異常行為量表評(píng)估干細(xì)胞治療兒童孤獨(dú)癥的臨床療效及效度評(píng)價(jià)

郇英，佳那提·秋瓦西，張雋，劉敏，呂涌濤，陳興旺，郭明輝，羅朝霞，鄭潔靜，胡祥，葉圣勤，姜舒

兒童孤獨(dú)癥（autism）屬于自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）中的一種，起病于嬰幼兒期，是一種廣泛性發(fā)育障礙，主要表現(xiàn)為語(yǔ)言交流障礙、社會(huì)交往障礙和古怪、刻板行為。美國(guó)兒童自閉癥譜系障礙發(fā)病率約為1/110，其中男女患病率分別為1/70和1/315[1]。兒童孤獨(dú)癥的發(fā)病原因尚不明確，近年研究表明可能與基因、生物、環(huán)境以及其他疾病等多種因素有關(guān)。對(duì)于孤獨(dú)癥兒童患者的治療，目前臨床應(yīng)用行為干預(yù)、特殊教育訓(xùn)練、家庭治療計(jì)劃為主，輔以藥物療法，雖然取得了一定療效，但尚未達(dá)到理想的效果[2]。生物技術(shù)領(lǐng)域取得的成果吸引了越來(lái)越多的研究者和臨床醫(yī)生，其中干細(xì)胞治療的研究為兒童孤獨(dú)癥治療提供了新的思路。血流灌注不足造成大腦缺氧及免疫功能異常是孤獨(dú)癥的重要病理學(xué)基礎(chǔ)，而干細(xì)胞可以改善病變局部的血流灌注并可以調(diào)節(jié)異常的免疫功能，我們應(yīng)用臍血單核細(xì)胞（cord blood mononuclear cells，CBMNCs）及臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（umbilical cord mesenchymal stem cells，UCMSCs）聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療兒童孤獨(dú)癥，取得較好療效。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn)

⑴入選標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對(duì)象年齡在3～12 歲，性別不限；由精神科專科醫(yī)師診斷符合 DSM-IV兒童孤獨(dú)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（childhood autism rating scale，CARS）評(píng)分 ≥30 分，且父母或其法定監(jiān)護(hù)人同意并簽署《知情同意書》。

⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：主要包括對(duì)血清制品過(guò)敏或敏感體質(zhì)，精神障礙患者，Asperger 綜合征，Rett 綜合征或未分類的帕金森病癡呆（PDD）患者，近 6個(gè)月內(nèi)有癲癇發(fā)作史者，因活動(dòng)性癲癇、腦血管疾病或腦外傷等原因造成的孤獨(dú)癥患者，中度或重度錐體外系癥狀或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙者，具有明顯自傷行為以及合并其他嚴(yán)重疾病的患者。

1.1.2 對(duì)象分組 選取 2009年3 月–2009年9 月在山東省交通醫(yī)院住院行干細(xì)胞治療的兒童孤獨(dú)癥患者 23 例，分為臍血組和混合組，分別為14 與9 例，其中臍血組男 13 例，女 1 例，年齡跨度 3.29～12.02 歲，平均年齡（7.41±2.63）歲；混合組男 9 例，女 0 例，年齡跨度 3.98～9.83 歲，平均年齡（6.20±2.12）歲。另選取在濟(jì)南明天兒童康復(fù)中心行康復(fù)訓(xùn)練治療的兒童孤獨(dú)癥患者 14 例（脫落 1 例）為對(duì)照組，其中男14 例，女 0 例，年齡跨度 3.51～10.02 歲，平均年齡（5.60±2.01）歲。三組受試者在年齡、性別組成、身高、體重、病情輕重程度以及家族遺傳史及母孕情況上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 干細(xì)胞來(lái)源

研究細(xì)胞由北科生物細(xì)胞工程研究所提供。干細(xì)胞來(lái)自健康分娩孕婦的臍血和臍帶（產(chǎn)婦知情同意），均經(jīng)過(guò)抗 HIV、梅毒抗體及肝炎標(biāo)志物 5 項(xiàng)、Torch 5 項(xiàng)等檢測(cè)，經(jīng)過(guò)分離、提取、培養(yǎng)、擴(kuò)增，并傳至第 4～6 代。

