慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）*

中華醫(yī)學會肝病學分會 中華醫(yī)學會感染病學分會

為規(guī)范慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會于2005年組織國內有關專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年來，國內外有關慢性乙型肝炎的基礎和臨床研究取得了很大進展，為此我們對該防治指南進行了更新。

本指南旨在幫助醫(yī)師在慢性乙型肝炎的診療和預防工作中作出合理決策，但非強制性標準，亦不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)師在面對某一具體患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據、認真考慮患者的具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的專業(yè)知識、臨床經驗和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。我們將根據國內外有關進展情況，繼續(xù)對本指南進行不斷更新和完善。

一、病原學

HBV 屬嗜肝DNA 病毒科（hepadnaviridae），其基因組長約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV 的抵抗力較強，但65 ℃10 h、煮沸10 min 或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和聚維酮碘對HBV 亦有較好的滅活效果。

HBV 侵入肝細胞后，部分雙鏈環(huán)狀DNA 在細胞核內以負鏈DNA 為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），然后以cccDNA 為模板轉錄形成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV 的各種抗原。cccDNA 半衰期較長，很難從體內徹底清除[2,3]。

目前已發(fā)現A～I 9 種HBV 基因型[4,5]，我國以C型和B 型為主。HBV 基因型與疾病進展和干擾素（IFN）-α 的治療效果有關。與C 基因型感染者相比，B 基因型感染者較早出現HBeAg 血清學轉換，較少進展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌（HCC）[6～9]。HBeAg 陽性患者中，B 基因型對IFN-α治療的應答率高于C 基因型，A 基因型高于D 基因型[10～12]。

二、流行病學

HBV 感染呈全球流行，但不同地區(qū)的HBV 感染流行強度差異很大。據世界衛(wèi)生組織報道，全球約20 億人曾感染過HBV，其中3.5 億為慢性HBV感染者，每年約有100 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC[13,14]。

全國慢性乙型肝炎流行病學調查結果表明，我國1～59歲普通人群的HBsAg 攜帶率從9.75%降至7.18%，5歲以下兒童的HBsAg 攜帶率僅為0.96%[15,16]。據此推算，我國現有的慢性HBV 感染者約9300 萬例，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[17]。

HBV 是血源傳播性疾病，主要經血（如不安全注射等）、母嬰和性接觸傳播[14]。由于對獻血人員實施嚴格的HBsAg 篩查，經輸血或血液制品引起的HBV 感染已較少發(fā)生；經破損皮膚黏膜傳播主要由使用未經嚴格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術、不安全注射特別是注射毒品等所致，其他途徑如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等亦可傳播（Ⅲ）。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產期，多為分娩時接觸HBV 陽性母親的血液和體液所致（Ⅰ）。隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的應用，母嬰傳播已大為減少[18]。與HBV 陽性者發(fā)生無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV 的風險增加（Ⅰ）。

HBV 不經呼吸道和消化道傳播，因此日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公室工作（包括共用計算機等辦公用品）、握手、擁抱、同住一間宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。流行病學和實驗研究亦未發(fā)現HBV 能經吸血昆蟲（蚊、臭蟲等）傳播[19]。

三、自然史

HBV 感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。圍產期和嬰幼兒時期感染HBV 者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展為慢性感染，而5歲以后感染者中僅5%～10%發(fā)展為慢性感染[20]（Ⅰ）。嬰幼兒時期HBV 感染的自然史一般可分為4 期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）復制期和再活動期[21]。免疫耐受期的特點是血清HBsAg和HBeAg 陽性，HBV DNA 載量高（常＞2×106IU/ml，相當于107拷貝/ml），但血清ALT 水平正常，肝組織學無明顯異常并可維持數年甚至數十年[22]，或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化進展。免疫清除期表現為血清HBV DNA 滴度＞2000 IU/ml（相當于104拷貝/ml）伴ALT 持續(xù)或間歇性升高，肝組織學中度或嚴重炎癥壞死、肝纖維化快速進展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。非活動或低（非）復制期表現為HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性，HBV DNA 持續(xù)低于最低檢測值，ALT 水平正常，肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥；這是HBV 感染獲得免疫控制的結果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC 的風險明顯下降，在一些HBV DNA 持續(xù)轉陰數年的患者中，自發(fā)性HBsAg 血清學年轉換率為1%～3%。再活動期即部分處于非活動期的患者可能出現1次或數次肝炎發(fā)作，多表現為HBeAg 陰性，抗-HBe陽性[部分由前C 區(qū)和（或）C 基因基本核心區(qū)啟動子（BCP）變異致HBeAg 表達水平低下或不表達所致]，HBV DNA 活動性復制、ALT 持續(xù)或反復異常，成為HBeAg 陰性慢性乙型肝炎[23]，這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化、失代償期肝硬化和HCC，亦有部分患者可出現自發(fā)性HBsAg 清除（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA 降低或無法檢測，因而預后常良好。少部分此期患者可回復至HBeAg 陽性狀態(tài)（特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化學治療時）。

并非所有HBV 感染者均會經歷上述4 期。新生兒時期感染HBV 者中，僅少數（約5%）可自發(fā)清除HBV，多數有較長的免疫耐受期，然后進入免疫清除期；青少年和成年時期感染HBV 者多無免疫耐受期，而直接進入免疫清除期，其中大部分可自發(fā)清除HBV（約90%～95%），少數（約5%～10%）發(fā)展為HBeAg 陽性慢性乙型肝炎。

自發(fā)性HBeAg 血清學轉換主要發(fā)生在免疫清除期，年發(fā)生率約2%～15%，其中年齡＜40歲、ALT 升高、感染HBV A 基因型和B 基因型者的發(fā)生率較高[21,24]。HBeAg 血清學轉換后的HBsAg年清除率約0.5%～1.0%[25]。

慢性HBV 感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關。免疫耐受期患者僅有輕微或無肝纖維化進展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關，HBV DNA 是除HBeAg和ALT 外的肝硬化發(fā)生獨立預測因素，其他肝硬化危險因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染等[26～28]（Ⅰ）。

