慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病的臨床特征、診斷及治療

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(110001) 張 爽 何志義

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)是一種累及運動和感覺,可不對稱或?qū)ΨQ,近端及遠端均可受累的病情進展超過 2個月的脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病[1]。CIDP的臨床表現(xiàn)與急性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病(AIDP、GBS)相似,免疫治療有效,提示該病有免疫介導(dǎo)的發(fā)病機制,與周圍神經(jīng)抗原的細胞免疫反應(yīng)及體液免疫反應(yīng)相關(guān)。許多對 CIDP大樣本的研究及診斷標準的相繼提出,提高了對 CIDP的認識,指導(dǎo)了診斷與治療。

1 CIDP的臨床特點

1.1 發(fā)病概況 中國 CIDP診療指南已對 CIDP的臨床表現(xiàn)進行了概括。一項對 380例中國地區(qū) CIDP患者的臨床特征分析提出了國內(nèi) CIDP的臨床特征：CIDP發(fā)病以中青年男性多見,多潛隱起病,緩慢進展,病程從 2個月至 20年,少數(shù)患者有感冒發(fā)熱、肺炎、腹痛及腹瀉等前驅(qū)感染癥狀。首發(fā)癥狀以運動與感覺障礙合并出現(xiàn)最為多見,受累部位以雙下肢遠端最多見,其次為遠近端均等受累,絕大多數(shù)呈對稱性受累。首發(fā)癥狀與癥狀高峰出現(xiàn)間隔時間為1.5～60.0個月,多數(shù)報道集中在 2～24個月。發(fā)病高峰期癥狀以雙下肢為主的四肢乏力多見,肌力多在Ⅱ級以上。感覺障礙以末梢型最多,深感覺障礙伴共濟失調(diào)也并不少見。腦神經(jīng)可累及動眼神經(jīng)、面神經(jīng)、三叉神經(jīng)、舌咽迷走神經(jīng),以面神經(jīng)受累最多,其次為舌咽神經(jīng).自主神經(jīng)受累較常見,可表現(xiàn)為排尿障礙、雙下肢浮腫、足部皮膚潮紅、干燥脫屑、色素沉著等。呼吸肌較少被累及,雙下肢輕-中度肌肉萎縮多見。罕見癥狀包括眼震,與高顱壓相關(guān)的視乳頭水腫、細微震顫等[2]。

1.2 CIDP臨床變異型 過去的幾十年里,許多研究在 CIDP變異型的臨床及電生理特性方面進行了描述,這些變異型都與局灶性節(jié)段性脫髓鞘有關(guān),但對治療反應(yīng)卻不同,表明他們有不同的病理生理機制。

1.2.1 遠端獲得性脫髓鞘性對稱性神經(jīng)病(DADS)這類患者病程通常是緩慢進展的,感覺神經(jīng)纖維粗大,運動功能相對保存,患者有典型的感覺性共濟失調(diào)。DADS患者常出現(xiàn)有抗 MAG抗體的 IgM單克隆丙種球蛋白病,遠端傳導(dǎo)加劇減慢是這類神經(jīng)病變的電生理特點。重要的是要排除這些患者是否有骨髓增生性疾病。對這種變異型的認識很重要,因為對治療的反應(yīng)與 CIDP不同[1]。

1.2.2 多灶性運動神經(jīng)病(MMN) MMN的患者存在單神經(jīng)支配區(qū)的肢體無力,而沒有感覺的癥狀。電生理特征是持續(xù)性的運動傳導(dǎo)阻滯,但是甚至在運動傳導(dǎo)阻滯的部位也無感覺的癥狀。有些不同于常規(guī)的患者,可能無法在常規(guī)的電生理檢測中查出傳導(dǎo)阻滯。一定比例的患者可查到 GM 1抗體,但這對診斷來說不是必須的。MMN很容易與運動神經(jīng)元病相混淆,因為都缺少感覺系統(tǒng)的表現(xiàn),但經(jīng)過仔細的臨床檢查可以發(fā)現(xiàn),MMN是累及單神經(jīng)支配區(qū)的而不是節(jié)段性分布的,需注意這兩種疾病的鑒別。需注意識別 MMN,因為對免疫治療反應(yīng)較好[1]。

1.2.3 多灶性獲得性脫髓鞘性感覺運動神經(jīng)病Lewis-Sumner syndrome綜合征 這類患者在局部單神經(jīng)分布區(qū)出現(xiàn)肢體無力及感覺麻木,這與脫髓鞘傳導(dǎo)阻滯有關(guān)。這類變異型的患者對治療的反應(yīng)近似于 CIDP的患者,所以對于是否同屬于 CIDP還是一類單獨的病理生理類型存在爭議[1]。

1.3 CIDP的常見合并癥 有文獻報道 25%患者存在并發(fā)疾病。其中淋巴瘤和糖尿病是最常見的。其它還有丙型肝炎、萊姆病、艾滋病、皰疹病毒感染、實體腫瘤、狼瘡、干燥綜合征、Churg-Strauss syndrome及中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘,當患者合并這些疾病時治療方案會有變化,需注意識別[3]。