1.3 方法

本研究采用非隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照、單中心 I 期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，分為對(duì)照組（康復(fù)訓(xùn)練治療）、臍血組（CBMNCs + 康復(fù)訓(xùn)練治療）、混合組（CBMNCs 聯(lián)合 UCMSCs + 康復(fù)訓(xùn)練治療）。其中臍血組：第 1 次治療采用 CBMNCs 靜脈途徑治療、后3 次采用 CBMNCs 腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔途徑治療；混合組：第 1 次采用 CBMNCs 靜脈途徑治療、第 2 次采用 CBMNCs 腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔途徑治療，后2 次均采用 UCMSCs 腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔途徑治療；三組患者均由濟(jì)南明天兒童康復(fù)中心專業(yè)康復(fù)師行感覺(jué)統(tǒng)合及行為康復(fù)訓(xùn)練治療。干細(xì)胞治療共 4 次，每周 1 次，每次治療細(xì)胞數(shù)量為2×106/kg，共觀察 24周。試驗(yàn)開(kāi)始前獲山東省交通醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，并根據(jù)國(guó)務(wù)院《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》的規(guī)定[3]獲得受試者監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

3組受試者行干細(xì)胞治療和康復(fù)訓(xùn)練治療前和首次治療后2、4、8、16、24周分別進(jìn)行 CARS、ABC 評(píng)估[4]。ABC 量表評(píng)估包括 58個(gè)小分項(xiàng)，分為易激惹、嗜睡、刻板行為、興奮性及不恰當(dāng)語(yǔ)言 5個(gè)大分項(xiàng)，采用 0～3 分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分別代表不構(gòu)成任何問(wèn)題、只構(gòu)成小問(wèn)題、問(wèn)題比較嚴(yán)重、問(wèn)題非常嚴(yán)重。量表評(píng)估由山東省精神衛(wèi)生中心作為第三方完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

定量數(shù)據(jù)采用例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差描述，定性數(shù)據(jù)采用頻數(shù)、構(gòu)成比或百分比描述。用 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量數(shù)據(jù) 3組間比較及治療前后比較分別采用多元方差分析以及重復(fù)測(cè)量方差分析，組間比較方差不齊時(shí)，采用Tambane’s T2 法分析，采用 Pearson 相關(guān)分析其ABC 與CARS 兩者相關(guān)性，以 P＜0.05 為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 ABC 各因子分析

由表1 可知，ABC 評(píng)分中嗜睡、刻板行為、興奮性及不恰當(dāng)語(yǔ)言因子，24周時(shí)臍血組下降百分比分別為21.4%、42.0%、42.2%、62.5%?；旌辖M下降百分比分別為48.4%、67.1%、60.7%、54.0%。對(duì)照組嗜睡、刻板行為及興奮因子下降百分比分別為12.9%、24.0%、16.4%，而不恰當(dāng)語(yǔ)言因子，則由基線的（2.38±2.10）波動(dòng)至（2.46±2.63），輕微上升 3.4%。

三組在24周隨訪點(diǎn)，ABC 嗜睡與刻板行為因子評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.21，P＜0.05與F=3.93，P＜0.05），兩兩比較可知，混合組分別與臍血組、對(duì)照組比較，具有顯著性差異（P＜0.05）。干細(xì)胞治療組與對(duì)照組間 ABC 興奮及不恰當(dāng)語(yǔ)言因子在基線時(shí)評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.99，P＜0.05 與F=4.09，P＜0.05），對(duì)照組明顯低于干細(xì)胞治療組，但在24周隨訪點(diǎn)三組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.02，P ＞0.05 與F=0.098，P ＞0.05）。易激惹因子評(píng)分三組在不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的比較中，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

隨訪時(shí)間點(diǎn)各組組內(nèi)比較，臍血組刻板行為因子基線評(píng)分與4、8、16、24周時(shí)比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；混合組嗜睡及刻板行為因子評(píng)分 24周時(shí)與基線的比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組嗜睡因子評(píng)分24周時(shí)與基線的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 三組資料 ABC 評(píng)分分項(xiàng)比較分析結(jié)果Table1 ABC subscale score of 3 groups