非肝硬化患者較少發(fā)生HCC，肝硬化患者的HCC年發(fā)生率為3%～6%[29～31]。HBeAg 陽性和（或）HBV DNA＞2000 IU/ml（相當于104拷貝/ml）是肝硬化和HCC 發(fā)生的主要危險因素[8,32～35]。大樣本研究結果示，年齡增長、男性、ALT 水平升高是肝硬化和HCC 發(fā)生的危險因素[25,33]。HCC 家族史亦是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV 病毒載量的作用更為重要[36]（Ⅱ-3）。

四、預防

1.乙型肝炎疫苗預防：接種乙型肝炎疫苗是預防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[37]，其次為嬰幼兒、15歲以下未免疫人群和高危人群（如醫(yī)務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg 陽性者的家庭成員、男男同性戀或有多個性伴侶和靜脈內注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗免疫前是否需篩查HBV 感染標記物，主要是從成本效益方面考慮，而不是安全性方面。自1982年全球實施乙型肝炎疫苗普及接種以來的實踐證明，疫苗接種前不進行篩查是安全的。

乙型肝炎疫苗全程需接種3 針，按照0、1、6個月程序，即接種第1 針疫苗后，分別間隔1個月和6個月注射第2和第3 針疫苗。新生兒要求在出生24 h 內接種乙型肝炎疫苗，越早越好，接種部位為臀前部外側肌肉內；兒童和成人為上臂三角肌中部肌內注射。

單用乙型肝炎疫苗的母嬰傳播阻斷率為87.8%[38]（Ⅱ-3）。對母親為HBsAg 陽性的新生兒，應在出生24 h 內盡早（最好在出生12 h 內）注射HBIG，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母或20 μg 中國倉鼠卵巢細胞（CHO）乙型肝炎疫苗。1個月和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高母嬰傳播的阻斷效果[37,38]（Ⅱ-3）。亦可在出生12 h 內先注射1 針HBIG，1個月后注射第2 針HBIG，同時在不同部位接種1針10 μg 重組酵母或20 μg CHO 乙型肝炎疫苗，間隔1個月和6個月后分別接種第2和第3 針乙型肝炎疫苗[39]。新生兒出生12 h 內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 陽性母親的哺乳[40,41]（Ⅲ）。

對母親為HBsAg 陰性的新生兒，可予5 μg 或10 μg 重組酵母或10 μg CHO 乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5 μg 或10 μg 重組酵母或10 μg CHO 乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20 μg 重組酵母或20 μg CHO 乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60 μg）和針次；對3 針免疫程序無應答者可再接種3 針，并于第2 次接種3 針乙型肝炎疫苗后的1～2個月內檢測血清抗-HBs，如仍無應答，可接種1 針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年[42]，因此，一般人群不需要行抗-HBs 監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可行抗-HBs 監(jiān)測，如抗-HBs＜10 mIU/ml，可給予加強免疫[43]（Ⅲ）。

2.切斷傳播途徑：應大力推廣安全注射（包括針灸針具），并嚴格遵循醫(yī)院感染管理中的標準預防（standard precaution）原則。服務行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修足、穿刺和紋身等器具亦應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不與任何人共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg 陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或使用安全套。在性伴侶健康狀況不明的情況下，必須使用安全套以預防乙型肝炎和其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg 陽性孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。

3.意外暴露后HBV 感染的預防[44]：在意外接觸HBV 感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：

血清學檢測：應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3個月和6個月內復查。

主動和被動免疫：如接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10 IU/L 者，可不予特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs＜10 IU/L 或抗-HBs 水平不詳者，應立即注射HBIG 200～400 IU，并同時在不同部位接種1 針乙型肝炎疫苗（20 μg），1個月和6個月后分別接種第2和第3 針乙型肝炎疫苗（各20 μg）。

4.對患者和攜帶者的管理：確診急性或慢性乙型肝炎時，應按規(guī)定向當地疾病預防控制中心報告，并建議患者的家庭成員行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs 檢測，對其中的易感者（3 種標記物均陰性者）接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性主要取決于血液HBV DNA 水平，而與血清ALT、AST 或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“患者隨訪”。

對慢性HBV 攜帶者和HBsAg 攜帶者（見本指南“臨床診斷”），除不能捐獻血液、組織器官和從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫(yī)學隨訪。

五、臨床診斷

既往有乙型肝炎病史或HBsAg 陽性超過6個月，現HBsAg和（或）HBV DNA 仍陽性者，可診斷為慢性HBV 感染。根據HBV 感染者血清學、病毒學、生物化學檢查、其他臨床和輔助檢查結果，可將慢性HBV 感染分為慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、攜帶者和隱匿性慢性乙型肝炎。

1.慢性乙型肝炎

HBeAg 陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg 陽性，抗-HBe 陰性，HBV DNA 陽性，ALT 持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。

HBeAg 陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg 陽性，HBeAg 持續(xù)陰性，抗-HBe 陽性或陰性，HBV DNA陽性，ALT 持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。

根據生物化學檢查、其他臨床和輔助檢查結果，上述兩型慢性乙型肝炎可進一步分為輕度、中度和重度[45]。

2.乙型肝炎肝硬化

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結果，其組織病理學定義為彌漫性肝纖維化伴假小葉形成。

代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh A 級。影像學、生物化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進和食管胃底靜脈曲張）的證據，或組織病理學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。

失代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh B、C 級?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。

亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期[45]。

3.攜帶者

慢性HBV 攜帶者：多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA 陽性者，1年內連續(xù)隨訪3 次以上均顯示血清ALT和AST 在正常范圍內，肝組織學檢查無明顯異常。

非活動性HBsAg 攜帶者：血清HBsAg 陽性、HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性或陰性，HBV DNA 低于最低檢測值，1年內連續(xù)隨訪3 次以上均顯示ALT在正常范圍內。肝組織學檢查示Knodell 肝炎活動指數（HAI）＜4 或其他半定量計分系統(tǒng)判定為病變輕微。

