利用中試制備實(shí)驗(yàn)完善藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)

陳 琰，魯 瑩，趙 平，張 翮，俞 媛，李國棟，孫治國，鄒 豪，鐘延強(qiáng)(.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，上海00433;.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院藥劑科，北京00730)

藥學(xué)是實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科，實(shí)驗(yàn)教學(xué)不僅能加深對理論知識的理解和運(yùn)用，而且是培養(yǎng)學(xué)生實(shí)驗(yàn)技能和動(dòng)手能力的重要環(huán)節(jié)，對提高學(xué)生分析問題和解決問題的能力，培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的學(xué)風(fēng)和嚴(yán)謹(jǐn)求知的科學(xué)態(tài)度都具有重要的作用。

目前在多數(shù)院校，藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)主要集中在實(shí)驗(yàn)室的小型手工實(shí)驗(yàn)，這種實(shí)驗(yàn)室小試對于學(xué)生掌握處方調(diào)配和制備程序有一定幫助，但是，實(shí)驗(yàn)室小試與實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)有很大的區(qū)別，造成了學(xué)生對實(shí)際藥品生產(chǎn)知識脫節(jié)，甚至有學(xué)生認(rèn)為藥品就是在這種不嚴(yán)謹(jǐn)不衛(wèi)生的半手工狀態(tài)下生產(chǎn)的。針對以上問題，鑒于“中試生產(chǎn)”在制劑研發(fā)和生產(chǎn)中的重要作用，依靠我校藥學(xué)院特有的藥品中試基地，本教研室在藥品中試基地增加了“乙酰水楊酸片中試制備實(shí)驗(yàn)”，完善新藥臨床前研發(fā)的必要步驟，充分發(fā)揮中試基地生產(chǎn)和教學(xué)的雙重任務(wù)，同時(shí)在一系列實(shí)驗(yàn)實(shí)踐中提高學(xué)生的藥學(xué)綜合素質(zhì)和實(shí)驗(yàn)技能，實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)藥學(xué)人才全面操作能力和創(chuàng)新能力的目標(biāo)。

1 實(shí)驗(yàn)總思路——以藥物臨床前研究為主線的藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)

藥學(xué)是一個(gè)多學(xué)科交叉的綜合性大學(xué)科，隨著學(xué)科發(fā)展，各二級學(xué)科之間的相互滲透也越來越深入［1］。但是，目前國內(nèi)院校藥學(xué)的二級學(xué)科的教學(xué)都是以各自為政的方式進(jìn)行，缺乏學(xué)科間的連貫性和融合性。而且，在藥劑學(xué)課程群內(nèi)，《藥劑學(xué)》和《藥物動(dòng)力學(xué)》的實(shí)驗(yàn)課也是各自為理論教學(xué)服務(wù)，不僅兩者之間缺乏連貫性，而且也缺乏與藥學(xué)前期專業(yè)學(xué)科內(nèi)容的聯(lián)系和呼應(yīng)。在這種獨(dú)立的知識體系下，就會(huì)讓學(xué)員對大藥學(xué)學(xué)科缺乏整體認(rèn)識［2］，也不利于藥劑學(xué)課程群的建設(shè)。

利用《藥劑學(xué)》和《藥物動(dòng)力學(xué)》是藥學(xué)本科教育后期的專業(yè)課，同時(shí)也是新藥臨床前研究的后期工作，本教研室以新藥臨床前研究為主線，在《藥劑學(xué)》和《藥物動(dòng)力學(xué)》實(shí)驗(yàn)教學(xué)中新增了藥學(xué)多學(xué)科的綜合性實(shí)驗(yàn)［3］。以新藥臨床前研究工作為實(shí)驗(yàn)思路，利用前期藥化的“乙酰水楊酸合成”和藥理的“鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)”為開端，引導(dǎo)學(xué)生完成“乙酰水楊酸片”的制劑學(xué)研究性實(shí)驗(yàn):制劑處方和工藝實(shí)驗(yàn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)、中試放大實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)等。這樣，讓本科學(xué)生系統(tǒng)地熟悉新藥臨床前研究的工作程序，同時(shí)加強(qiáng)對藥學(xué)工作的整體認(rèn)識，提高藥學(xué)學(xué)員的綜合素質(zhì)，和使其獲得初步的科研能力和創(chuàng)新思維［4］。