表2 三組資料 ABC 評(píng)分比較分析結(jié)果Table2 ABC score of 3 groups

2.2 ABC 總分分析及與CARS 評(píng)分相關(guān)性

2.2.1 ABC 總分分析 由表 2 可知，臍血組、混合組與對(duì)照組ABC 評(píng)分在隨訪時(shí)間內(nèi)均有一定程度的下降，24周時(shí)下降百分比分別為38.0%、59.9%、17.4%，不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的三組比較，其中 24周時(shí)三組的ABC 評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.73，P＜0.05），兩兩比較可知，混合組分別與臍血組、對(duì)照組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示在24周時(shí)混合組ABC 評(píng)分明顯低于臍血組與對(duì)照組。三組ABC 評(píng)分各隨訪時(shí)間點(diǎn)與基線比較：混合組與對(duì)照組24周時(shí)與基線的比較、臍血組8、16、24周時(shí)與基線比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2.2 ABC 總評(píng)分與CARS 總評(píng)分相關(guān)性分析 由表 3 可知，ABC 總評(píng)分與CARS 總評(píng)分呈正相關(guān)，且隨訪視時(shí)間點(diǎn)的延長(zhǎng)，相關(guān)系數(shù) r 由基線時(shí)的0.61 逐漸增加至 6個(gè)月時(shí)的0.87（P＜0.001），提示 ABC 與CARS 評(píng)估結(jié)果比較在干細(xì)胞治療前后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)具有密切相關(guān)性，因此量表 ABC 具有較高的效度。

表3 ABC 總評(píng)分與CARS 總評(píng)分相關(guān)性分析Table3 Correlation of ABC score and CARS score

3 討論

兒童孤獨(dú)癥屬于自閉癥譜系障礙的一個(gè)亞類，其病因尚未明確，但在病理改變上與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織血流灌流不足、腦組織形態(tài)學(xué)的改變以及免疫異常等密切相關(guān)。既往研究結(jié)果顯示，中樞神經(jīng)血流灌流不足及其導(dǎo)致的組織缺血缺氧的程度與孤獨(dú)癥癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。血流灌注不足導(dǎo)致的腦組織缺氧，不僅造成神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡和壞死，還可導(dǎo)致異常腦組織代謝和神經(jīng)遞質(zhì)的蓄積[4]。此外，孤獨(dú)癥患兒體內(nèi)常存在星形膠質(zhì)細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞功能異常[5]。

目前尚無(wú)針對(duì)血流灌注不足及免疫功能異常病理基礎(chǔ)的有效藥物治療，而生物治療，尤其是干細(xì)胞治療有望成為改善孤獨(dú)癥臨床癥狀的有效手段之一。CBMNCs 含有許多未成熟干細(xì)胞，如CD34+ 細(xì)胞，具有很強(qiáng)的增殖、自我更新能力及多向分化潛能：體外適當(dāng)條件下培養(yǎng)誘導(dǎo)后可表達(dá)神經(jīng)干細(xì)胞及血管內(nèi)皮祖細(xì)胞標(biāo)記物；植入發(fā)育中的大鼠腦內(nèi)可分化成神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，且能夠分泌多種生長(zhǎng)因子及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；CBMNCs側(cè)腦室移植可改善遠(yuǎn)期行為學(xué)，對(duì)缺氧缺血性腦損傷治療有效，對(duì)新生動(dòng)物損傷的腦組織有神經(jīng)保護(hù)作用。有臨床研究表明，CBMNCs能有效改善血管性癡呆患者認(rèn)知功能和日常生活能力，延緩和阻止病情發(fā)展，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高患者的生活質(zhì)量。CD34+ 細(xì)胞在終末期心肌缺血及外周動(dòng)脈疾病中用于誘導(dǎo)血管生成的治療已取得一定成果[6-9]。UCMSCs 可分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等多種成體細(xì)胞。MSCs能夠持續(xù)分泌白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等免疫抑制因子，可產(chǎn)生前列腺素-2（prostaglandin E-2，PGE-2）、色氨酸分解代謝酶吲哚胺 2，3-雙氧化酶（tryptophan catabolizing enzyme indoleamine 2, 3-dioxygenase）和半乳凝集素-1（galectin-1）等多種免疫調(diào)節(jié)因子，并可以通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟與抗原提呈能力達(dá)到非特異性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用。另有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，30%～75% 患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善或發(fā)育異常，前額葉的不正常發(fā)育可能解釋孤獨(dú)癥的強(qiáng)迫性行為。MNCs 與UCMSCs 表達(dá)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF）、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（giliary neurotrophic factor，GNTF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）等因子有利于促進(jìn)神經(jīng)元的再生；它們還可以向神經(jīng)細(xì)胞方向分化，表達(dá)神經(jīng)細(xì)胞的相關(guān)標(biāo)記物，有望替代和修復(fù)受損組織，改善并提高神經(jīng)系統(tǒng)功能[10-12]。