2 CIDP的診斷

CIDP為可治性疾病,但無論是激素還是免疫治療都會有一定的副作用,因此明確的診斷很重要,診斷首先要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn),象電生理、腦脊液檢查及神經(jīng)活檢也很重要。還有研究發(fā)現(xiàn),超聲及抗BC抗體等檢查對 CIDP的診斷也有所幫助。

2.1 診斷與鑒別診斷

2.1.1 診斷 CIDP的診斷目前仍為排除性診斷。符合以下條件可考慮本?。?)癥狀進展超過 8周,慢性進展或緩解復(fù)發(fā)。2)臨床表現(xiàn)為不同程度的肢體無力,多數(shù)呈對稱性,少數(shù)呈非對稱性(如MADSAM),近端和遠端均可累及,四肢腱發(fā)射減低或消失,伴有深淺感覺異常。3)腦脊液蛋白-分離。4)電生理檢查提示,周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)阻滯或異常波形離散。5)除外其他原因引起的周圍神經(jīng)病。6)糖皮質(zhì)激素治療有效[4]。

2.1.2 鑒別 1)POEMS綜合征：表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病(髓鞘脫失為主)、臟器腫大(肝脾淋巴結(jié))、內(nèi)分泌異常(糖尿病、甲減)、M蛋白(通為常 IgG型,λ輕鏈增多)和皮膚改變(膚色變深),需通過全身多系統(tǒng)檢查方可鑒別。2)MMN：是一種僅累及運動的不對稱的 CADP。成年男性多見,發(fā)病初期為不對稱的上肢遠端無力,逐漸累積上肢近端和下肢,也可下肢起病。受累肌肉分布呈現(xiàn)多數(shù)單神經(jīng)病的特點。神經(jīng)電生理檢查示多灶性分布的運動傳導(dǎo)阻滯。MMN與典型的 CIDP不難鑒別,但與 MADSAM很相似,兩者的鑒別點在于：前者無感覺障礙,血清中可檢出 IgM型抗神經(jīng)節(jié)苷脂 GM 1抗體,靜注免疫球蛋白或環(huán)磷酰胺治療有效,而糖皮質(zhì)激素無效;后者伴感覺障礙,血清中無 IgM型抗神經(jīng)節(jié)苷脂 GM 1抗體,糖皮質(zhì)激素有效。3)癌性周圍神經(jīng)病(副腫瘤綜合征)：由于癌癥引起的非轉(zhuǎn)移性周圍神經(jīng)損害。周圍神經(jīng)受損可先于癌癥出現(xiàn),也可同步或后繼出現(xiàn)。多見于中老年,病程呈進行性發(fā)展,免疫治療效果差。主要通過對癌癥的全面檢查得以確診和鑒別。4)MGUS伴周圍神經(jīng)病：CADP可見于原因不明的 MGUS,最多見的是 IgM型,與經(jīng)典型 CIDP不同的是。MGUS伴發(fā)的周圍神經(jīng)病感覺癥狀重于運動癥狀,遠端受累更明顯,約 50%抗髓鞘相關(guān)蛋白 MAG抗體陽性。該病對免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療反應(yīng)差,但可能對利妥昔單抗有效。偶爾IgG型或 IgA型 MGUS亦可伴發(fā) CADP,其臨床和電生理特點與 CIDP相似。免疫固定電泳發(fā)現(xiàn),M蛋白是診斷 MGUS伴發(fā)周圍神經(jīng)病的關(guān)鍵。5)Refsum?。菏且蛑餐樗嵫趸溉狈σ鸬闹餐樗岢练e而導(dǎo)致的遺傳性運動感覺性周圍神經(jīng)病,可發(fā)生在青少年或成人,主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病、共濟失調(diào)、耳聾、視網(wǎng)膜色素變性及魚鱗皮膚等。腦脊液蛋白明顯升高,易誤診為 CIDP。血漿植烷酸明顯升高可診斷該病[4]。

CIDP還需與各種原因引起的慢性多發(fā)性周圍神經(jīng)病,如代謝性、藥物性、中毒性、結(jié)締組織病等引起的周圍神經(jīng)病鑒別,在青少年發(fā)生者還需與各種遺傳性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病,如腓骨肌萎縮癥等鑒別。

2.2 診斷方法

2.2.1 電生理檢查 是很重要的診斷工具,運動神經(jīng)傳導(dǎo)測定提示周圍神經(jīng)存在脫髓鞘性病變,通常選擇一側(cè)的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)進行測定。一份對 19例典型 CIDP患者的研究顯示,較對照組,CIDP患者前臂可發(fā)現(xiàn)明顯的正中神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯,正中神經(jīng)及腓神經(jīng)的感覺神經(jīng)動作電位持續(xù)時間明顯比對照組長,正中神經(jīng)及腓神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯減慢。其中前兩項對于脫髓鞘的診斷更有意義[5]。

