光學(xué)相干斷層成像評價佐它莫司藥物洗脫支架置入后的血管愈合情況

范春雨，Kim Jung-Sun，Kim Tae-Hoon，呂吉元

藥物洗脫支架顯著降低了再狹窄以及隨后靶病變再血管化的發(fā)生率，可是，有研究顯示，表現(xiàn)為內(nèi)皮化不全的新生內(nèi)膜形成的過度抑制導(dǎo)致血管的延遲愈合，認(rèn)為與晚期支架內(nèi)血栓形成密切相關(guān)［1］。病理學(xué)研究也證實不全內(nèi)皮化以及部分新生內(nèi)膜覆蓋是藥物洗脫支架置入后晚期支架內(nèi)血栓的重要危險因素［2］。因此，評估支架置入后的新生內(nèi)膜覆蓋情況反映動脈愈合的程度成為評估藥物洗脫支架的重要內(nèi)容，而高分辨率光學(xué)相干斷層成像(OCT)的引進(jìn)使體內(nèi)精確評估支架柱的覆蓋成為可能?；谧羲舅幬锵疵撝Ъ芴匦约澳壳耙恍┭芯拷Y(jié)果的判斷，似乎佐它莫司藥物洗脫支架在置入后早期即可顯示內(nèi)皮化的有利的動脈愈合反應(yīng)，本研究設(shè)計應(yīng)用OCT觀察佐它莫司藥物洗脫支架置入后不同時期的新生內(nèi)膜覆蓋和支架貼壁情況以評估血管愈合。

1 對象與方法

對象 2007-09至2008-08對韓國延世大學(xué)severance醫(yī)院符合標(biāo)準(zhǔn)的30例置入佐它莫司藥物洗脫支架患者進(jìn)行介入后即刻、介入3個月及介入9個月的OCT隨訪觀察，其中急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者15例，穩(wěn)定型心絞痛患者15例。本研究的入選標(biāo)準(zhǔn)為:①原位冠狀動脈病變直徑狹窄≥50%且與心肌缺血相關(guān)或直徑狹窄≥70%，并且②參考血管直徑在2.5～3.5 mm之間且病變可被一單支架覆蓋。排除標(biāo)準(zhǔn)為:①左主干病變;②要求雙支架的分叉病變;③充血性心衰或低射血分?jǐn)?shù)(≤35%);④腎功能不全血肌酐水平≥2.0 mg/dL;⑤不適合OCT檢查過程的病變(血管直徑≥4.0 mm或病變距離每支動脈開口在15 mm之內(nèi));⑥支架內(nèi)再狹窄(定義為隨訪造影時超過50%直徑狹窄);⑦對抗血小板藥物或造影劑過敏;⑧重疊支架;⑨同時置入其它藥物洗脫支架。研究協(xié)議經(jīng)severance醫(yī)院倫理道德委員會審批，并且患者在檢查前簽署知情同意書。所有患者均置入雷帕霉素衍生物佐它莫司藥物洗脫支架(ZES，Endeavor SprintTM，美敦力公司，美國)，在介入后即刻、介入3個月和介入9個月時進(jìn)行冠狀動脈造影和OCT檢查。在介入治療前，如為ACS患者6小時之內(nèi)行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療者服用負(fù)荷劑量氯吡格雷600 mg，6小時以上者服用300 mg，穩(wěn)定型心絞痛患者介入治療前服用氯吡格雷每日75 mg至少5天。介入治療后所有患者每日服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg至少一年。

方法 使用OCT成像系統(tǒng)(Model M2 Cardiology Imaging System，LightLab Imaging Inc.，美國)進(jìn)行OCT檢查。采用經(jīng)橈動脈或股動脈入路，應(yīng)用6F或7F指引導(dǎo)管，0.014英寸影像導(dǎo)絲(ImageWire，LightLab Imaging Inc.，Westford，MA，美國)。成像期間，閉塞球囊(Helios，Avantec Vascular Corp.，Sunnyvale，CA，美國)充盈壓力為0.4～0.6 atm(1 atm=101.325 kPa)，林格液灌注速度為0.5～1.0 ml/s，影像導(dǎo)絲由遠(yuǎn)及近自動回撤，所獲得影像儲存于機(jī)內(nèi)以便日后分析［3，4］。

OCT影像分析:對置入支架血管節(jié)段的連續(xù)橫斷面影像以1 mm間隔(每15幀)進(jìn)行分析。對每個支架柱評估支架柱貼壁和新生內(nèi)膜覆蓋情況，測量支架面積和管腔面積，推算新生內(nèi)膜面積(%)=［(支架面積－管腔面積)/支架面積］×100。支架柱表現(xiàn)為高反射的表面向后投射陰影在血管壁上。管腔表面的新生內(nèi)膜與支架柱表面之間的距離為新生內(nèi)膜增生厚度，測量時盡量垂直于兩者。當(dāng)支架柱上無確定的新生內(nèi)膜存在時(新生內(nèi)膜厚度為0 μm)定義為無新生內(nèi)膜覆蓋的支架柱。測量支架柱和血管壁的管腔面之間的距離，連接兩者之間的測量線盡可能垂直于兩者［5］。當(dāng)目測發(fā)現(xiàn)支架柱與血管壁沒有充分貼合時，通過放大單個支架柱影像進(jìn)行精確測量支架柱的貼壁情況。佐它莫司藥物洗脫支架貼壁不良定義為支架柱到血管壁間的距離≥110 μm［5，6］。血栓定義為突出于管腔內(nèi)的富于信號的團(tuán)塊影，其長度超過250 μm且表面不規(guī)則，有高或低后向散射的投影［7］。