4.隱匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg 陰性，但血清和（或）肝組織HBV DNA 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現。除HBV DNA 陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc 陽性，但約20%的隱匿性慢性乙型肝炎患者血清學標記物均為陰性。診斷需排除其他病毒和非病毒因素所致的肝損傷。

六、實驗室檢查

1.生物化學檢查

血清ALT和AST：血清ALT和AST 水平一般可反映肝細胞的損傷程度，為最常用指標。

血清膽紅素：通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度相關，但需與肝內、外膽汁淤積所引起的膽紅素升高進行鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進行性升高，每天上升≥1×正常值上限（ULN），可≥10×ULN，亦可出現膽紅素與ALT和AST 分離的現象。

血清白蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可出現血清白蛋白下降。

凝血酶原時間（PT）和凝血酶原活動度（PTA）：PT 是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，PTA是PT 測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展和預后有較大價值。近期內PTA 進行性下降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，＜20%提示預后不良。亦可采用國際標準化比值（INR）表示此項指標，INR 升高與PTA 下降的意義相同。

膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解病情嚴重程度和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。

甲胎蛋白（AFP）：AFP 明顯升高主要見于HCC，但亦可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，故應注意AFP 升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT、AST的消長關系，并結合患者的臨床表現和肝臟超聲顯像等影像學檢查結果進行綜合分析。

2.HBV 血清學檢查

HBV血清學標記物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV 感染；抗-HBs 為保護性抗體，陽性表示對HBV 有免疫力，可見于乙型肝炎康復和接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg 轉陰且抗-HBs 轉陽，稱為HBsAg 血清學轉換；HBeAg 轉陰且抗-HBe 轉陽，稱為HBeAg 血清學轉換；抗-HBc 主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性；抗-HBc-IgM 陽性提示HBV 復制，多見于乙型肝炎急性期，亦可見于慢性乙型肝炎急性發(fā)作。

為了解有無HBV 與HDV 同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。

3.HBV DNA、基因型和變異檢測

HBV DNA 定量檢測：可反映病毒復制水平，主要用于慢性HBV 感染的診斷、治療適應證的選擇和抗病毒療效的判斷。HBV DNA 的檢測值以IU/ml或拷貝/ml 表示，根據檢測方法的不同，1 IU 相當于5～6 拷貝[46]。

常用HBV 基因型和耐藥變異株檢測方法有：①基因型特異性PCR 法；②限制性片段長度多態(tài)性分析法（RFLP）；③線性探針反向雜交法（INNOLiPA）；④基因序列測定法等。

七、影像學診斷

可對肝臟、膽囊、脾臟行超聲顯像、CT、磁共振成像（MRI）等檢查。影像學檢查的主要目的是監(jiān)測慢性乙型肝炎的臨床進展、了解有無肝硬化、發(fā)現占位性病變并鑒別其性質，尤其是篩查和診斷HCC。

肝臟彈性測定（hepatic elastography）是一種無創(chuàng)性檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、可重復性好，能比較準確地識別輕度肝纖維化和重度肝纖維化或早期肝硬化[47,48]；但測定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，測定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死和膽汁淤積的影響，且不易準確區(qū)分相鄰兩期的肝纖維化。

八、病理學診斷

肝活檢的目的是評估慢性乙型肝炎患者肝臟病變的程度、排除其他肝臟疾病、判斷預后和監(jiān)測治療應答。

慢性乙型肝炎的病理學特點是明顯的門管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞，少數為漿細胞和巨噬細胞；炎癥細胞聚集常可致門管區(qū)擴大，并可破壞界板引起界面性肝炎（interface hepatitis），又稱碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）。亦可見小葉內肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，并隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可致肝內膠原過度沉積，形成纖維間隔。如病變進一步加重，可致肝小葉結構紊亂、假小葉形成，最終進展為肝硬化。

慢性乙型肝炎的組織學診斷內容包括病原學、肝組織炎癥壞死分級（G1～G4）和纖維化程度分期（S1～S4）[45]。

九、治療的總體目標

慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死和肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質量和延長存活期。

慢性乙型肝炎治療方法主要包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應行規(guī)范的抗病毒治療。

十、抗病毒治療的一般適應證[49]

一般適應證包括：①HBeAg 陽性者，HBV DNA≥105拷貝/ml（相當于20 000 IU/ml）；HBeAg陰性者，HBV DNA≥104拷貝/ml（相當于2000 IU/ml）；②ALT≥2×ULN，如予IFN 治療，ALT 應≤10×ULN，血清總膽紅素應＜2×ULN；③ALT＜2×ULN，但肝組織學檢查HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

對持續(xù)HBV DNA 陽性、達不到上述治療標準，但有以下情形之一者，亦應考慮予抗病毒治療：

①對ALT＞ULN 且年齡＞40歲者，應考慮抗病毒治療（Ⅲ）。

②對ALT 持續(xù)正常但年齡較大（＞40歲）者，應密切隨訪，最好行肝活組織檢查；如肝組織學檢查示HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極予抗病毒治療（Ⅲ）。

③如動態(tài)觀察發(fā)現疾病進展證據（如脾臟增大）者，建議行肝組織學檢查，必要時予抗病毒治療（Ⅲ）。

在開始治療前應排除藥物、酒精或其他因素所致的ALT 升高，亦應排除服用降酶藥物后所致的ALT 暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結構衍生物類藥物者，其AST 水平可高于ALT，此時可將AST 水平作為主要指標。

十一、IFN-α 治療

我國已批準普通IFN-α（2a、2b和1b）和聚乙二醇IFN-α（PegIFN-α）（2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。

薈萃分析結果表明，予慢性乙型肝炎患者普通IFN 治療，HBeAg 血清學轉換率、HBsAg 清除率明顯高于未經IFN 治療者，肝硬化發(fā)生率、HCC 發(fā)生率低于未經IFN 治療者[50]。HBeAg 陰性患者的相關臨床試驗結果表明，普通IFN-α 療程至少1年才能獲得較好的療效[51]（Ⅱ）。

