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    新型川芎嗪阿魏酸衍生物的合成及其抗血小板聚集活性*

    2011-11-26 08:19:26盛日正李家明張飛龍鐘國琛
    合成化學(xué) 2011年2期
    關(guān)鍵詞:奧扎吡嗪甲酰胺

    盛日正, 李家明, 張飛龍, 鐘國琛

    (安徽中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院 安徽省現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,安徽 合肥 230031)

    阿魏酸系當(dāng)歸、川芎等傳統(tǒng)活血化瘀中草藥的主要有效成分之一,具有抗血小板聚集、抑制5-羥色胺從血小板中釋放、阻止靜脈旁路血栓形成、抗動脈粥樣硬化等作用。一些阿魏酸衍生物也具有抗腫瘤、抑制血小板聚集、降脂等活性,同時這類化合物的合成篩選是新藥研究的熱點(diǎn)之一[1~3]。

    在阿魏酸衍生物作為抗血小板聚集的系統(tǒng)研究中,本課題組[4,5]曾經(jīng)報道了以奧扎格雷和Dazoxiben為模型,川芎嗪(2)和阿魏酸為先導(dǎo)物,按生物電子等排原理和藥物拼合原理,用川芎嗪基替代咪唑基,將川芎嗪與阿魏酸通過醚鍵進(jìn)行拼合而合成的化合物(E)-3-{4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]-3-甲氧基苯基}丙烯酸(Ⅰ, Chart 1); Ⅰ 的體外抗血小板聚集實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集具有較好的抑制活性,是奧扎格雷的5.7倍,是川芎嗪阿魏酸鹽的192倍。

    為進(jìn)一步探討該類化合物的構(gòu)效關(guān)系,結(jié)合奧扎格雷和Dazoxiben的一端為堿性基團(tuán),另一端為酸性基團(tuán)的結(jié)構(gòu)特征,本文以阿魏酸及其類似物為原料,設(shè)計并合成了6個新型的川芎嗪阿魏酸衍生物(1a~1f, Scheme 1)。 2與阿魏酸及其類似物(6a~6f)形成酰胺衍生物(8a~8f); 8與氯乙酸乙酯反應(yīng)制得醚化的芳酸酯類化合物(9a~9f); 9在堿性條件下水解合成了1a~1f,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR及MS表征。并對1的抗血小板聚集活性進(jìn)行了研究。

    Scheme1

    Chart1

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀,SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker 300 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet Avatar 370DTGS型紅外光譜儀(KBr壓片);LCQ ADVANTAGE MAX型液質(zhì)連用質(zhì)譜儀;LG-PABER-1型血小板聚集儀。

    N-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亞甲基)異吲哚-1,3-二酮(4,收率78.6%)[7],2-甲氨基-3,5,6-三甲基吡嗪(5,收率78.6%)[8],(E)-4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酸[9]按文獻(xiàn)方法合成;對羥基肉桂酸(甲)乙酯,自制;奧扎格雷鈉(萊奧,40 mg/支,大連美羅大藥廠);其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

    1.2 合成

    (1) 2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(3)的合成

    在三頸瓶中依次加入2 20.0 g(150 mmol), NBS 26.8 g(150 mmol),催化劑過氧化苯甲酰[Ph(CO2)2O2]58 mg(0.23 mmol)及CCl475.0 mL,白熾燈照射,攪拌下回流反應(yīng)10 h[TLC跟蹤,展開劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1]。冷卻至室溫,過濾,濾液減壓回收CCl4得紫紅色黏稠液體,減壓蒸餾,收集(99~101) ℃/267 Pa餾分[6]得無色液體3(冷卻后固化),收率60.1%, m.p. 41.2 ℃~44.0 ℃。

    (2) (E)-4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酰氯(6a)的合成

    在單頸燒瓶中依次加入(E)-4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酸3.5 g(17 mmol), SOCl215 mL和2滴DMF,攪拌下回流(85 ℃)反應(yīng)3 h。減壓回收溶劑得淡黃色固體,用CHCl320 mL溶解后直接投入下步反應(yīng)。

    (3) (E)-N-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亞甲基)-4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酰胺(7a)的合成[10]

