骨科抗菌藥物不合理應(yīng)用分析

余 巍，張樹榮，左國營(.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院藥學(xué)部，2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院消化內(nèi)科，云南昆明 65002)

藥師參與臨床工作已成為今后醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展的趨勢［1］。我院自2003年開始開展藥師參與臨床工作，現(xiàn)有5名臨床藥師工作在臨床第一線，其主要工作為參與臨床查房、臨床藥物治療方案制訂、臨床危重病人搶救及全院藥學(xué)會(huì)診。本文就臨床藥師在骨科抗菌藥物使用調(diào)查中所遇到的抗菌藥物不合理應(yīng)用的病例進(jìn)行分析，并探討了臨床藥師在合理使用抗菌藥物中所采取的一些干預(yù)措施。

1 臨床資料

病例1:患者，男，22歲，2009-05-04入院2009-05-21出院。入院診斷為:①左脛腓骨上段骨折術(shù)后;②左脛骨皮膚缺損、骨外露;③左脛腓骨上斷骨折不愈合、創(chuàng)傷性骨髓炎;④左膝關(guān)節(jié)屈曲障礙，膝內(nèi)翻畸形。05-08行清創(chuàng)，死骨取出，皮瓣轉(zhuǎn)移，大腿取皮植皮術(shù)。實(shí)驗(yàn)室檢查:05-04生化:無異常;藥物治療經(jīng)過:青霉素 G80萬 U，im，qd(05-07、05-08)，0.9%氯化鈉注射液250 ml+依替米星注射劑0.3 g，iv，qd(05-07 ～05-21)，萬古霉素 500 mg 外用(05-08)，0.9%氯化鈉注射液250 ml+氨曲南注射劑 4 g，iv，qd(05-08 ～05-21)。

用藥分析:患者因左脛骨皮膚缺損、骨外露，左脛腓骨上斷骨折不愈合、創(chuàng)傷性骨髓炎入院。目前對金葡菌感染引起的創(chuàng)傷性骨髓炎推薦治療是長期非胃腸道途徑使用合成青霉素或萬古霉素，內(nèi)固定后的葡萄球菌的感染及顯著被污染的開放性骨折，增加利福平和氨基糖苷類抗生素的應(yīng)用。原則上所有骨髓炎患者都應(yīng)同時(shí)進(jìn)行手術(shù)與應(yīng)用抗生素的藥物治療。對大多數(shù)這類病例，手術(shù)干預(yù)比更換另外一種抗生素更有效，除非在治療的開始就針對致病菌使用了合適的抗生素［2］。通過細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏是選擇抗菌藥物最理想的方法。該患者入院時(shí)結(jié)合體格檢查，若有紅、腫、脹、痛等炎癥癥狀，可先做血常規(guī)培養(yǎng)或直接行病骨活檢，明確病原菌，選擇合適的抗菌藥物。培養(yǎng)失敗時(shí)，抗菌藥物的選擇按照絕大多數(shù)組織的感染流行病學(xué)原則進(jìn)行。