臨床隨訪:介入3個月和介入9個月的臨床隨訪中，觀察主要心血管不良事件的發(fā)生情況，包括死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建以及臨床支架內(nèi)血栓事件的發(fā)生。

統(tǒng)計分析:計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，計量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。單因素方差分析用于比較連續(xù)變量，如果偏離正態(tài)分布則進(jìn)行非參數(shù)檢驗。應(yīng)用卡方檢驗或Fisher確切概率對計數(shù)資料進(jìn)行分析。采用SPSS13.0軟件，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

基線資料 30例患者，年齡(62±9)歲，男性18例(60%)，高血壓15例(50%)，糖尿病9例(30%)，高脂血癥18例(60%)，吸煙史6例(20%)，ACS 15例(50%，其中ST段抬高心肌梗死3例、非ST段抬高心肌梗死5例以及不穩(wěn)定型心絞痛7例)，穩(wěn)定型心絞痛15例(50%)。30例患者共置入了31個佐它莫司藥物洗脫支架，其中左前降支12個(38.7%)，右冠狀動脈11個(35.5%)，左回旋支8個(25.8%)。平均支架直徑是(3.0±0.4)mm，支架長度(22.0±5.3)mm，最大球囊擴(kuò)張壓力是(16.2±1.9)atm。美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會冠狀動脈分型標(biāo)準(zhǔn)A型或B1型病變13處(41.9%)，B2型或C型病變18處(58.1%)。

佐它莫司藥物洗脫支架置入后OCT分析結(jié)果管腔面積:介入9個月(5.3±1.3)mm2，小于介入后即刻(7.5±1.7)mm2，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);介入9個月小于介入3個月(6.6±1.8)mm2，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。新生內(nèi)膜增生面積:介入9個月(28.7±9.1)%大于介入3個月(18.6±7.9)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。新生內(nèi)膜增生厚度:介入9個月(265±130)μm 大于介入3 個月(154±77)μm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。支架柱貼壁不良發(fā)生率:介入3個月時(0.2±1.1)%和介入9個月時(0±0)%，顯著低于介入后即刻(6.0±6.2)%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。冠狀動脈內(nèi)血栓:介入3個月1個(3.2%)和介入9個月1個(3.2%)，顯著低于介入后即刻11個(35.3%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。支架面積和無新生內(nèi)膜覆蓋支架柱:介入3個月與介入9個月相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1、圖1)。介入3個月時有35.4%支架柱的新生內(nèi)膜增生厚度小于100 μm，介入3個月時31個支架中有27個(87.1%)達(dá)到完全新生內(nèi)膜覆蓋，沒有完全覆蓋的4個支架中，其內(nèi)膜覆蓋率也達(dá)到了98.6% ～99.2%，至介入9個月時則有29個(93.6%)達(dá)到完全新生內(nèi)膜覆蓋。

臨床隨訪結(jié)果:介入3個月時無死亡、非致命心肌梗死、靶血管重建以及臨床冠狀動脈內(nèi)血栓事件的發(fā)生，介入9個月時有2例行靶血管重建治療，無其它不良心血管事件發(fā)生。

表1 31個佐它莫司藥物洗脫支架置入后光學(xué)相干斷層成像分析結(jié)果(±s)

表1 31個佐它莫司藥物洗脫支架置入后光學(xué)相干斷層成像分析結(jié)果(±s)

注:與介入后即刻比較*P＜0.05;與介入 3個月比較△P＜0.05。—:無

個月支架面積(mm2)參數(shù) 介入后即刻 介入3個月 介入9 7.5±1.9 7.4±2.1 7.5±2.2管腔面積(mm2) 7.5±1.7 6.6±1.8 5.3±1.3*新生內(nèi)膜增生面積(%) — 18.6±7.9 28.7±9.1△新生內(nèi)膜增生厚度(μm) — 154±77 265±130△無新生內(nèi)膜覆蓋支架柱(%) — 0.1±1.1 0.1±0.4支架柱貼壁不良發(fā)生率(%) 6.0±6.2 0.2±1.1* 0±0*冠狀動脈內(nèi)血栓［個(%)］ 11(35.3) 1(3.2)* 1(3.2)*

圖1 光學(xué)相干斷層成像。A:佐它莫司藥物洗脫支架置入3個月影像;B:佐它莫司藥物洗脫支架置入9個月影像

3 討論

目前的研究旨在應(yīng)用OCT評估雷帕霉素衍生物佐它莫司藥物洗脫支架置入后不同時期的血管愈合情況。結(jié)果顯示，在佐它莫司藥物洗脫支架置入后3個月時，大部分支架即達(dá)到了完全新生內(nèi)膜覆蓋，顯示了良好的血管愈合反應(yīng)，但隨時間延長，9個月時新生內(nèi)膜繼續(xù)增生，較前明顯增厚。