    在干燥的三頸燒瓶依次加入6a2.5 g(11 mmol),三乙胺2 mL,攪拌下滴加5 1.6 g(11 mmol),冰浴冷卻,攪拌反應(yīng)1 h(TLC跟蹤,展開劑:A=1∶1)。抽濾,濾液減壓回收溶劑得黃褐色黏稠液體,過柱分離得淡黃色固體7a1.2 g,收率31.7%, m.p.140.4 ℃~140.8 ℃;1H NMRδ: 7.79(dd,J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.77(s, 1H, NH), 7.62(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.05(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 4.66(d, 2H, CH2), 3.89(s, 3H, OCH3), 2.54(s, 3H, CH3), 2.52(s, 6H, CH3);13C NMRδ: 168.7, 165.9, 153.8, 149.7, 147.9, 147.8, 144.9, 139.6, 127.2, 126.0, 122.1, 111.8, 56.1, 41.5, 21.5, 21.4, 20.6, 20.0; IRν: 3 380, 2 926, 2 534, 1 768, 1 648, 1 614, 1 493, 1 440, 1 411, 1 376, 1 270, 1 197, 1 127, 1 023, 739, 647 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C18H21N3O4(M++H)343.15, found 344.15。

    用類似的方法合成7b~7f,其表征數(shù)據(jù)簡略。

    (4) (E)-N-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亞甲基)-4-甲氧基-2-羥基苯甲酰胺(8a)的合成[11]

    在單頸燒瓶中依次加入7a3 g(8 mmol), NaOH 0.5 g(12.5 mmol),無水乙醇30 mL及水20 mL,攪拌下于室溫反應(yīng)18 h(TLC跟蹤,展開劑:A=1∶1)。減壓回收甲醇后用稀鹽酸調(diào)至pH 5~6。抽濾,濾餅烘干得淡黃色固體8a,收率57.0%, m.p.244.2 ℃(dec)。

    用類似的方法合成8b~8f。

    (5) (E)-2-{6-甲氧基-3-[N-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亞甲基)甲酰胺]苯氧基}乙酸乙酯(9a)的合成[12]

    在三頸燒瓶中依次加入8a1.5 g(5 mmol),氯乙酸乙酯3 mL(28 mmol), K2CO35 g(36 mmol), NaI 0.2 g(1.3 mol)及DMF 50 mL,攪拌下于90 ℃反應(yīng)3.5 h(TLC跟蹤,展開劑:氯仿)。冷卻至室溫,抽濾,濾餅用DMF(2×10 mL)洗滌,合并濾液與洗液,用乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,回收溶劑得白色固體9a,收率63.0%, m.p.111.2 ℃~111.8 ℃;1H NMRδ: 7.81(s, 1H, NH), 7.53(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.48(d, 1H, ArH), 6.98(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 4.78(s, 2H, CH2), 4.67(d, 2H, CH2), 4.32(q, 2H, CH2), 3.96(s, 3H, OCH3), 2.56(s, 3H, CH3), 2.54(s, 6H, CH3), 1.33(t, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.6, 166.5, 152.4, 149.7, 147.9, 147.8, 147.2, 144.9, 127.1, 121.2, 113.4, 111.2, 66.3, 61.4, 56.1, 41.4, 21.5, 21.4, 20.1, 14.2; IRν: 3 412, 3 272, 1 730, 1 606, 1 548, 1 446, 1 412, 1 354, 1 298, 1 277, 1 220, 1 136, 1 067, 1 029, 1000 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C20H25N3O5(M++H)387.18, found 388.11。

    用類似的方法合成9b~9f。

    (6) (E)-2-{6-甲氧基-3-[N-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亞甲基)甲酰胺]苯氧基}乙酸(1a)的合成[11]

    在單頸燒瓶中依次加入9a3.2 g(8.3 mmol),無水乙醇20 mL,水10 mL及NaOH 0.5 g(12.5 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)18 h(TLC跟蹤,展開劑:乙酸乙酯)。減壓回收乙醇后用稀鹽酸調(diào)至pH 5~6,析出白色固體。冷卻靜置待晶體完全析出后抽濾,濾餅干燥得白色粉末。用少量活性炭脫色,干燥得1a。