本研究應(yīng)用 CBMNCs 以及CBMNCs 聯(lián)合UCMSCs結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練治療兒童孤獨(dú)癥，采用ABC 量表對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果提示干細(xì)胞聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療療效明顯優(yōu)于單純康復(fù)訓(xùn)練對(duì)照組，其中混合組治療效果最優(yōu)，臍血組療效次之。對(duì) ABC 評(píng)分各分項(xiàng)進(jìn)行分析，除了易激惹分項(xiàng)在不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的三組比較中無(wú)差異外，嗜睡、刻板行為因子評(píng)分，三組治療方式都有一定程度的改善，其中混合組的療效最好；對(duì)興奮因子及不恰當(dāng)語(yǔ)言因子評(píng)分，干細(xì)胞治療組與對(duì)照組在基線時(shí)ABC 興奮評(píng)分存在很大差異，但隨著治療進(jìn)展，最終 24周隨訪，三組興奮及不恰當(dāng)語(yǔ)言因子評(píng)分到達(dá)同一個(gè)水平。對(duì)照組24周時(shí)，嗜睡因子改善明顯，而臍血組和混合組24周時(shí)，不僅嗜睡因子改善明顯，且刻板行為因子改善亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明干細(xì)胞治療在刻板行為因子改善方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)康復(fù)訓(xùn)練。分析干細(xì)胞治療發(fā)揮作用可能是由于改變了這些改善癥狀相應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)定位部位（島葉、杏仁核、顳葉、前額葉、尾狀核和小腦等）的遞質(zhì)分泌或者改善了病變部位的血液循環(huán)而促進(jìn)了機(jī)體神經(jīng)功能的恢復(fù)。

目前在我國(guó)多采用 CARS 及孤獨(dú)癥行為量表（autism behavior checklist）作為評(píng)價(jià)兒童孤獨(dú)癥病情的工具，但這些量表難以充分反映兒童孤獨(dú)癥臨床癥狀變化，尚缺乏高效、實(shí)用、適合普及的孤獨(dú)癥篩查量表。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)，ABC 量表適于兒童孤獨(dú)癥的臨床量化評(píng)估[13-16]，國(guó)內(nèi)學(xué)者馬俊紅等[17]最新研究發(fā)現(xiàn)，ABC 中文版具有較好評(píng)定者信度及重測(cè)信度，該量表各因子內(nèi)部一致性信度相當(dāng)好；ABC 中文版各因子與CARS、孤獨(dú)癥行為評(píng)定量表、Conner 父母評(píng)定量表及Achenbach兒童行為量表的相應(yīng)因子間呈正相關(guān)（r 在0.27到 0.67 之間，均 P＜0.01）；并驗(yàn)證性因素分析檢驗(yàn)了結(jié)構(gòu)的有效性。本項(xiàng)研究亦發(fā)現(xiàn)，ABC 與CARS的評(píng)估結(jié)果在干細(xì)胞治療前后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均具有密切相關(guān)性，兩者相關(guān)系數(shù)由基線時(shí)的0.60逐漸升至 24周時(shí)的0.87（P＜0.001），在評(píng)價(jià)兒童孤獨(dú)癥療效時(shí)具有較高的效價(jià)。綜合以上研究可以得出結(jié)論：量表 ABC 具有較高的效度，可以作為診斷與評(píng)定兒童孤獨(dú)癥的有力工具之一。ABC與CARS 可以從不同的角度對(duì)孤獨(dú)癥的病情進(jìn)行評(píng)估，我們認(rèn)為與CARS 量表相比，ABC 量表各個(gè)分項(xiàng)更加具體，在臨床應(yīng)用中具有更高的敏感性和可操作性，且操作簡(jiǎn)便，具有更高的臨床應(yīng)用推廣價(jià)值。

本研究結(jié)果提示，聯(lián)合應(yīng)用 CBMNCs和UCMSCs結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練治療兒童孤獨(dú)癥的療效顯著高于傳統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練治療，且 ABC 量表對(duì)評(píng)估兒童孤獨(dú)癥具有較高的效度。鑒于納入本次研究的病例數(shù)相對(duì)較少，隨訪時(shí)間較短，對(duì)遠(yuǎn)期療效未進(jìn)行觀察評(píng)估，以及對(duì)干細(xì)胞發(fā)揮療效的確切機(jī)制尚未明確，該研究尚需開(kāi)展隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討及深入。

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