國際多中心隨機對照臨床試驗結果示，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者（87%為亞洲人）予PegIFNα-2a 治療48 周，停藥隨訪24 周，HBeAg 血清學轉換率為32%[52]；停藥隨訪48 周，HBeAg 血清學轉換率可達43%[53]。國外研究結果示，HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者予PegIFN-α-2b 亦可取得類似的HBV DNA 抑制率、HBeAg 血清學轉換率和HBsAg清除率[54～56]。

HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者（60%為亞洲人）給予PegIFN-α-2a 治療48 周，停藥隨訪24 周，HBV DNA＜104拷貝/ml（相當于2000 IU/ml）的患者占43%[57]，停藥隨訪48 周時為42%。HBsAg 清除率在停藥隨訪24 周時為3%，停藥隨訪3年時增至8%[58]。

1.IFN 抗病毒療效的預測因素：存在下列因素者?？扇〉幂^好的抗病毒療效：①治療前ALT 水平較高；②HBV DNA＜2×108拷貝/ml（相當于4×107IU/ml）；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；⑦對治療的依從性好；⑧無HCV、HDV 或HIV 合并感染；⑨HBV A基因型；⑩治療12 周或24 周時，未能檢出血清HBV DNA[53～55,58]（Ⅱ）。其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV 基因型是預測療效的重要因素[59,60]。

研究結果表明，PegIFN-α-2a 治療過程中定量檢測HBsAg 或HBeAg 水平對治療應答有較好的預測價值[61～63]。

2.IFN 治療的監(jiān)測和隨訪：治療前應檢查：①生物化學指標，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白和腎功能；②血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖和甲狀腺功能；③病毒血清學標記物，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA 基線狀態(tài)或水平；④對中年以上患者，應行心電圖檢查和測量血壓；⑤排除自身免疫??；⑥尿人絨毛膜促性腺激素檢查以排除妊娠。

治療過程中應檢查：①血常規(guī)：治療開始后的第1個月，應每1～2 周檢查1 次血常規(guī)，以后每個月檢查1 次，直至治療結束；②生物化學指標：包括ALT和AST 等，治療開始后每月檢查1 次，連續(xù)3次，以后隨著病情改善可每3個月檢查1 次；③病毒血清學標記物：治療開始后每3個月檢查1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；④其他：每3個月檢查1 次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標；如治療前已有甲狀腺功能異常或糖尿病者，應先予藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然后再開始IFN 治療，并每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；⑤應定期評估精神狀態(tài)：對出現明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監(jiān)護。

3.IFN 的不良反應及其處理[54]

流感樣癥候群：表現為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射IFN的同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

一過性外周血細胞減少：主要表現為外周血白細胞（中性粒細胞）和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數≤0.75×109/L和（或）血小板計數＜50×109/L，應減少IFN-α 劑量，1～2 周后復查，如恢復，則逐漸增至原劑量。如中性粒細胞絕對計數≤0.5×109/L和（或）血小板計數＜30×109/L，應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療（Ⅲ）。

精神異常：可表現為抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀。對癥狀嚴重者，應及時停用IFN-α，必要時會同神經精神科醫(yī)師進一步診治。

自身免疫?。阂恍┗颊呖沙霈F自身抗體，僅部分患者出現甲狀腺疾?。谞钕俟δ軠p退或亢進）、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應請相關科室醫(yī)師會診共同診治，嚴重者應停藥。

其他少見不良反應：包括腎臟損害（間質性腎炎、腎病綜合征、急性腎衰竭等）、心血管并發(fā)癥（心律失常、缺血性心臟病、心肌病等）、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，應停止IFN 治療。

4.IFN 治療的禁忌證

IFN 治療的絕對禁忌證：妊娠、精神病史（如嚴重抑郁癥）、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒、未經控制的自身免疫病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

IFN 治療的相對禁忌證：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數＜1.0×109/L和（或）血小板計數＜50×109/L，總膽紅素＞51 μmol/L（特別是以間接膽紅素為主者）。

十二、核苷（酸）類藥物治療

1.核苷（酸）類藥物：目前已應用于臨床的抗HBV 核苷（酸）類藥物有5 種，我國已上市4 種。

拉米夫定（lamivudine）：國內外隨機對照臨床試驗結果表明，每日1 次口服100 mg 拉米夫定可明顯抑制HBV DNA 水平；HBeAg 血清學轉換率隨治療時間的延長而提高，治療1、2、3、4和5年時分別為16%、17%、23%、28%和35%[64]；治療前ALT 水平較高者，HBeAg 血清學轉換率較高[65～68]。隨機雙盲臨床試驗結果表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者予拉米夫定治療3年，可延緩疾病進展、降低肝功能失代償和HCC 發(fā)生率[69,70]。失代償期肝硬化患者經拉米夫定治療后亦能改善肝功能，延長生存期[71～73]。國外研究結果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[74,75]。國內臨床研究亦顯示相似的療效和安全性[76]。

拉米夫定不良反應發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨著治療時間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高（第1、2、3、4年時分別為14%、38%、49%、66%）[64,76,77]。

阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）：國內外隨機雙盲臨床試驗結果表明，HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 復制[78,79]、促進ALT 復常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化[80]。HBeAg 陽性患者治療1、2、3年時，HBV DNA＜1000拷貝/ml 者比例分別為28%、45%、56%，HBeAg 血清學轉換率分別為12%、29%、43%，耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%[80]。HBeAg 陰性患者治療5年時，HBV DNA＜1000 拷貝/ml 者占67%，ALT 復常率為69%；治療4年和5年時，肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%。治療5年時患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%，病毒學耐藥發(fā)生率為20%，臨床耐藥發(fā)生率為11%。輕度肌酐升高 者 占3%[81～83]。

對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定能有效抑制HBV DNA、促進ALT 復常，且聯(lián)合用藥者的阿德福韋酯耐藥發(fā)生率更低[84～86]。多項研究結果示，對發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效[87～90]。