    用類似的方法合成1b~1f。

    1a: 白色固體,收率81%, m.p.141.2 ℃~141.8 ℃;1H NMRδ: 12.94(brs, 1H, CO2H), 8.70(s, 1H, NH), 7.54(dd,J=8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.38(d,J=1.8 Hz, 1H, ArH), 7.04(d,J=8.7 Hz, 1H, ArH), 4.68(s, 2H, CH2), 4.51(d, 2H, CH2), 3.81(s, 3H, OCH3), 2.45(s, 3H, CH3), 2.40(s, 6H, CH3);13C NMRδ: 170.0, 165.4, 151.3, 149.2, 147.9, 147.8, 147.5, 146.7, 126.2, 121.2, 111.9, 111.4, 64.9, 55.7, 42.2, 40.1, 21.0, 20.3; IRν: 3 390, 2 922, 2 549, 2 365, 1 758, 1 642, 1 580, 1 503, 1 417, 1 347, 1 270, 1 216, 1 139, 1 073, 1 017, 755, 627 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C18H21N3O5(M++H)359.15, found 360.06。

    (E)-2-{4-[N-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亞甲基)丙烯酰胺]苯氧基}乙酸(1b): 白色晶體,收率76.9%, m.p.197.7 ℃~199.2 ℃;1H NMRδ: 13.11(s, 1H, CO2H), 8.40(s, 1H, NH), 7.50(d,J=15.6 Hz, 1H, ArCH), 7.40(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.94(d,J=15.6 Hz, 1H, =CH), 6.60(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 4.72(s, 2H, CH2), 4.46(t, 2H, CH2), 2.46(s, 3H, CH3), 2.44(s, 3H, CH3), 2.43(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 170.4, 165.6, 159.3, 149.7, 148.4, 148.3, 148.0, 147.6, 129.5, 126.2, 120.2, 115.2, 64.98, 42.2, 21.5, 20.6, 19.0; IRν: 3 368, 2 921, 2 513, 1 743, 1 656, 1 602, 1 515, 1 419, 1 448, 1 221, 987, 942, 831.2 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C19H21N3O4(M++H)351.15, found 356.00。

    (E)-2-{2-甲氧基-4-[N-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亞甲基)甲酰胺]苯氧基}乙酸(1c): 白色晶體,收率75.6%, m.p. 194.5 ℃~194.9 ℃;1H NMRδ: 8.86(s, 1H, NH), 7.51(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.48 (dd,J=8.4 Hz, Hz, 1H, ArH), 6.91(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH), 4.74(s, 2H, CH2), 4.56(d, 2H, CH2), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.55(s, 3H, CH3), 2.48(s, 3H, CH3), 2.45(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 170.3, 166.1, 150.1, 149.3, 148.9, 148.8, 148.7, 147.5, 127.4, 120.8, 112.6, 111.6, 65.3, 56.1, 42.4, 21.3, 20.7, 19.9; IRν: 3 376, 2 940, 2 435, 1 726, 1 634, 1 581, 1 555, 1 506, 1 443, 1 251, 1 220, 1 181, 1 033, 758, 681 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C18H21N3O5(M++H)359.15, found 360.20。

    2-{4-[N-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亞甲基)甲酰胺基]苯氧基}乙酸(1d): 淡黃色晶體,收率70.8%, m.p.152.9 ℃~153.5 ℃;1H NMRδ: 13.12(brs, 1H, CO2H), 8.42(s, 1H, NH), 7.38(d,J=16 Hz, 1H, ArCH=), 7.19(s, 1H, ArH), 7.08(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.87(d,J=16 Hz, 1H, =CH), 6.65(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 4.70(s, 2H, CH2), 4.49(s, 2H, CH2), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.46(s, 9H, CH3);13C NMRδ: 170.4, 165.7, 149.6, 149.4, 148.9, 148.8, 148.6, 147.2, 139.4, 128.8, 121.5, 120.3, 113.4, 111.1, 65.4, 56.0, 41.9, 21.3, 20.5, 19.7; IRν: 3 333, 2 927, 2 584, 1 742, 1 658, 1 591, 1 513, 1 426, 1 222, 987, 943, 823, 728 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C19H21N3O4(M++H)385.16, found 386.03。

