替米沙坦片的質(zhì)量和穩(wěn)定性研究

李曉紅 (山西省太原晉陽(yáng)制藥廠，太原 030031)

高血壓是一種嚴(yán)重影響人民健康和生活質(zhì)量的常見(jiàn)病、多發(fā)病，又是引起冠心病、腦卒中、腎功能衰竭的最危險(xiǎn)因素。替米沙坦(telmisartan)，其商品名為美卡素(Micardis?)，是一種非肽結(jié)構(gòu)型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，在臨床上主要用于其他降壓藥不能治療的各型高血壓。替米沙坦片由德國(guó)勃林格殷格翰公司研制開發(fā)，規(guī)格為40 mg/片和80 mg/片，于1999年首次在美國(guó)上市，2000－02在英國(guó)上市，2002年在我國(guó)進(jìn)口上市。替米沙坦半衰期為18－24 h，藥效作用時(shí)間可達(dá)35 h，可有效控制24 h血壓，符合1天1次的用藥標(biāo)準(zhǔn)［1－4］。目前，替米沙坦生產(chǎn)企業(yè)較多，大部分為普通素片和膠囊，研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，素片易吸潮，上市產(chǎn)品大多采用雙鋁密封包裝克服此缺陷，進(jìn)行薄膜包衣，不僅色澤均一美觀，且防潮，可更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。本文對(duì)替米沙坦薄膜衣片進(jìn)行質(zhì)量和穩(wěn)定性研究［5－10］。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 UV/VIS 7501紫外分光光度計(jì)(上海天美科學(xué)儀器有限公司);Agilent HPLC儀，Agilent 1100.G1310A 型泵、Agilent 1100.G1314A 型紫外檢測(cè)器;ZRS-8溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)。

1.2 試藥 替米沙坦原料藥(常州制藥廠有限公司);替米沙坦片(自制，40 mg/片);葡甲胺(西安力邦制藥有限公司);交聯(lián)聚維酮(上海德祥醫(yī)藥技術(shù)有限公司)。羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂(湖州展望藥業(yè)有限公司);甘露醇:(廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司);歐巴代(上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司);替米沙坦對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所提供，批號(hào):100629－200401)。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 色譜柱Diamonsil鉆石 C18(250 mm ×4.6 mm，5 μm);流動(dòng)相:乙腈∶0.02 mol/L 磷酸 =35∶65;流速:1 ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng):294 nm;進(jìn)樣量:20 μl。柱溫:室溫。在此條件下，理論塔板數(shù)按替米沙坦峰計(jì)算為3 860，分離度為 4.25。

2.2 最佳檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇 以乙腈∶0.02 mol/L磷酸=35∶65為流動(dòng)相，流速1.0 ml/min，并以此流動(dòng)相配制濃度為16 μg/ml供試品液，經(jīng)紫外掃描可知，替米沙坦的最佳檢測(cè)波長(zhǎng)為294 nm。

2.3 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)150℃干燥至恒重的替米沙坦對(duì)照品適量，加流動(dòng)相并定容制成16.0 μg/ml的溶液，即得為對(duì)照品溶液。

2.4 供試品溶液的制備 取替米沙坦片10片，研成細(xì)粉，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于替米沙坦16 mg)，置100 ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)(0.45 μm)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.5 含量測(cè)定方法 精密量取替米沙坦片三批，每批10片，分別研成細(xì)粉，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于替米沙坦16 mg)，置100 ml量瓶中，加流動(dòng)相超聲溶解并稀釋至刻度，精密量取1 ml，加流動(dòng)相稀釋至10 ml，作為供試液;另精密稱取105℃干燥至恒重的替米沙坦對(duì)照品適量，據(jù)2.3項(xiàng)下所示方法制成16.0 μg/ml溶液，作為對(duì)照液。取供試液和對(duì)照液各20 μl分別注入液相色譜儀，依法操作，分別記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量即得。方法學(xué)實(shí)驗(yàn)得出，方法回收率的平均回收率在99.85%，系統(tǒng)精密度RSD為0.43%，溶液穩(wěn)定性得出該溶液在實(shí)驗(yàn)8 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.6 線性關(guān)系考察 精密稱取替米沙坦對(duì)照品20 mg，加流動(dòng)相溶解并稀釋至250 ml，精密吸取此液1.00，1.50，2.00，2.50，3.00 ml，稀釋至 10 ml，分別制成濃度約為 8，12，16，20，24 μg/ml五梯度溶液，依法操作進(jìn)行含量測(cè)定，記錄色譜圖。結(jié)果表明，替米沙坦?jié)舛?－24 μg/ml范圍內(nèi)呈良好的線性相關(guān)性(r=0.999 8)。

