CIK細胞回輸聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療鼻咽癌放療后肝肺轉(zhuǎn)移瘤的效果及機制研究*

黎建軍, 古模發(fā), 劉立志, 陳詩萍, 張 蓉, 李永強

(華南腫瘤學國家重點實驗室, 中山大學腫瘤防治中心 1內(nèi)鏡科， 2放療科， 3影像介入科, 4生物治療中心，廣東 廣州 510060)

CIK細胞回輸聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療鼻咽癌放療后肝肺轉(zhuǎn)移瘤的效果及機制研究*

黎建軍1, 古模發(fā)2△, 劉立志3, 陳詩萍4, 張 蓉1, 李永強4

(華南腫瘤學國家重點實驗室, 中山大學腫瘤防治中心1內(nèi)鏡科，2放療科，3影像介入科,4生物治療中心，廣東 廣州 510060)

目的觀察評價細胞因子誘導殺傷(CIK)細胞回輸聯(lián)合吉西他濱和順鉑(GP)方案化療治療鼻咽癌放療后肝肺轉(zhuǎn)移瘤的近遠期療效，并探討其機制。方法2007年8月至2008年7月放療后隨訪發(fā)現(xiàn)肝或肺轉(zhuǎn)移患者30例，隨機分為3組。研究1組10例行過繼性CIK細胞回輸聯(lián)合GP化療；研究2組10例行單純GP化療。對照組患者及健康志愿者各10例，不給予抗腫瘤治療而僅進行隨訪。觀察其近遠期療效、血清EB病毒DNA PCR定量和外周血淋巴細胞亞群分布變化。結(jié)果CIK+GP組有效率(90%)比單純GP組(70%)好，但2組間無明顯差異；而CIK+GP組和GP組均比對照組(10%)好，差異明顯。CIK+GP組最和GP組治療后血清EBV-DNA PCR定量均有不同程度的下降，尤以CIK+GP組為明顯，而對照組則無明顯改變。鼻咽癌放療后肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者外周血CD3+比例較健康志愿者顯著低下，經(jīng)CIK+GP治療后CD3+比例較單純GP化療組有所提高；肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者和健康志愿者CD4+/CD8+比例無明顯差異，經(jīng)CIK+GP生物化療后其比例明顯升高，而經(jīng)GP化療后明顯降低，2組之間存在明顯差異。CIK+GP組、GP組和對照組2年生存率(OS)分別為60.0%、40.0%和20.0%，生存曲線分析顯示3組病例之間均有明顯差異(P<0.05)。結(jié)論CIK 細胞回輸聯(lián)合GP 化療治療鼻咽癌放療后肝肺轉(zhuǎn)移瘤具有肯定的近遠期療效并可改善其預后；兩者具有協(xié)同作用，其作用可能與改變CD3+及CD4+/CD8+比例有關(guān)。

鼻咽腫瘤; 轉(zhuǎn)移; 肝腫瘤; 肺腫瘤; 細胞因子誘導殺傷細胞; 過繼性細胞免疫療法; 吉西他濱; 順鉑

CIK細胞(cytokine-induced killer cells)是取患者外周血單個核細胞體外經(jīng)多種細胞因子共同誘導而獲得的一群以CD3+CD8+CTL和CD3+CD56+為主的異質(zhì)細胞群,兼具有T淋巴細胞強大的抗腫瘤活性和NK細胞非MHC限制性殺瘤活性,且體內(nèi)外增殖能力強,是一類殺瘤活性更強和殺瘤譜更廣的新型抗腫瘤效應細胞。體內(nèi)回輸CIK細胞,可以在不損傷機體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的前提下,直接殺傷腫瘤細胞并可調(diào)節(jié)和增強機體的免疫功能。目前CIK細胞主要用于手術(shù)、放化療后的輔助治療及晚期腫瘤的姑息性治療，用于轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的文獻報道較少。從2007年8月至2008年7月，我們應用過繼性CIK細胞回輸聯(lián)合吉西他濱(gemcitabine, Gem)+順鉑(cisplatin, DDP)方案(GP)化療治療鼻咽癌放化療后肝肺轉(zhuǎn)移瘤取得一定的療效。