    (E)-2-{2,5-二甲氧基-4-[N-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亞甲基)甲酰胺]苯氧基}乙酸(1e): 白色晶體,收率65.6%, m.p.211.4 ℃~213.5 ℃;1H NMRδ: 12.74(brs, 1H, CO2H), 8.87(s, 1H, NH), 7.24(s, 2H, ArH), 4.54(d, 2H, CH2), 4.50(s, 2H, CH2), 3.81(s, 6H, OCH3), 2.48(s, 3H, CH3), 2.42(s, 6H, CH3);13C NMRδ: 170.5, 165.8, 152.3, 149.7, 148.4, 147.9, 138.6, 129.6, 121.6, 105.6, 69.0, 56.6, 42.8, 21.5, 20.8; IRν: 3 403, 2 934, 2 362, 1 744, 1 651, 1 586, 1 532, 1 491, 1 457, 1 417, 1 208, 1 124, 1 070, 676, 469 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C19H23N3O6(M++H)389.40, found 390.10。

    2-{4-[N-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亞甲基)甲酰胺基]苯氧基}乙酸(1f): 白色晶體,收率74.5%, m.p.214.9 ℃~216.8 ℃;1H NMRδ: 13.04(m, 1H, CO2H), 8.72(d, 1H, NH), 7.85(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 6.97(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 4.75(s, 2H, OCH2), 4.53(s, 2H, CH2), 3.36(s, 3H, CH3), 2.42(s, 6H, CH3);13C NMRδ: 170.3, 166.0, 160.5, 149.5, 148.3, 148.2, 147.9, 129.5, 127.4, 114.5, 64.9, 42.6, 21.5, 20.7; IRν: 3 396, 2 920, 1 739, 1 609, 1 562, 1 540, 1 499, 1 441, 1 413, 1 351, 1 210, 942, 847 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C17H19N3O4(M++H)329.14, found 330.08。

    1.3 1的抗血小板聚集實(shí)驗(yàn)[13]

    將雄性大耳白家兔隨機(jī)分組,每組6只,分別給予1,奧扎格雷鈉和生理鹽水(給藥量均為2 mL·kg-1)。耳緣靜脈給藥后麻醉,頸動脈插管放血,3.8%的枸櫞酸鈉1∶9抗凝,以800 r·min-1離心10 min。取富血小板血漿(PRP),剩余部分以3000 r·min-1離心10 min,取貧血小板血漿(PPP),聚集誘導(dǎo)劑用ADP(終濃度30 μmol·L-1),用量30 μL。每管270 μL PRP溫育5 min,然后加入ADP誘導(dǎo)聚集并檢測血小板最大聚集率(A)。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 合成

    合成5時,油浴溫度應(yīng)該保持在85 ℃~95 ℃;低于此溫度反應(yīng)進(jìn)行緩慢,高于此溫度,出現(xiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn),40 min以后反應(yīng)快速進(jìn)行,且反應(yīng)溶液變成白色乳狀液。在合成(E)-4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酸時,應(yīng)先使乙酸酐和濃硫酸反應(yīng)5 min左右,形成酰正活性中間體。該此法產(chǎn)品收率高,純度好。在合成9a時,采用加入催化量的NaI與氯乙酸乙酯先反應(yīng)30 min,使I-充分與氯乙酸乙酯中的Cl-置換。此法可提高反應(yīng)速率,避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生,得到較理想的反應(yīng)效果。

    2.2 1的抗血小板聚集活性

    1的抗血小板聚集活性結(jié)果見表1。由表1可見,1a~1f對ADP誘導(dǎo)的抗血小板聚集均具有抑制活性,其中1f的抑制活性與奧扎格雷鈉接近,但活性普遍弱于奧扎格雷鈉。這可能與分子中堿性基團(tuán)和羧基之間的距離有關(guān),6個新化合物從N原子到羧基羰碳原子間隔13~15個原子,分子長度少于奧扎格雷從咪唑末端N原子到羧基羰碳原子間隔原子數(shù),該分子長度正好適合插入到TXA2合成酶的結(jié)合區(qū)域[11]。

    3 結(jié)論

    以阿魏酸及其類似物為原料,設(shè)計并合成了6個新型的川芎嗪阿魏酸衍生物(1a~1f)。初步藥理活性測試結(jié)果顯示,1f對血小板抑制率較高(22.0%)。

    表1 1的血小板抑制率*

    *測試方法見1.3

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