2 一系列實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革的實(shí)施

2.1 討論課激發(fā)學(xué)生創(chuàng)新思維 2008年在藥學(xué)本科生中開始實(shí)施藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)，在保留部分原有的經(jīng)典片劑實(shí)驗(yàn)科目的基礎(chǔ)上，新增“乙酰水楊酸片”的處方和工藝實(shí)驗(yàn)。為了激發(fā)學(xué)生的創(chuàng)新思維和學(xué)習(xí)熱情，本室將教員教－學(xué)生模仿的傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式改為設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)，由學(xué)生結(jié)合片劑理論教學(xué)知識和查閱相關(guān)文獻(xiàn)自行設(shè)計(jì)，再以小組為單位在討論課上，集思廣益，確定片劑處方和制備工藝，教員在其中主要發(fā)揮引導(dǎo)作用。

2.2 開放性藥劑實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證處方設(shè)計(jì)和制備工藝

開放性實(shí)驗(yàn)室提供學(xué)生片劑制備的多種原料、輔料和儀器。學(xué)生根據(jù)自主設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行片劑處方和工藝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，制備的乙酰水楊酸片再通過片重差異、硬度、崩解度、溶出度等完成制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使學(xué)員在授課內(nèi)容基礎(chǔ)上，將理論學(xué)習(xí)、實(shí)際應(yīng)用和實(shí)踐操作有機(jī)結(jié)合，取得了較好的實(shí)驗(yàn)教學(xué)效果。教員在其中不是教實(shí)驗(yàn)而是協(xié)助實(shí)驗(yàn)主要對其中關(guān)鍵技術(shù)提供操作指導(dǎo)，如混合方法、制軟材、制顆粒等。

2.3 中試基地聯(lián)系工業(yè)生產(chǎn) 在實(shí)驗(yàn)室小試階段完成片劑處方和制備工藝的篩選與優(yōu)化，確定了影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝步驟。然后在片劑的實(shí)際生產(chǎn)線上，通過對處方和工藝進(jìn)行中試放大，使研制的實(shí)驗(yàn)室工藝進(jìn)一步改造、提高、完善，取得適合工業(yè)化生產(chǎn)的可靠的技術(shù)參數(shù)，確保大生產(chǎn)的可行性與重現(xiàn)性。重要的是，在新藥研究中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察、動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)等研究都必須是中試生產(chǎn)的藥品。

學(xué)生在以往的中試基地教學(xué)中以參觀為主，主要目的是使學(xué)生對藥品生產(chǎn)的GMP車間和制劑生產(chǎn)的工業(yè)儀器有感性認(rèn)識。而由于沒有學(xué)生親自參加工業(yè)生產(chǎn)，對生產(chǎn)線的了解也只是走馬觀花，因而缺乏實(shí)踐鍛煉和經(jīng)驗(yàn)。本教學(xué)組利用中試基地人力物力資源，讓學(xué)生自己完成“乙酰水楊酸片”中試放大制備，與實(shí)驗(yàn)室小試對比，學(xué)習(xí)達(dá)到了事半功倍的效果，而且為他們今后參加實(shí)際藥品生產(chǎn)工作打下基礎(chǔ)，而且完善了新藥臨床前研究的整體步驟。

