性期為400 mg·d-1，加速期和急變期為400或600 mg·d-1持續(xù)口服，治療過程中根據(jù)患者血常規(guī)和藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，及時(shí)調(diào)整藥物劑量或暫時(shí)停藥。兒童服用伊馬替尼的初始劑量為100 mg·d-1，根據(jù)耐受情況，可調(diào)整為200 mg·d-1。

伊馬替尼給予惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤治療的開始劑量為400 mg·d-1，飯后頓服。伊馬替尼耐藥后劑量增加為600或800 mg·d-1。因藥物不良反應(yīng)不能耐受或原發(fā)耐藥的患者，可停止伊馬替尼治療。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間分布及轉(zhuǎn)歸 伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病時(shí)，所有患者接受治療后均出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少，發(fā)生于治療后6～15 d。邱宏春等［3］報(bào)道血小板減少者，發(fā)生于治療后5～18 d。患者經(jīng)暫時(shí)減量或停藥，并輔以適當(dāng)支持治療，均堅(jiān)持完成治療。黃敬青［4］報(bào)道該藥的主要不良反應(yīng)為造血功能受抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板在短期內(nèi)明顯下降，最早者在用藥后3 d開始下降，13～26 d后達(dá)低谷，4～6周后開始上升并穩(wěn)定，其中急變期患者下降尤為明顯，加速期患者次之，慢性期患者下降相對(duì)較為溫和。伊馬替尼治療惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤時(shí)，未見文獻(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間的詳細(xì)記載。

2.4 ADR的臨床表現(xiàn) 非血液學(xué)不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)主要有:水腫，主要是眼瞼及下肢水腫，尤以眼瞼水腫常見;肌肉痙攣，主要下肢肌肉抽搐;肝、腎功能異常23例，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、膽色素及肌酐輕度上升;劉明娟［5］、張穎［6］等報(bào)道剝脫性皮炎 2 例，黃疸 1 例［7］;腦水腫1 例［8］;室性期前收縮1 例［9］;出血13 例，主要為消化道出血和腹腔出血。見表1。

血液學(xué)指標(biāo)異常主要有:白細(xì)胞減少146例(22.0%)，在治療初期患者出現(xiàn)了Ⅲ級(jí)白細(xì)胞減少(＜2.0×109·L-1);血小板減少107例(16.1%)，患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)血小板減少(＜50×109·L-1)。以上藥物不良反應(yīng)多不影響治療，在繼續(xù)治療過程中逐漸減輕。

表1 663例患者ADR臨床表現(xiàn)分布

3 討論

綜上所述，甲磺酸伊馬替尼的不良反應(yīng)雖然十分常見，然而多為輕至中度反應(yīng)，絕大多數(shù)患者能耐受，一般不需要調(diào)整劑量或停藥?；颊叱霈F(xiàn)消化道出血發(fā)生率低，但出血量比較大，可能與甲磺酸伊馬替尼誘導(dǎo)巨大腫瘤快速壞死有關(guān)。

導(dǎo)致血液學(xué)指標(biāo)異常是甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病中常見的不良反應(yīng)，疾病進(jìn)展期發(fā)生率較慢性期發(fā)生率明顯增高，但在治療胃腸間質(zhì)肉瘤時(shí)卻較少出現(xiàn)。提示血液學(xué)毒性的發(fā)生除了可能因甲磺酸伊馬替尼通過抑制c-kit或與c-kit無關(guān)的機(jī)制導(dǎo)致正常造血干細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制外，還與患者具有較高的白血病負(fù)荷或正常造血克隆數(shù)量或功能的欠缺。

有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用伊馬替尼的患者出現(xiàn)嚴(yán)重充血性心力衰竭和左心室功能障礙。這些患者大多有高血壓、糖尿病及冠狀動(dòng)脈疾病。臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，使用伊馬替尼的小鼠出現(xiàn)左心室收縮性功能障礙，并可致分離的心肌細(xì)胞死亡。浸潤(rùn)的嗜酸性粒細(xì)胞顆粒所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)及嗜酸性粒細(xì)胞的溶解可能是導(dǎo)致急性左室功能障礙的主要原因。還有人認(rèn)為，心臟功能障礙可能和抑制蛋白酪氨酸激酶有關(guān)。

甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞性白血病和胃腸間質(zhì)瘤開創(chuàng)了腫瘤靶向治療的新時(shí)代，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。在用藥初期，要密切監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)生理指標(biāo)變化，以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量，加強(qiáng)支持治療或暫停用藥，積極預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

［1］ COHEN M H，WILLIAMSG，JOHNSON JR，etal.Approval summary for imatinib mesylate capsules in the treatment of chronic myelogenous leukemia［J］.Clin Cancer Res，2002，8(5):835-842.

［2］ DAGHER R，COHEN M，WILLIAMSG，et al.Approval summary:imatinibmesylate in the treatmentofmetastatic and/or unresectable malignant gastrointestinal stromal tumurs［J］.Clin Cancer Res，2002，8(10):3034-3038.

［3］ 邱宏春，孔榮，吳鵬飛.甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的臨床觀察［J］.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，29(11):53-55.

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［5］ 劉明娟，施兵，劉麗輝，等.甲磺酸伊馬替尼致剝脫性皮炎1例［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2009，12(5):885.

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［7］ 陳燕華.甲磺酸伊馬替尼致黃疸［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9(2):141-142.

［8］ 陳心傳，劉霆，崔旭.伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病出現(xiàn)腦水腫1例［J］.中華血液學(xué)雜志，2001，25(7):128.

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