該例患者未做細(xì)菌培養(yǎng)，醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性選用青霉素聯(lián)合依替米星與氨曲南進(jìn)行抗感染治療，存在一些不合理之處:①治療藥物青霉素G和氨曲南都為時(shí)間依賴型抗生素，其殺菌效果與藥物濃度無相關(guān)性，而與藥物與細(xì)菌接觸時(shí)的時(shí)間長短有關(guān)，該類藥物給藥時(shí)應(yīng)注意一日多次給藥，最少為每日兩次給藥。且青霉素G用藥劑量太小(80萬U)。建議青霉素G注射劑采用640萬U∕d，分兩次加入少量輸液中(320萬U∕100 ml)，作間歇滴注，亦可采用白日間歇滴法，晚上肌內(nèi)注射一次，或口服青霉素V鉀一次，以保證夜間有效血藥濃度。但青霉素G對神經(jīng)組織有一定的刺激性和毒性，肌內(nèi)注射部位選擇不當(dāng)，可致坐骨神經(jīng)損傷，甚至癱瘓，可以不采用肌內(nèi)注射。②抗菌藥物的使用應(yīng)足量、足療程，該例患者青霉素G注射液只使用了兩天，療程過短，有效血藥濃度難以維持到殺滅或清除感染組織細(xì)菌的時(shí)間，這樣既浪費(fèi)資源又容易產(chǎn)生耐藥菌株。③氨曲南為單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，對G－包括假單胞菌屬、腸桿菌科、奈瑟菌屬等有強(qiáng)大抗菌作用，對中至重度感染1～2 g∕次，bid，溶于100 ml輸液靜脈滴注，本品大量、長時(shí)間使用時(shí)須定期做凝血酶原時(shí)間及血小板計(jì)數(shù)檢查;④萬古霉素為多肽類抗生素對G+球菌和桿菌，特別是對MRSA、表皮葡萄球菌及引起假膜性結(jié)腸炎的艱難梭狀桿菌具有良好的殺菌活性。萬古霉素不能作為外用，外用可引起局部劇痛和組織壞死，且極易產(chǎn)生耐藥性?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》明確提出:抗菌藥物局部應(yīng)用宜盡量避免，皮膚粘膜局部應(yīng)用抗菌藥物后，很少被吸收，在感染部位不能達(dá)到有效濃度，反而易導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生［3］。如需外用宜采用刺激性小、不易吸收、不易導(dǎo)致耐藥性和不易致過敏反應(yīng)的殺菌劑。對于難治性骨髓炎，單純或混合G－桿菌是主要致病菌，其中銅綠假單胞菌最常見。靜脈或口服抗生素很難進(jìn)入感染深部殺滅細(xì)菌，采用增加抗生素劑量和延長治療時(shí)間的策略，會(huì)增加治療費(fèi)用和抗生素副作用發(fā)生率。局部聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)負(fù)載硫酸慶大霉素植入可以很好控制骨的感染［4］。