材 料 和 方 法

1一般資料

從2007年8月至2008年7月在中山大學腫瘤防治中心鼻咽癌放療后隨診發(fā)現(xiàn)肝和或肺轉(zhuǎn)移瘤病例30例，從放療結(jié)束至發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移間隔時間為8個月-3年。其中男21例,女9例，年齡31-59歲，中位年齡52歲。所有患者曾接受標準放療，放療結(jié)束后隨訪并經(jīng)定期CT發(fā)現(xiàn)肝或肺轉(zhuǎn)移瘤。所有病例肝、肺轉(zhuǎn)移瘤影像學可見轉(zhuǎn)移灶數(shù)量均不超過10個；Karnofsky評分>80分；血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查結(jié)果基本正常；預計生存期超過6個月。所有病例治療前均行充分知情同意，隨訪時間均超過2年。30例患者隨機分為3組；3組病例在年齡、性別、腫瘤數(shù)量、大小等方面均無明顯差異。

實驗分組:(1)研究1組(CIK+GP組)10例：行過繼性CIK細胞回輸聯(lián)合GP化療。具體如下：抽外周靜脈血50 mL行CIK細胞培養(yǎng)擴增激活(14-16 d)；抽血當天開始行GP方案化療[Gem(商品名擇菲，江蘇豪森制藥公司)1 000 mg/m2, d1, d8；DDP 20 mg/m2d1-d5]; 回輸CIK。每4周1療程，共進行4個療程。(2)研究2組(GP組)10例:行GP化療,方案同前，每4周1療程，共4個療程。(3)對照組10例(control組)：按患者要求不給予抗腫瘤治療而僅進行隨訪。(4)隨機抽取10名健康志愿者外周血行淋巴細胞亞群測定。

2CIK細胞的制備及質(zhì)量控制

2.1CIK細胞的制備 取研究組患者外周血50 mL, 分離獲得單個核細胞, 將這些細胞加入到含有IFN-γ 1×106U/L完全培養(yǎng)液的培養(yǎng)瓶中, 于37 ℃、5% CO2條件下培養(yǎng)。培養(yǎng)24 h后加入終濃度為100 μg/L小鼠抗人CD3 單抗、1×106U/L IL-2和1×106U/L IL-1α, 繼續(xù)培養(yǎng)。每天觀察細胞生長情況, 每隔2-3 d換液1 次, 補加新鮮的含IL-2完全培養(yǎng)液, 在培養(yǎng)14 d左右, 經(jīng)檢測無任何污染后, 收集CIK細胞(1.0-1.3)×1010,1 800 r/min離心8 min,洗滌, 用100 mL生理鹽水(含3-5 mL 20%人血白蛋白)重懸細胞。

2.2CIK細胞的質(zhì)控 CIK 細胞終制劑必須達到下列要求：(1) 細胞存活率大于95%;(2) 流式細胞儀檢測CD3+不低于70%, CD8+不低于40%, CD3+CD56+不低于30%;(3)不含外源因子: 如細菌、真菌、支原體、病毒和內(nèi)毒素;(4) 不含其它添加成份：如血清蛋白、抗體、血清、抗生素和固相微粒等。

3外周血淋巴結(jié)細胞亞群檢測

流式細胞儀檢測CIK+GP組、GP組和對照組在治療前及治療后(4療程生物化療/化療結(jié)束后1月)外周血淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、B細胞(CD19+)和NK 細胞(CD3-CD56+) 水平變化；健康志愿者則于入組當天檢測1次外周血T淋巴細胞亞群。

4治療前后行血清中Espein-Barr病毒DNA(EBV-DNA)PCR定量

結(jié)果<103copy為陰性；>103copy為陽性。

5療效評價及隨訪分析

5.1療效評價 于治療前、治療結(jié)束后第0月、3月、6月以及第1年、第2年行平掃+增強CT評價療效。近期療效評價按國際抗癌聯(lián)盟UICC(2002)的標準分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response,PR)、無改變(stable disease, SD)、進展(progressive disease, PD),前2者為有效，后2者為無效。

5.2隨訪 統(tǒng)計各組治療前后1、2年生存率(overall survival, OS)。

6統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

1近期療效

30例研究組病例均順利完成CIK細胞回輸聯(lián)合GP方案化療或單純GP方案化療,療程結(jié)束后3月內(nèi)行全面復查。有效率比較：CIK+GP組(90%)比單純GP組(70%)好，但在統(tǒng)計學上無明顯差異(P>0.05)；CIK+GP組和GP組均與對照組(10%)有明顯差異(分別為P<0.01和P<0.05)，見表1。

表1 鼻咽癌肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者行GP+CIK生物化療/GP化療近期療效