2.7 樣品含量測(cè)定 按含量測(cè)定項(xiàng)下的方法對(duì)三批樣品(自制，批號(hào):20050601，20050602，20050603)進(jìn)行含量測(cè)定，檢驗(yàn)結(jié)果分別為100.3%，100.4%，99.89%，均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

2.8 溶出度檢查

2.8.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇 根據(jù)替米沙坦具有共軛雙鍵，有紫外吸收特征，最大吸收波長(zhǎng)為294 nm(且輔料無(wú)干擾)，確定溶出度測(cè)定的檢測(cè)波長(zhǎng)為294 nm。

2.8.2 測(cè)定方法 取本品6片，按照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄Ⅹ C第二法)，以水900 ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為100 r/min，依法操作，經(jīng)45 min時(shí)，取溶液5 ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液 2 ml，置10 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，按照分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄Ⅳ A)，在294 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。另取替米沙坦對(duì)照品20 mg，精密稱定，置25 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1 ml，置100 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。

2.8.3 溶出度的測(cè)定 依據(jù)上述測(cè)定方法，測(cè)定樣品的溶出度，結(jié)果有較好的溶出效果，符合規(guī)定。

同時(shí)，考察同一批次內(nèi)藥物(批號(hào):20050601)溶出的均一性以及批次間的溶出均一性。取同一批次內(nèi)的6個(gè)樣品進(jìn)行溶出度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表1，表明所制備替米沙坦片批內(nèi)均一性良好。另外取3個(gè)批次的樣品進(jìn)行溶出試驗(yàn)，45 min時(shí)溶出度數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，各批溶出良好。結(jié)果表明本品批內(nèi)和批間均有良好的均一性。

表1 替米沙坦片溶出均一性試驗(yàn)(批號(hào):20050601)Tab 1 The reproducibility test of drug dissolution(No.20050601)

表2 替米沙坦片溶出度測(cè)定結(jié)果Tab 2 Dissolution determination results of telmisartan tablets

2.9 穩(wěn)定性研究 將各批次樣品進(jìn)行強(qiáng)光照射(4 500 lx)、高濕(RH92.5%)、高溫的影響因素試驗(yàn)，于第5，10天取樣考察本品的穩(wěn)定性。試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在高溫、強(qiáng)光照條件下10 d均未見(jiàn)明顯質(zhì)量改變，在高濕條件下放置10 d，外觀在高濕下易吸潮，吸濕增重大于5%，說(shuō)明本品應(yīng)采用防潮包裝，需在室溫下密封保存。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)則將本品模擬上市包裝三批樣品，留樣6個(gè)月(40℃、RH75%)，并于0，1，2，3，6 個(gè)月取樣檢測(cè)，與 0 d 數(shù)據(jù)比較，結(jié)果見(jiàn)表3。室溫留樣實(shí)驗(yàn)表明，在為期6個(gè)月的觀察內(nèi)，樣品均無(wú)明顯質(zhì)量變化。

表3 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)Tab 3 The results of accelerated stability testing

3 討論

通過(guò)替米沙坦影響因素試驗(yàn)可知其在高濕條件下有一定吸濕性，必須密封保存。采用歐巴代進(jìn)行薄膜包衣，使每批產(chǎn)品色澤一致，不褪色，且防潮，保證了產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性良好;采用薄膜包衣的藥品崩解時(shí)限、溶出度、片增重等各項(xiàng)指標(biāo)均符合中國(guó)藥典及內(nèi)控規(guī)定，證明薄膜包衣并未影響替米沙坦片的質(zhì)量，可保證替米沙坦片在人體內(nèi)如常崩解、釋放、吸收，從而達(dá)到治療效果。

替米沙坦是此類藥物中真正的“1日1次”降壓藥。以自制的替米沙坦片與進(jìn)口美卡素進(jìn)行外觀、崩解時(shí)限、片重差異、溶出度等指標(biāo)的對(duì)比，表明自制片質(zhì)量完全達(dá)到進(jìn)口產(chǎn)品的水平。因此國(guó)產(chǎn)替米沙坦片不僅可更好地滿足臨床需求，降低我國(guó)高血壓用藥費(fèi)用，給患者提供更合理的選擇，同時(shí)由于成本較低，企業(yè)具有相對(duì)的利潤(rùn)空間，可增加國(guó)產(chǎn)品牌的競(jìng)爭(zhēng)力。

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