病例2:患者，男，28歲，2009-05-13入院2009-05-20出院。入院診斷為:①右足舟狀骨骨折;②右第5趾骨骨折;05-18行右足舟狀骨骨折并舟關(guān)節(jié)脫位切開復(fù)位，空心針及克氏針內(nèi)固定術(shù);實(shí)驗(yàn)室檢查:05-13凝血常規(guī) 凝血酶原時(shí)間13.9秒，05-19 X片:右足多發(fā)性骨折石膏外固定術(shù);藥物治療經(jīng)過:青霉素G皮試(05-14、05-15，做兩次皮試)，青霉素G注射劑80萬U，im，qd(05-14～05-18)，0.9%氯化鈉注射液250 ml+氨曲南注射劑2 g，iv，bid(05-14 ～05-18)，0.9% 氯化鈉注射液 250 ml+ 頭孢匹胺注射劑 2 g，iv，bid(05-18、05-20)，0.9%氯化鈉注射液250 ml+依替米星注射劑0.3 g，iv，qd(05-18 ～05-20)，0.9% 氯化鈉注射液 250 ml+青霉素 G注射劑400萬 U，iv，bid(05-19～05-20)。

用藥分析:患者診斷為右足舟狀骨骨折，右第5趾骨骨折于2009-05-13入院，05-18行右足舟狀骨骨折并舟關(guān)節(jié)脫位切開復(fù)位，空心針及克氏針內(nèi)固定術(shù)。患者無開放性傷口、骨折處沒有感染，手術(shù)切口類型為Ⅰ類切口，05-18手術(shù)之前所用抗生素可被看為預(yù)防使用。但患者聯(lián)合使用青霉素G與氨曲南預(yù)防用藥存在以下問題:①預(yù)防用藥選用品種不合理:氨曲南不能作為Ⅰ類切口的預(yù)防用藥，推薦使用一代頭孢;②預(yù)防用藥時(shí)間不合理:最佳的給藥時(shí)間為手術(shù)切皮前30 min靜脈給藥，使在組織受細(xì)菌污染前，患者血中及組織中的血藥濃度已達(dá)高峰，該患者術(shù)前4天一直在用兩種抗生素;③青霉素給藥方法不合理(青霉素為時(shí)間依賴型抗生素，一天至少要給藥兩次);④患者5-18手術(shù)在聯(lián)用青霉素G與氨曲南的基礎(chǔ)上又加用了頭孢匹胺與依替米星，四聯(lián)預(yù)防手術(shù)傷口感染屬嚴(yán)重不合理現(xiàn)象，且第二天停用青霉素G與氨曲南，續(xù)用頭孢匹胺與依替米星屬無指征換藥。對于無污染性手術(shù)Ⅰ類切口建議預(yù)防用藥應(yīng)選擇針對葡萄球菌有效且在骨關(guān)節(jié)中濃度較高的藥物，如第一代、第二代頭孢菌素或林可霉素類。05-18至05-20頭孢匹胺、依替米星及青霉素的聯(lián)用可以看作手術(shù)后對傷口感染的預(yù)防，該時(shí)間段用藥存在以下問題:①預(yù)防性用藥一般≤24 h(長時(shí)間預(yù)防用藥，并不能降低傷口的感染率，反而增加了抗菌藥物的不良效應(yīng));②預(yù)防性用藥一般只需使用一種藥物，多數(shù)不需聯(lián)合用藥(該處聯(lián)合使用3種藥物);③注射用頭孢匹胺對革蘭陰性及陽性桿菌及銅綠假單胞菌有很強(qiáng)的抗菌活性，而硫酸依替米星注射劑為半合成水溶性抗生素，屬氨基糖苷類，為廣譜抗生素，兩藥均不推薦用于圍手術(shù)期預(yù)防用藥。兩種藥物說明書上均未說明其存在配伍禁忌。但文獻(xiàn)報(bào)道［5～7］兩藥在臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)存在配伍禁忌，患者輸入頭孢匹胺后再接著輸入依替米星時(shí)，輸液管內(nèi)出現(xiàn)了乳白色絮狀沉淀。建議兩組液體之間加輸其他液體，以沖凈輸液管內(nèi)余液，避免發(fā)生藥物相互作用。④05-19～05-20在聯(lián)用氨曲南與依替米星的基礎(chǔ)上使用青霉素屬于無指征重復(fù)用藥。建議該患者05-19～05-20預(yù)防使用第一代、第二代頭孢菌素24 h后，每天外科換藥即可。

病例3:患者，女，39歲，2009-05-14入院2009-05-24出院。入院診斷為:右肘關(guān)節(jié)骨化性肌炎;05-20行右肘關(guān)節(jié)骨化性肌炎切除松解術(shù);實(shí)驗(yàn)室檢查:門診X片:右肘關(guān)節(jié)骨化性肌炎;血常規(guī):凝血酶原時(shí)間9.9 s;藥物治療經(jīng)過:青霉素G皮試(05-19)，青霉素 G注射劑80萬 U，im(05-19)，0.9%氯化鈉注射液500 ml+夫西地酸鈉注射劑 1 500 mg，iv，qd(05-20 ～05-21)，10%葡萄糖注射液500 ml+克林霉素磷酸酯注射劑600 mg，iv，bid(05-20 ～05-24)，0.9% 氯化鈉注射液 250 ml+依替米星注射劑 0.15 g，iv，bid(05-21 ～05-24)，0.9%氯化鈉注射液1 000 ml+頭孢米諾注射劑 4 g，iv，qd(05-22)，0.9% 氯化鈉注射液 500 ml+頭孢米諾注射劑2 g，iv，qd(05-21～05-24)。