2.2.2 腦脊液檢查 典型的腦脊液改變是蛋白含量增加,細胞數(shù)正?；騼H有輕度升高,即蛋白-細胞分離現(xiàn)象,如果白細胞升高,應(yīng)考慮是否有 HIV感染。如果是在病程的早期進行腦脊液分析,可能無法看到蛋白水平的升高[1]。

2.2.3 神經(jīng)活檢 目前神經(jīng)活檢在 CIDP診斷中的作用在不斷下降,一些研究顯示,CIDP與軸索神經(jīng)病患者的神經(jīng)病理組織學并沒有顯著的不同。當臨床癥狀不典型,診斷不清時可考慮神經(jīng)活檢。一個對 18例 CIDP患者進行神經(jīng)活檢的研究顯示,脫髓鞘為主 5例,有髓神經(jīng)纖維不同程度減少,主要出現(xiàn)薄髓鞘的有髓神經(jīng)纖維;軸索損害為主共 8例,表現(xiàn)為有髓神經(jīng)纖維數(shù)目不同程度減少,有髓神經(jīng)纖維wallerian變性明顯;混合性損害共 3例出現(xiàn)有髓神經(jīng)纖維減少,髓鞘和軸索損害的程度類似,可見有髓神經(jīng)纖維的 wallerian變性和再生簇[6]。

2.2.4 超聲 超聲現(xiàn)已用于可視化周圍神經(jīng)病變。有研究應(yīng)用超聲測量了 190例受試者的正中神經(jīng)及尺神經(jīng)的橫截面積,包括 100位神經(jīng)病變患者和 90例對照組。研究發(fā)現(xiàn),健康的成人及兒童橫截面積隨身高的增長而增加。對于 CMT-1A及 CIDP患者?？稍谑直酆颓氨鄣恼麄€檢查過程中見到神經(jīng)的增粗。研究發(fā)現(xiàn),隨著 CIDP病程的進展,神經(jīng)規(guī)模指數(shù)也隨著增加。超聲有助于對脫髓鞘神經(jīng)病變的識別[7]。

2.2.5 抗 BC(Anti-alpha B-crystallin)免疫反應(yīng) BC是一種小熱休克蛋白,見于各種炎癥和脫髓鞘損傷引起的細胞應(yīng)激免疫抗原的表達。研究發(fā)現(xiàn),腦脊液中 BC-IgG的水平及 BC-IgG在腦脊液和血清中含量的比值在 GBS及 CIDP的患者中是升高的。腦脊液中 BC-IgG的水平有助于 CIDP與其他非炎癥性神經(jīng)病相鑒別[8]。

3 CIDP的治療

CIDP是可治性疾病,多數(shù)患者經(jīng)過免疫治療可使病情得到緩解。免疫治療包括皮質(zhì)類固醇(激素)、靜注免疫球蛋白(IVIG)、血漿置換及口服免疫抑制藥物。及時有效的治療很重要,因為持續(xù)的脫髓鞘可以繼發(fā)軸索變性,導(dǎo)致永久性殘疾。CIDP治療的重點是應(yīng)用最合適的劑量達到最大治療效果,并引起最少的不良反應(yīng)。

上述 3個療法研究證明是有效的,但是否一個療效優(yōu)于其他仍不清楚。通常臨床上先行皮質(zhì)激素治療,因其簡便經(jīng)濟,且有大量臨床研究證明是有效的。一般 66%會對其中一種治療有反應(yīng)。

3.1 糖皮質(zhì)激素 有隨機對照研究初始使用強的松120mg,隔日 1次,逐漸減量至 12周后停止,研究顯示 86%的患者有效。還有的使用強的松每天60mg,超過6周后減少至 10mg。亦有使用高劑量地塞米松,每 28天使用 1次,每次連續(xù) 4天,每天40mg,持續(xù) 6個月,70%的患者有效,并顯示出較少的不良反應(yīng)。但是需要注意的是對于某些特殊類型CIDP,如純運動型 CIDP及 MMN,激素可能會加重肢體無力的表現(xiàn)[1]。

3.2 IVIG 已有 7個對照試驗,涉及 287例患者來證明 IVIG對 CIDP是有效的。對于接受 IVIG的患者,有 0～3%患血栓的風險,如中風、心肌梗死及肺栓塞。有研究顯示,IVIG會加重腎臟負擔,已患腎臟疾病、糖尿病、敗血癥,同時使用腎毒性藥物,年齡超過 65歲的患者已被確定為發(fā)展腎毒性的危險因素,因此 IVIG前檢查腎功很必要[1]。

3.3 血漿置換 不是指短期的血漿置換,而是對于一些反復(fù)復(fù)發(fā)的患者采取的長期血漿置換。對 82例患者進行了研究,血漿置換的患者最初每周 2次,共 3周。然后,將治療間隔逐漸延長,每 1周 1次,共 4周,然后每 2周 1次,療程 4周。最后每月維持治療。每次血漿置換的量大約 50mg/kg。研究表明,長期血漿置換可達到穩(wěn)定和持久的臨床緩解。也有關(guān)于血漿置換不良事件的報道,包括氣胸、血管穿孔、低血壓、電解質(zhì)失衡、低蛋白血癥、感染和血栓形成[9]。

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