2GP方案化療及CIK回輸急性毒副反應

GP方案化療出現(xiàn)的主要毒副反應有血液系統(tǒng)毒性和胃腸道反應。尤其以血小板下降為明顯，研究組20病例中14例出現(xiàn)不同程度血小板下降，經(jīng)行IL-11治療后好轉(zhuǎn)，8例IV度血小板下降患者需行輸注血小板治療。其次為白細胞下降(12/20)，經(jīng)行營養(yǎng)支持及G-CSF治療后均在化療約10 d左右回復正常。皮疹(6/20)亦較為明顯，主要表現(xiàn)為紅斑、伴瘙癢，丘疹及蕁麻疹樣皮疹少見，經(jīng)行抗過敏治療后1 d內(nèi)消失。其它副反應少見。

CIK細胞回輸后, 6例患者出現(xiàn)輕微寒戰(zhàn)、發(fā)熱等癥狀, 體溫范圍37.5-39.0 ℃, 持續(xù)時間約6 h, 可能與CIK 細胞回輸過程中加入人體白蛋白有關(guān), 對癥處理后體溫可恢復正常?；颊呓邮蹸IK 細胞免疫治療后, 主要器官如心、肺、肝、腎功能檢測未見異常。

3血清EBV-DNAPCR定量變化

GP+CIK組與GP組治療后EBV-DNA PCR定量均有不同程度的下降，見表2，尤以GP+CIK為明顯(P<0.05)，單純GP組亦有明顯差異(P<0.05)，而對照組則無明顯改變(P>0.05)；治療前后比較GP+CIK組和單純GP組比較無明顯差異(P>0.05)，表明血清EBV-DNA定量下降主要為GP化療所致，CIK細胞培養(yǎng)回輸在其中所起作用有限。同時隨訪中發(fā)現(xiàn)各組進展病例其血中EBV-DNA濃度均有不同程度升高。

表2 鼻咽癌肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者治療前后血清EBV-DNA濃度變化

4治療前后外周血淋巴細胞亞群變化(表3、圖1-4)

結(jié)果表明：(1)鼻咽癌放療后肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者外周血CD3+比例較健康志愿者顯著低下(P<0.01)，同時CD4+及CD8+亦明顯降低(P<0.01)，顯示鼻咽癌并遠處轉(zhuǎn)移患者存在嚴重細胞免疫功能缺陷，經(jīng)CIK治療后CD3+比例較單純GP化療組有所提高(P<0.05)；(2)CD4+/CD8+比例變化：肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者和健康志愿者CD4+/CD8+比例無明顯差異(P>0.05)，經(jīng)GP+CIK生物化療后其比例明顯升高，而經(jīng)GP治療后明顯降低，2組之間存在明顯差異(P<0.01)，表明經(jīng)GP+CIK生物化療后患者輔助性細胞免疫有所恢復；(3)肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者NK細胞比例明顯高于正常志愿者(P<0.01)，經(jīng)GP+CIK生物化療或GP化療后NK細胞比例增高，GP+CIK組或GP組2組病例在治療前后NK細胞比例無明顯差異(P>0.05)，表明CIK細胞回輸對NK細胞激活擴增無明顯影響；(4)體液免疫(B細胞)在鼻咽癌肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者及健康志愿者無明顯差異， GP+CIK組或GP組在生物化療/化療后B細胞比例明顯降低， GP+CIK組較GP組降低程度較輕(P<0.01)，這表明化療對體液免疫(B細胞)具有明顯降低或殺傷作用，同時CIK細胞培養(yǎng)回輸具有提高或增強體液免疫的作用。

表3 鼻咽癌肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者外周血淋巴細胞亞群治療前后變化

Figure 1. The distribution of lymphocyte subsets of peripheral blood in healthy volunteers.

Figure 2. The distribution of lymphocyte subsets of peripheral blood in NPC patients with hepatic or pulmonary metastasis.

Figure 3. The distribution of lymphocyte subset of peripheral blood in NPC patients C with hepatic or pulmonary metastasis after chemotherapy of GP.

Figure 4. The distribution of lymphocyte subsets of peripheral blood in NPC patients with hepatic or pulmonary metastasis post chemotherapy of GP regimen plus CIK cells transfusion.

5生存率分析

所有病例從生物化療或化療結(jié)束起隨訪，隨訪時間均超過2年。GP+CIK組、GP組 和對照組2年生存率(OS)分別為60.0%(6/10)、40.0%(4/10)和20%(2/10)，3組病例之間均有明顯差異(P<0.05)。這表明GP化療有利于改善鼻咽癌肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者預后，而CIK細胞培養(yǎng)回輸聯(lián)合GP方案化療具有協(xié)同作用，見圖5。

Figure 5. The survival curves of NPC patients with hepatic or pulmonary metastasis.Blue line was for GP+CIK group, green line for GP group, and red line for patient control.