用藥分析:骨化性肌炎好發(fā)于肘關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)等部位，目前其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，通常認(rèn)為外傷、骨折或手術(shù)是其主要致病因素。研究表明，暴力所造成的關(guān)節(jié)及周圍軟組織損傷，明顯影響了外周血液循環(huán)，使局部循環(huán)發(fā)生障礙而致局部腫脹是造成骨化性肌炎的首要條件［8］。患者05-20右肘關(guān)節(jié)骨化性肌炎切除松解術(shù)，手術(shù)屬清潔手術(shù)，手術(shù)切口類型為Ⅰ類切口，患者無高危因素，術(shù)前無須使用抗菌藥物(醫(yī)師在患者入院后手術(shù)前6天，未使用任何抗菌藥物，處理正確)。手術(shù)后抗菌藥物的使用主要是防止傷口感染。該患者用藥過程中存在如下問題:①患者05-19青霉素G皮試，當(dāng)天沒有使用任何抗生素，第二天使用夫西地酸鈉，存在皮試藥與后續(xù)藥間隔時(shí)間過長，且皮試藥與后續(xù)藥不符。②使用藥物過多，手術(shù)后第一天兩聯(lián)用藥，第二天無指征改為三聯(lián)用藥，第三天又更換了三聯(lián)中的一種，短期內(nèi)頻繁更換抗菌藥物，且抗菌藥物使用種類較多(總共使用的抗菌藥物達(dá)到了5種)，增加了藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，且易引起細(xì)菌耐藥。③未根據(jù)細(xì)菌種類及藥敏試驗(yàn)結(jié)果合理選擇抗菌藥物，用藥級(jí)別過高，首先選擇了用于難治和抗耐藥菌產(chǎn)生的抗菌藥物夫西地酸鈉和頭孢米諾治療一般感染疾病。頭孢米諾為頭霉素衍生物，抗菌譜與三代頭孢相仿，對G－菌的作用較同類藥物為強(qiáng)，尚有較強(qiáng)的抗β-內(nèi)酰胺酶性能;夫西地酸鈉能有效抵抗MRSA感染，常用于治療嚴(yán)重的金黃色葡萄球菌感染，二者都不推薦用于清潔手術(shù)的預(yù)防感染使用。文獻(xiàn)報(bào)道［9，10］，對于清潔手術(shù)或僅輕微污染的手術(shù)，術(shù)后不需要用抗菌藥物。建議患者于術(shù)前0.5～1 h肌內(nèi)注射或靜脈給藥頭孢唑啉1 g，術(shù)后每6～8 h 0.5～1 g，至手術(shù)后24 h止，特殊情況可以延長至48 h。

2 討論

抗菌藥物是臨床治療感染性疾病的主要藥物，對有效控制感染，挽救患者生命發(fā)揮了積極作用?？咕幬锏牟缓侠硎褂貌粌H達(dá)不到藥物應(yīng)有的療效，反而會(huì)加快細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性與耐藥菌感染流行。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因一方面是因?yàn)榧膊∽陨淼膹?fù)雜多變及其影響因素的繁多，另一方面則是部分醫(yī)師的藥學(xué)知識(shí)和治療經(jīng)驗(yàn)有一定的局限性。藥師在藥學(xué)知識(shí)上具有一定的專業(yè)之長。為此，一定要結(jié)合臨床，直接服務(wù)患者，采取有針對性的干預(yù)措施，對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，這也是藥師實(shí)現(xiàn)自我價(jià)值的重要體現(xiàn)之一。針對臨床不合理用藥現(xiàn)象，我院臨床藥師采取了如下一些針對性干預(yù)措施:①利用醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集不合理用藥病例，通過正常渠道向臨床科室主任、藥劑科主任甚至機(jī)關(guān)領(lǐng)導(dǎo)反映情況，爭取領(lǐng)導(dǎo)支持，加強(qiáng)行政干預(yù);②建立抗菌藥物三級(jí)使用及處方點(diǎn)評(píng)相關(guān)制度，依據(jù)制度和管理辦法杜絕或避免越級(jí)使用或用藥起點(diǎn)高的現(xiàn)象;③工作在臨床一線的臨床藥師在加強(qiáng)自身學(xué)習(xí)的同時(shí)，通過科室內(nèi)宣講的方式對新出現(xiàn)的抗菌藥物知識(shí)與臨床醫(yī)師一同進(jìn)行更新，與醫(yī)師共同討論制定抗菌藥物治療方案;④臨床藥師與醫(yī)院微生物室聯(lián)系，對全院細(xì)菌耐藥變化情況進(jìn)行分析，并把情況反饋給醫(yī)師，為其選擇合適的抗菌藥物提供參考;⑤臨床藥師定期對不合理用藥處方實(shí)例及治療方案進(jìn)行分析和總結(jié)，探討藥物應(yīng)用規(guī)律，規(guī)范醫(yī)護(hù)人員對藥物的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性的認(rèn)識(shí)，并編印藥學(xué)手冊發(fā)放全院。藥師參與臨床，積極開展以合理用藥為核心的臨床藥學(xué)工作，是今后醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展的趨勢。藥師在醫(yī)院合理用藥、杜絕藥源性疾病上可以起到積極的作用，隨著時(shí)代的發(fā)展藥師下臨床必將成為糾正臨床不合理用藥的重要手段。

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