恩替卡韋（entecavir）：一項隨機雙盲臨床對照試驗結果表明，HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者予恩替卡韋治療48 周時，67%的患者HBV DNA 可降至300 拷貝/ml 以下，68% ALT 復常、72%肝組織學改善，優(yōu)于接受拉米夫定治療者，但兩組HBeAg 血清學轉換率相似（分別為21%和18%）[91]。HBeAg 陰性患者予恩替卡韋治療48 周時，90%的患者HBV DNA 降至PCR 檢測水平以下、78% ALT 復常、70%肝組織學改善[92]。

長期隨訪研究結果表明，取得病毒學應答者繼續(xù)治療可保持較高的持續(xù)HBV DNA 抑制效果[93]。日本的一項研究結果示，167例患者每日1 次口服0.01 mg、0.10 mg 或0.50 mg恩替卡韋治療24周后，繼續(xù)服用0.50 mg 治療達3年時，總體累積耐藥率為3.3%，其中初始服用0.50 mg 者的3年累積耐藥率為1.7%[94]。研究結果尚提示，拉米夫定治療失敗者使用恩替卡韋每日1.0 mg 亦能抑制HBV DNA、改善生物化學指標，但療效較初治者降低，且病毒學突破發(fā)生率明顯增高[95]。國內臨床試驗結果與上述報道基本相似[96,97]。

替比夫定（telbivudine）：一項為期2年的全球多中心臨床試驗結果表明，HBeAg 陽性患者治療52 周時，替比夫定組的HBV DNA 降至PCR 檢測水平以下者的比例為60.0%，ALT 復常率為77.2%，耐藥發(fā)生率為5.0%，肝組織學應答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定組，但兩組HBeAg 血清學轉換率（22.5%）相似；HBeAg 陰性患者治療52 周時，替比夫定組的HBV DNA 抑制率、ALT 復常率和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組[98,99]。治療2年時，其總體療效（除HBeAg 清除率和血清學轉換率外）和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組[98]。國內多中心臨床試驗[100]結果亦表明，替比夫定的抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定。國內外臨床研究結果提示，基線HBV DNA＜109拷貝/ml和ALT≥2×ULN的HBeAg 陽性患者，或HBV DNA＜107拷貝/ml 的HBeAg 陰性患者，替比夫定治療24 周時，如HBV DNA＜300 拷貝/ml，治療1年和2年時的療效更佳，耐藥發(fā)生率較低[101,102]。

替比夫定的總體不良事件發(fā)生率與拉米夫定相似，但治療52 周和104 周時發(fā)生3～4 級肌酸激酶（CK）升高者的比例分別為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組（3.1%和4.1%）[98,99]。

替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）：替諾福韋酯的結構與阿德福韋酯相似，但腎毒性較小，治療劑量為300 mg/d。該藥在國內尚未被批準上市。

一項隨機雙盲臨床對照試驗結果顯示，替諾福韋酯或阿德福韋酯治療48 周時，HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者HBV DNA＜400 拷貝/ml 者的比例分別為76%和13%，ALT 復常率分別為68%和54%；HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者治療48 周時，HBV DNA＜400 拷貝/ml 者比例分別為93%和63%；該研究結果提示替諾福韋酯抑制HBV 的作用優(yōu)于阿德福韋酯，且未發(fā)現與替諾福韋酯有關的耐藥突變[103]。持續(xù)予替諾福韋酯治療3年時，72%的HBeAg 陽性患者和87%的HBeAg 陰性患者血清HBV DNA＜400 拷貝/ml，且亦未發(fā)現耐藥變異[104]。

2.核苷（酸）類藥物治療的相關問題

治療前相關指標基線檢測：①生物化學指標：主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等；②病毒血清學標記物：主要有HBV DNA、HBeAg、抗-HBe；③根據病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和CK 等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺活組織檢查。

治療過程中相關指標定期監(jiān)測：①生物化學指標：治療開始后每個月1 次、連續(xù)3 次，以后隨病情改善改為每3個月1 次；②病毒血清學標記物：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后每1～3個月檢測1 次，以后每3～6個月檢測1次；③根據病情需要，定期檢測血常規(guī)、血清肌酐和CK 等指標。

預測療效和優(yōu)化治療：有研究結果表明，除基線因素外，治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發(fā)生率[102,105]。國外據此提出了核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念[106]，強調治療早期病毒學應答的重要性，并提倡根據HBV DNA 監(jiān)測結果給予優(yōu)化治療。但各藥物的最佳監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。且對于應答不充分者，采用何種治療策略和方法更為有效，尚需前瞻性臨床研究予以驗證。

密切關注患者治療依從性問題：包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭蚜私怆S意停藥可能會導致的風險，提高患者依從性。

少見、罕見不良反應的預防和處理：核苷（酸）類藥物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸性酸中毒等，應引起關注。建議治療前仔細詢問相關病史，以減少風險。對治療中出現血清肌酐、CK 或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應臨床表現如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥狀者，應密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸性酸中毒等，應及時停藥或改用其他藥物，并積極給予相應的治療和干預。

十三、免疫調節(jié)治療

免疫調節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1 可增強機體非特異性免疫功能，對有抗病毒治療適應證但不能耐受或不愿接受IFN 或核苷（酸）類藥物治療者，如有條件，可予胸腺肽α1 1.6 mg，2 次/周，皮下注射，療程為6個月[107,108]（Ⅱ-3）。胸腺肽α1 聯(lián)合其他抗HBV 藥物的療效尚需大樣本隨機對照臨床研究予以驗證。

十四、中藥和中藥制劑治療

中藥制劑治療慢性乙型肝炎在國內應用廣泛，對于改善臨床癥狀和肝功能指標有一定效果，但尚需設計嚴謹、執(zhí)行嚴格的大樣本隨機對照臨床研究以驗證其抗病毒效果。

十五、抗病毒治療推薦意見

1.慢性HBV 攜帶者和非活動性HBsAg 攜帶者：慢性HBV 攜帶者暫時無需抗病毒治療；但應每3～6個月行生物化學、病毒學、AFP和影像學檢查，若符合抗病毒治療適應證，可予IFN-α 或核苷（酸）類藥物治療（Ⅱ-2）。對年齡＞40歲，特別是男性或有HCC 家族史者，即使ALT 正?；蜉p度升高，亦強烈建議行肝組織學檢查以確定其是否需行抗病毒治療。