討 論

鼻咽癌是我國南方最常見的惡性腫瘤。鼻咽癌中最常見的病理類型為未分化型非角化癌，其惡性度高，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，肝臟及肺臟是其發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的主要臟器之一[1]。鼻咽癌放療后肝、肺轉(zhuǎn)移預后極差，近年來有學者嘗試以各種不同化療方案為主的綜合治療方案姑息治療晚期鼻咽癌[2-4]。

CIK細胞是一種新型的免疫活性細胞,它是將人外周血單個核細胞在體外用多種細胞因子共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細胞,具有T淋巴細胞強大的抗瘤活性和非MHC 限制性殺瘤的優(yōu)點,具有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣等優(yōu)點。CD3+CD56+是CIK細胞的主要細胞表型[5，6]。

Gem是阿糖胞苷的新一代類似物，屬抗代謝類抗癌藥物，主要作用于DNA合成期和G1后期，可阻止細胞由G1進入S期。目前吉西他濱在鼻咽癌中應用于晚期鼻咽癌的姑息治療[7-9]。

本研究設計并采用的生物化療方案為CIK培養(yǎng)回輸1次+GP方案化療1程為1療程，總計行生物化療4程，其主要依據(jù)是(1)化療前患者造血功能較好、其外周單個核細胞(PMBC)數(shù)量及功能穩(wěn)定、此時抽外周血行CIK細胞培養(yǎng)，易得到足夠數(shù)量且具備較佳殺傷功能的CIK細胞；(2)化療約需時8 d作用，化療后7-10 d白細胞開始下降，機體免疫力降低，因此化療后1周作用行CIK細胞培養(yǎng)回輸有利于彌補化療引起的免疫缺陷；(3)足夠數(shù)量的CIK細胞易在化療基礎上殺死潛在或殘留的癌細胞。

鼻咽癌發(fā)生發(fā)展和EBV密切相關(guān)，有學者[10，11]認為，血清EBV-DNA定量和鼻咽癌分期、腫瘤殘留、復發(fā)、轉(zhuǎn)移等呈正相關(guān)。本組病例血清EBV-DNA濃度變化明顯，放化療后大部分病例轉(zhuǎn)為陰性，而隨訪中發(fā)現(xiàn)病情進展病例血中EBV-DNA濃度明顯升高。同時亦表明GP方案化療有助于清除血液中的EBV-DNA，減少其復發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。其可能的抗病毒以及抑制EBV-DNA表達、減少鼻咽癌復發(fā)轉(zhuǎn)移原因有待進一步實驗及臨床隨訪證實。

鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展和免疫密切相關(guān)，鼻咽癌并肝肺轉(zhuǎn)移病例行生物化療/化療前后外周血T淋巴細胞亞群有如下特點：(1)鼻咽癌放療后肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者外周血CD3+比例較健康志愿者顯著低下，同時CD4+及CD8+亦明顯降低，顯示鼻咽癌并遠處轉(zhuǎn)移患者存在嚴重細胞免疫功能缺陷，而且經(jīng)CIK治療后CD3+比例較單純GP化療組有所提高，表明CIK細胞培養(yǎng)回輸有助于提高CD3+比例，有助于機體細胞免疫功能的恢復，CIK細胞培養(yǎng)回輸和GP方案化療可能具有協(xié)同作用；(2)從CD4+/CD8+比例分析：肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者和健康志愿者無明顯差異，然而經(jīng)GP+CIK生物化療后其比例明顯升高，而經(jīng)GP治療后明顯降低，顯示經(jīng)GP+CIK生物化療后患者輔助性細胞免疫有所恢復；(3)NK細胞比例在肝或肝轉(zhuǎn)移瘤患者中明顯較正常志愿者高。而且經(jīng)GP+CIK生物化療或GP化療后NK細胞比例亦增高，治療組2組病例在治療前后NK細胞比例無明顯差異，表明CIK細胞回輸對NK細胞激活擴增無明顯影響。筆者認為NK細胞比例在遠處轉(zhuǎn)移瘤患者高的可能原因是：(a)化療藥物主要殺傷粒細胞、B細胞及CD3+CD56-T細胞,而對NK細胞(CD3-CD56+)影響較少，化療后NK及其前體細胞數(shù)量改變較少，故其比例上升；(b)鼻咽癌肝肺轉(zhuǎn)移瘤NK細胞比例較高有可能受惡性腫瘤分泌的細胞因子影響而擴增，而其細胞殺傷能力下降。其原因尚未確定，值得進一步探討；(c)轉(zhuǎn)移器官局部免疫微環(huán)境的影響等；(4)體液免疫(B細胞)在鼻咽癌肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者及健康志愿者無明顯差異， GP+CIK/GP組在生物化療/化療后B細胞比例明顯降低，然GP+CIK組較GP組降低程度較輕，這表明化療對體液免疫/B細胞具有明顯降低/殺傷作用，同時CIK細胞培養(yǎng)回輸具有提高或增強體液免疫的作用，CIK細胞和B細胞的關(guān)系以及非特異性細胞免疫和體液免疫的關(guān)系值得進一步探討。