尸解研究顯示，支架置入后的新生內(nèi)膜覆蓋可以預(yù)防晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生，可以作為指導(dǎo)雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時間的關(guān)鍵參數(shù)［2］。另外，殘余支架內(nèi)血栓可作為反映亞急性或晚期支架內(nèi)血栓的另一重要參數(shù)［8］。因此，觀察支架新生內(nèi)膜覆蓋以及支架內(nèi)殘余血栓發(fā)生情況可以為估測晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生提供重要的臨床信息。血管內(nèi)超聲是目前常用的血管內(nèi)影像工具，但較低的分辨率(大于100 μm)限制了其在評估支架新生內(nèi)膜覆蓋中的應(yīng)用。近來，OCT因其高于血管內(nèi)超聲10～15倍的分辨率已作為新的冠狀動脈內(nèi)影像工具用于臨床，其以紅外光做光源，軸向分辨率達(dá)10 ～20 μm［3，4］，很容易發(fā)現(xiàn)薄的新生內(nèi)膜并進(jìn)行定量分析。本研究中，介入3個月時有35.4%支架柱的新生內(nèi)膜厚度小于100 μm，這樣薄層的內(nèi)膜增生用血管內(nèi)超聲檢查是難以發(fā)現(xiàn)的。

相比于其它藥物洗脫支架，佐它莫司藥物洗脫支架有不同的特性，其支架柱較薄，涂有磷酸膽堿聚合物，該聚合物模擬紅細(xì)胞外膜的天然結(jié)構(gòu)，有良好的生物兼容性。另外，所用藥物Zotarolimus的洗脫時間迅速，在2周之內(nèi)即可完全洗脫［9］，以上特性決定了支架置入后早期就可能產(chǎn)生有利的血管愈合反應(yīng)。既往有應(yīng)用OCT比較西羅莫司藥物洗脫支架和金屬裸支架置入3個月時的新生內(nèi)膜覆蓋情況［10］，另一項評估不同藥物洗脫支架的研究顯示，大部分佐它莫司藥物洗脫支架置入6個月時有完整的新生內(nèi)膜覆蓋［11］，但應(yīng)用OCT動態(tài)觀察不同時期佐它莫司藥物洗脫支架的新生內(nèi)膜覆蓋情況鮮有報道。本研究顯示在佐它莫司藥物洗脫支架置入3個月時99%以上的支架柱均被新生內(nèi)膜覆蓋，提示在佐它莫司藥物洗脫支架置入早期即有良好的血管愈合反應(yīng)，但隨時間推移(9個月)，新生內(nèi)膜繼續(xù)增長，致管腔面積較介入后即刻顯著減少，推測與藥物完全洗脫時間過早有關(guān)。如果新生內(nèi)膜覆蓋情況可以預(yù)示晚期支架內(nèi)血栓的發(fā)生，那么置入佐它莫司藥物洗脫支架的雙聯(lián)抗血小板治療時間是否可以縮短，則需要大規(guī)模臨床試驗的驗證。

盡管支架貼壁不良和晚期支架內(nèi)血栓的關(guān)系沒有定論，其與藥物洗脫支架置入后臨床事件發(fā)生的關(guān)系仍然受到重視［12］。既往血管內(nèi)超聲研究顯示西羅莫司洗脫支架和紫杉醇洗脫支架的晚期支架貼壁不良發(fā)生率分別是3% ～13%和2% ～8%［13，14］，而 ENDEAVOR III血管內(nèi)超聲研究僅為0.5%。本研究應(yīng)用OCT的觀察中，介入3個月時支架貼壁不良的發(fā)生率較介入后即刻明顯減少，且與介入9個月時比較無明顯差別，顯示了佐它莫司藥物洗脫支架置入后早期良好的血管愈合反應(yīng)。同樣有利的結(jié)果還顯現(xiàn)在支架內(nèi)殘余血栓的OCT觀察上，盡管介入后即刻較高的支架內(nèi)血栓發(fā)生率，至介入3個月和介入9個月時均僅有1例殘余支架內(nèi)血栓，此結(jié)果或許意味著更低的晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率，而早期和良好的血管愈合可能是其重要原因。已有的ENDEAVOR研究結(jié)果也支持這一發(fā)現(xiàn)。

本研究局限性:①是一個單中心、小樣本的研究，存在偏倚可能。②由于OCT的分辨率是10～15 μm，低于此的組織結(jié)構(gòu)不能被分辨，因此OCT影像上無內(nèi)膜覆蓋的支架柱可能不乏組織生長。③沒有對新生內(nèi)膜性質(zhì)進(jìn)行評估。④OCT評估支架新生內(nèi)膜覆蓋、貼壁不良以及冠狀動脈內(nèi)血栓的臨床意義仍然尚未確定，需要進(jìn)一步證實。

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