非活動性HBsAg 攜帶者一般無需抗病毒治療，但應每6個月接受1 次生物化學、HBV DNA、AFP和肝臟超聲顯像檢查。

2.HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者

普通IFN-α：3～5 MU，3 次/周或隔日1 次，皮下注射，一般療程為6個月（Ⅰ）。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[51]（Ⅱ）?？筛鶕颊叩膽鸷湍褪芮闆r適當調整劑量和療程，如治療6個月仍無應答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。

PegIFN-α-2a：180 μg，1 次/周，皮下注射，療程為1年（Ⅰ）。具體劑量和療程可根據患者的應答和耐受情況進行調整。

PegIFN-α-2b：1.0～1.5 μg/kg，1 次/周，皮下注射，療程為1年（Ⅰ）。具體劑量和療程可根據患者的應答和耐受情況進行調整。

拉米夫定：100 mg，1 次/d，口服。HBV DNA 低于檢測值下限、ALT 復常，HBeAg 血清學轉換后，再維持治療至少1年（至少復查2 次，每次間隔6個月）、且總療程至少達2年者，可考慮停藥（Ⅱ），但延長療程可減少復發(fā)。

阿德福韋酯：10 mg，1 次/d，口服。療程可參照拉米夫定（Ⅱ）。

恩替卡韋：0.5 mg，1 次/d，口服。療程可參照拉米夫定。

替比夫定：600 mg，1 次/d，口服。療程可參照拉米夫定。

3.HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者

此類患者復發(fā)率高，療程宜長（Ⅰ）。最好選用IFN 類或耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療。

普通IFN-α：劑量和用法同HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者，但療程至少1年（Ⅰ）。

PegIFN-α-2a：劑量和用法同HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者，療程至少1年（Ⅰ）。具體劑量和療程可根據患者耐受等情況進行調整。

拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定：劑量和用法同HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者，但療程應延長；HBV DNA 低于檢測值下限、ALT 復常后，維持治療至少1年半（至少復查3 次，每次間隔6個月）、且總療程至少達2年半者，可考慮停藥[80]（Ⅱ）。由于停藥后復發(fā)率較高，可延長療程。

4.代償期乙型肝炎肝硬化患者

治療指征：無論血清ALT 是否升高，HBeAg 陽性者HBV DNA≥104拷貝/ml，HBeAg 陰性者HBV DNA≥103拷貝/ml。可檢測到HBV DNA 但未達上述水平者，如有疾病活動或進展證據，且無其他原因可解釋時，亦可在患者知情同意的情況下開始抗病毒治療。治療目標是延緩或降低肝功能失代償和HCC 發(fā)生。因需較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物，但其停藥標準尚未明確。

因IFN 有致肝功能失代償等并發(fā)癥的可能，使用時應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加至預定的治療劑量（Ⅲ）。

5.失代償期乙型肝炎肝硬化患者：對失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，無論血清ALT或AST 是否升高，均建議在患者知情同意的情況下，及時予核苷（酸）類藥物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的可能。因需長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療，且不能隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷（酸）類藥物（Ⅱ-2）。

IFN 治療可致肝衰竭，因此對失代償期肝硬化患者屬禁忌證（Ⅱ）。

6.核苷（酸）類藥物耐藥的預防和治療

嚴格掌握治療適應證：對肝臟炎癥病變輕微、難以獲得持續(xù)應答（如ALT 正常、HBeAg 陽性的免疫耐受期）的患者，特別是＜30歲的患者，不宜開始抗病毒治療，尤其是不宜使用核苷（酸）類藥物治療。

謹慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強且耐藥發(fā)生率低的藥物。

關于聯(lián)合治療：對合并HIV 感染、肝硬化和高病毒載量者，宜選用強效低耐藥的藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。

治療中密切監(jiān)測，一旦發(fā)現耐藥，盡早予救援治療；定期檢測HBV DNA 以及時發(fā)現原發(fā)性無應答或病毒學突破。對接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA 開始升高時，可聯(lián)合阿德福韋酯治療，其抑制病毒更迅速，耐藥發(fā)生較少、臨床結局較好[95]。對替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可聯(lián)合阿德福韋酯治療。對阿德福韋酯耐藥者，可聯(lián)合拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋治療；對未應用過其他核苷（酸）類藥物者，亦可換用恩替卡韋。對核苷（酸）類藥物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用IFN 類藥物，但應避免替比夫定和PegIFN 聯(lián)合應用，因其可致周圍神經肌肉疾病。

盡量避免單藥序貫治療：有臨床研究結果示，因對某一核苷（酸）類藥物發(fā)生耐藥而先后改用其他核苷（酸）類藥物治療者，可篩選出對多種核苷（酸）類藥物耐藥的變異株。因此，應避免單藥序貫治療。

十六、特殊情況的處理

1.經規(guī)范的普通IFN-α 或PegIFN-α 治療而無應答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征，可再次選用核苷（酸）類藥物治療（Ⅰ）。

2.對核苷（酸）類藥物規(guī)范治療后原發(fā)性無應答的患者，即治療至少6個月時血清HBV DNA 下降幅度＜2 log10IU/ml，應改變治療方案（Ⅲ）。

3.應用化學治療和免疫抑制劑治療的患者：對于因其他疾病而接受化學治療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg；若陽性，即使HBV DNA陰性和ALT 正常，亦應在治療前1 周開始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類藥物。

對HBsAg 陰性、抗-HBc 陽性患者，在予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物（特別是針對B 或T 細胞的單克隆抗體）治療時，應密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg，若出現陽轉應及時給予抗病毒治療[109]。