隨訪分析顯示GP+CIK組在1、2年生存率(OS)較GP組明顯高，而GP組較對照組高。本組2年隨訪表明GP化療具有肯定的療效，有利于改善鼻咽癌肝肺轉(zhuǎn)移瘤患者預后，而CIK細胞培養(yǎng)回輸與GP方案化療具有協(xié)同作用。

綜上所述，CIK 細胞回輸聯(lián)合GP 化療治療鼻咽癌放療后肝肺轉(zhuǎn)移瘤具有一定的近期療效并可改善其預后；兩者具有協(xié)同作用，其作用可能與改變CD3+及CD4+/CD8+比例有關(guān)。

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Efficacyofcytokine-inducedkillercelltransfusioncombinedwithchemotherapyusinggemcitabineandcisplatinfornasopharyngealcarcinomawithhepaticorpulmonarymetastasis

LI Jian-jun1, GU Mo-fa2, LIU Li-zhi3, CHEN Shi-ping4, ZHANG Rong1, LI Yong-qiang4

(1DepartmentofEndoscopy,2DepartmentofRadiationOncology,3DepartmentofRadiology,4BiotherapyCenter,StatekeyLaboratoryofOncologyinSouthChina,CancerCenter,SunYat-senUniversity,Guangzhou510060,China.E-mail:lijj@sysucc.org.cn)

AIM: To evaluate the recent and long-term efficacy of cytokine-induced killer(CIK) cell and transfusion plus chemotherapy with gemcitabine and cisplatin(GP) for patients of nasopharyngeal carcinoma(NPC) with hepatic or pulmonary metastasis.METHODSFrom Aug. 2007 to Jul. 2008, 30 patients of nasopharyngeal carcinoma with hepatic or pulmonary metastasis were enrolled in the study and randomly divided into 3 groups. Ten patients(CIK+GP group)

CIK cell transfusion plus GP chemotherapy for 4 cycles. Another 10 patients(GP group)received the regimen of GP chemotherapy alone. The other 10 patients as well as 10 healthy volunteers did not receive any anti-cancer treatment. The early response, the changes of serum EBV-DNA by quantitative PCR detection and distribution of lympholeukocyte subset in the patients of the 3 groups were determined before and after treatment. The long-term effects were observed in a follow-up process of 2 years.RESULTSThe recent complete and partial response(CR+PR) rates were 90%, 70% and 10% in CIK+GP group, GP group and patient control group, respectively, and obviously statistical differences among these 3 groups were observed. The proportion of CD3+lymphocytes in NPC patients with hepatic or pulmonary metastasis were obviously lower than that in healthy volunteer. It also descended after CIK+GP/GP therapy, but partly recovered in CIK+GP group. Furthermore, no statistical difference of CD4+/CD8+ratio among NPC patients with hepatic or pulmonary metastasis and volunteers was found. The ratio of CD4+/CD8+in CIK+GP group increased, but decreased in GP group after treatment. In the 2-year follow-up, the overall survival rate was 60.0%, 40.0% and 20.0% in CIK+GP, GP and control group,respectively. The Kaplan-Meier survival curves showed statistical difference.CONCLUSIONThe recent and long-term effects of CIK cell transfusion combined with GP chemotherapy for patients of NPC with hepatic or pulmonary metastasis have been confirmed. The chemotherapy and biotherapy of CIK+GP improve the prognosis with synergistic effects, possibly owing to the changed proportion of CD3+and ratio of CD4+/CD8+.

Nasopharyngeal neoplasms; Metastasis; Liver neoplasms;Lung neoplasms; Cytokine-induced killer cells; Adoptive cellular immunotherapy; Gemcitabine; Cisplatin

R739.6

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.02-012

1000-4718(2011)02-0272-06

2010-08-24

2010-10-14

廣東省科技計劃項目基金(社會發(fā)展)資助項目(No.2006B36002026；No.2007B030700001)；廣東省自然科學基金資助項目(No.303040801003)

△通訊作者 Tel:020-87343514 ;E-mail：lijj@sysucc.org.cn