2.4 PK-PD模型實(shí)驗(yàn)完成基礎(chǔ)型和拓展型藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué) 國內(nèi)院校目前所開設(shè)的傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，對于灌輸學(xué)生實(shí)驗(yàn)操作能力和藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)處理方法有一定幫助。但是，隨著藥動(dòng)學(xué)日新月異的發(fā)展［5］，傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)不能滿足藥學(xué)本科實(shí)驗(yàn)教學(xué)的需要，為此本教研室開展了PK-PD模型實(shí)驗(yàn)(pharmacokinetics-pharmacodynamics model)，構(gòu)建了以創(chuàng)新能力培養(yǎng)為主線的實(shí)驗(yàn)教學(xué)新模式，從體內(nèi)藥物濃度測定方法的建立、藥動(dòng)學(xué)和解熱藥效學(xué)三個(gè)方面進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，按照新藥臨床前研究的動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究要求進(jìn)行，同時(shí)考察藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)兩者之間的相關(guān)性。

3 實(shí)施效果和總結(jié)

在整體實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，筆者組織了藥學(xué)本科同學(xué)的教學(xué)效果問卷調(diào)查，結(jié)果83.67%學(xué)生表示想?yún)⑴c新藥臨床前研究的具體工作，95.92%學(xué)生認(rèn)為“乙酰水楊酸片”藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)對于其了解新藥研究有幫助，93.88%學(xué)生認(rèn)為該實(shí)驗(yàn)與前期學(xué)科聯(lián)系性強(qiáng);89.80%學(xué)生認(rèn)為該實(shí)驗(yàn)對于建立大藥學(xué)知識的整體性和系統(tǒng)性有幫助，79.59%學(xué)生認(rèn)為還需要增加中藥的藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)。學(xué)生在一系列實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出濃厚的興趣和熱情，學(xué)習(xí)主動(dòng)性和能動(dòng)性得到了充分發(fā)揮，學(xué)生不僅對藥學(xué)有了整體的連貫的認(rèn)識，而且對藥劑學(xué)和藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)課的學(xué)習(xí)興趣和探索精神得以增強(qiáng)，取得了較好的教學(xué)效果。

綜上所述，通過“乙酰水楊酸片”中試處方和工藝放大生產(chǎn)，將實(shí)驗(yàn)教學(xué)和藥品生產(chǎn)連接起來，也將藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)連貫和完善了起來，提高了學(xué)生的藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)?zāi)芰?，使學(xué)生建立藥學(xué)各學(xué)科實(shí)驗(yàn)之間的聯(lián)系性，加深理論與實(shí)驗(yàn)的聯(lián)系、實(shí)驗(yàn)室與實(shí)際生產(chǎn)的聯(lián)系。對于實(shí)現(xiàn)從傳統(tǒng)知識教育向培養(yǎng)能力為主的素質(zhì)教育轉(zhuǎn)變，以及幫助學(xué)生早日適應(yīng)藥學(xué)實(shí)踐工作，藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)都將具有重要而又深遠(yuǎn)的意義。

［1］ 陳安朝，譚桂山，姚 瑤，等.注重實(shí)踐教學(xué)培養(yǎng)藥學(xué)創(chuàng)新人才［J］.藥學(xué)教育，2005，21(4):38.

［2］ 應(yīng)曉英，袁 弘，杜永忠，等.藥學(xué)多學(xué)科綜合設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的實(shí)踐［J］.中國高等醫(yī)學(xué)教育，2007，12:75.

［3］ 陳 琰，鐘延強(qiáng)，魯 瑩，等.藥學(xué)多學(xué)科綜合性實(shí)驗(yàn)改革的探索和體會(huì)［J］.藥學(xué)實(shí)踐雜志，2009，27(4):309.

［4］ 魯 瑩，鐘延強(qiáng)，陳 琰，等.依托藥品中試基地建設(shè)藥劑學(xué)課程群實(shí)驗(yàn)教學(xué)平臺(tái)［J］.西北藥學(xué)雜志，2010，25(4):298.

［5］ 楊昭毅，魏偉.藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型研究進(jìn)展［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2005，21(8):918.