化學治療和免疫抑制劑治療停止后，應根據患者病情決定停藥時間（Ⅱ-1，Ⅱ-3）：①對基線HBV DNA＜2000 IU/ml 的患者，完成化學治療或免疫抑制劑治療后應繼續(xù)治療6個月（Ⅲ）；②對基線HBV DNA 水平較高（＞2000 IU/ml）的患者，停藥標準與免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者相同（Ⅲ）；③對預期療程≤12個月的患者，可選用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）；④對預期療程更長的患者，應優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（Ⅲ）；⑤核苷（酸）類藥物停用后可出現復發(fā)，甚至病情惡化，應予高度重視；⑥IFN 有骨髓抑制作用，應避免選用。

4.HBV、HCV 合并感染患者的治療：對此類患者應先確定占優(yōu)勢的病毒，然后決定治療方法。如患者HBV DNA＞104拷貝/ml，且未檢測到HCV RNA，應先治療HBV 感染。對HBV DNA 水平高且可檢測到HCV RNA 者，應先用標準劑量PegIFN和利巴韋林治療3個月，如HBV DNA 無應答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。

5.HBV和HIV 合并感染患者的治療：對符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標準的患者，應實施相應治療（Ⅲ）。對一過性或輕微ALT 升高（1×ULN～2×ULN）的患者，應考慮行肝活組織檢查（Ⅱ-3）。

對未行高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）和近期無需行HAART 的患者（CD4+T 細胞＞500/μl），應選用無抗HIV 活性的藥物行抗HBV 治療，如PegIFN-α 或阿德福韋酯。

對需同時行抗HBV和抗HIV 治療的患者，應優(yōu)先選用拉米夫定加替諾福韋酯，或恩曲他濱加替諾福韋酯（Ⅱ-3）。對正接受有效HAART 的患者，若HAART 方案中無抗HBV 藥物，可選用PegIFN-α或阿德福韋酯治療（Ⅱ-3）。對拉米夫定耐藥的患者，應加用替諾福韋酯或阿德福韋酯治療（Ⅲ）。

當需要改變HAART 方案時，除非患者已獲得HBeAg 血清學轉換、并達足夠的鞏固治療時間，否則不應在無有效藥物替代前就中斷有效的抗HBV藥物（Ⅱ-3）。

6.乙型肝炎所致的肝衰竭：由于大部分急性乙型肝炎呈自限性，因此無需常規(guī)抗病毒治療。但對部分重度或遷延、有重癥傾向者，應予抗病毒治療（Ⅲ）。

HBV 感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要能檢出HBV DNA，均應予核苷（酸）類藥物抗病毒治療[110]（Ⅲ）。

7.乙型肝炎所致的原發(fā)性HCC：初步研究結果示，HCC 肝切除術時的HBV DNA 水平是預測術后復發(fā)的獨立危險因素之一[111]，且抗病毒治療可顯著延長HCC 患者的生存期[112]，因此，對HBV DNA陽性的非終末期HCC 患者，建議應用核苷（酸）類藥物進行抗病毒治療。

8.肝移植患者：對擬接受肝移植術的HBV 相關疾病患者，如可檢測到HBV DNA，最好于肝移植術前1～3個月開始服用拉米夫定，100 mg/d；術中無肝期予HBIG；術后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG（第1 周800 IU/d，以后800 IU/周～800 IU/月）（Ⅱ），并根據抗-HBs 水平調整HBIG 劑量和用藥間隔（一般抗-HBs 谷值濃度應＞100～150 IU/L。術后半年內最好＞500 IU/L），但理想的療程還有待進一步確定（Ⅱ-1）。對發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準的能治療耐藥變異株的核苷（酸）類藥物[89,90]。此外，對低復發(fā)風險者（如肝移植術前HBV DNA 陰性，且術后2年內HBV 未復發(fā)者），可考慮停用HBIG，僅采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預防（Ⅱ）。

9.妊娠相關情況的處理：育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應證，未妊娠者可應用IFN或核苷（酸）類藥物治療，且治療期間應采取可靠措施避孕（Ⅰ）。

在口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者，若應用的藥物為拉米夫定或其他妊娠B 級藥物（替比夫定或替諾福韋酯），在充分告知風險、權衡利弊且患者簽署知情同意書的情況下，可繼續(xù)治療。

妊娠中出現乙型肝炎發(fā)作者，視病情決定是否予抗病毒治療，在充分告知風險、權衡利弊且患者簽署知情同意書的情況下，可予拉米夫定、替比夫定或替諾福韋酯治療（Ⅲ）。

10.兒童患者：12歲以上（體質量≥35 kg）慢性乙型肝炎患兒應用普通IFN-α 治療的適應證、療效和安全性與成人相似[113]，劑量為3～6 MU/m2，最大劑量不超過10 MU/m2（Ⅱ）。在知情同意的情況下，亦可按成人的劑量和療程使用拉米夫定（Ⅰ）或阿德福韋酯治療[114]。

十七、抗炎、抗氧化和保肝治療

HBV 所致的肝臟炎癥壞死和肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環(huán)醇等均有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜和細胞器等作用，臨床應用可改善肝臟生物化學指標（Ⅱ-2，Ⅱ-3）。

抗炎保肝治療是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對ALT 明顯升高或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎保肝藥物。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔和因藥物間相互作用而引起的不良反應。

十八、抗纖維化治療

有研究結果表明，經IFN-α 或核苷（酸）類藥物抗病毒治療后，肝組織病理學示纖維化甚至肝硬化程度有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。

多種抗肝纖維化中藥方劑在實驗和臨床研究中顯示出一定療效，但需進一步行大樣本、隨機雙盲臨床試驗，并重視肝組織學檢查結果，以進一步驗證其療效。

十九、患者隨訪

治療結束后，無論有無治療應答，停藥后半年內至少每2個月檢測1 次ALT、AST、血清膽紅素（必要時）、HBV 血清學標記物和HBV DNA，以后每3～6個月檢測1 次，至少隨訪12個月。隨訪期間如有病情變化，應縮短隨訪間隔。

對持續(xù)ALT 正常且HBV DNA 陰性者，建議至少每6個月行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對ALT 正常但HBV DNA 陽性者，建議每3個月檢測1 次HBV DNA和ALT，每6個月行AFP和超聲顯像檢查；必要時應行肝組織學檢查。

對慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC 高?；颊撸ǎ?0歲、男性、嗜酒、肝功能不全或AFP 增高者），應每3～6個月檢測1 次AFP和腹部超聲顯像（必要時可行CT 或MRI），以早期發(fā)現HCC。對肝硬化患者還應每1～2年行胃鏡檢查或上消化道X 線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。

附錄1 本指南推薦意見所依據的證據等級[49]

附錄2 抗病毒治療應答相關名詞（術語和定義）解釋[49]

1.病毒學應答（virological response）：指血清HBV DNA 檢測不到（PCR 法）或低于檢測下限（完全病毒學應答，complete virological response），或較基線下降≥2 log10IU/ml（部分病毒學應答，partial virological response）。

2.血清學應答（serological response）：指血清HBeAg 轉陰或HBeAg 血清學轉換，或HBsAg 轉陰或HBsAg 血清學轉換。

3.生物化學應答（biochemical response）：指血清ALT和AST 恢復正常。

4.組織學應答（histological response）：指肝臟組織學炎癥壞死或纖維化程度改善達某一規(guī)定值。

5.原發(fā)性治療失?。╬rimary treatment failure）：在依從性良好的情況下，用核苷（酸）類藥物治療6個月時HBV DNA 下降＜2 log10IU/ml。

6.病毒學突破（virological breakthrough）：在未更改治療方案的情況下，HBV DNA 水平較治療期間最低點上升1 log10值，或一度轉陰后又轉為陽性，可伴或不伴ALT 升高。

7.生物化學突破（biochemical breakthrough）：常發(fā)生在病毒學突破后，表現為ALT和（或）AST 復常后，在未更改治療方案的情況下再度升高，但應排除由其他因素引起的ALT和AST 升高。

8.維持應答（maintained response）：在抗病毒治療期間HBV DNA 檢測不到（PCR 法）或低于檢測下限，或ALT 正常。

9.治療結束時應答（end-of-treatment response）：治療結束時的病毒學、血清學、生物化學或組織學應答。

10.持續(xù)應答（sustained response）：治療結束后隨訪6個月或12個月以上，療效維持不變，無復發(fā)。

11.復發(fā)（relapse）：治療結束時出現病毒學應答，但停藥后HBV DNA 重新升高或陽轉，伴ALT和AST 升高，但應排除由其他因素引起的ALT和AST 升高。

12.耐藥（drug resistance）：在抗病毒治療過程中，檢測到與HBV 耐藥相關的基因突變，稱為基因型耐藥（genotypic resistance）。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低且與基因耐藥相關，稱為表型耐藥（phenotypic resistance）。針對一種抗病毒藥物出現

附錄3 慢性乙型肝炎治療流程圖的耐藥變異對另一種或幾種抗病毒藥物也出現耐藥，稱為交叉耐藥（cross resistance）。

1 中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志,2005,13 (12):881-891.

2 Seeger C,Mason WS.Hepatitis B virus biology.Microbiol Mol Biol Rev,2000,64 (1):51-68.

3 Scaglioni PP,Melegari M,Wands JR.Biologic properties of hepatitis B viral genomes with mutations in the precore promoter and precore open reading frame.Virology,1997,233 (2):374-381.

4 Tran TT,Trinh TN,Abe K.New complex recombinant genotype of hepatitis B virus identified in Vietnam.J Virol,2008,82 (11):5657-5663.

5 Olinger CM,Jutavijittum P,Hübschen JM,et al.Possible new hepatitis B virus genotype,southeast Asia.Emerg Infect Dis,2008,14 (11):1777-1780.

6 Chu CJ,Hussain M,Lok AS.Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C.Gastroenterology,2002,122 (7):1756-1762.

7 Chu CM,Liaw YF.Genotype C hepatitis B virus infection is associated with a higher risk of reactivation of hepatitis B and progression to cirrhosis than genotype B:a longitudinal study of hepatitis B e antigen-positive patients with normal aminotransferase levels at baseline.J Hepatol,2005,43 (3):411-417.

8 Yu MW,Yeh SH,Chen PJ,et al.Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma:a prospective study in men.J Natl Cancer Inst,2005,97(4):265-272.

9 Zhang HW,Yin JH,Li YT,et al.Risk factors for acute hepatitis B and its progression to chronic hepatitis in Shanghai,China.Gut,2008,57 (12):1713-1720.

10 Hou J,Schilling R,Janssen HL,et al.Genetic characteristics of hepatitis B virus genotypes as a factor for interferon-induced HBeAg clearance.J Med Virol,2007,79 (8):1055-1063.

11 Jardi R,Rodriguez-Frias F,Schaper M,et al.Analysis of hepatitis B genotype changes in chronic hepatitis B infection:Influence of antiviral therapy.J Hepatol,2008,49 (5):695-701.

12 Liu CJ,Kao JH.Genetic variability of hepatitis B virus and response to antiviral therapy.Antivir Ther,2008,13(5):613-624.

13 Ganem D,Prince AM.Hepatitis B virus infection --natural history and clinical consequences.N Engl J Med,2004,350 (11):1118-1129.

14 World Health Organization.Hepatitis B.(Revised August 2008).[2010-12-9].http://www.Who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/

15 Liang X,Bi S,Yang W,et al.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China --declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination.Vaccine,2009,27 (47):6550-6557.

16 Liang X,Bi S,Yang W,et al.Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China.J Infect Dis,2009,200 (1):39-47.

17 Lu FM,Zhuang H.Management of hepatitis B in China.Chin Med J (Engl),2009,122 (1):3-4.

18 Mast EE,Weinbaum CM,Fiore AE,et al;Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC).A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States:recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part Ⅱ:immunization of adults.MMWR Recomm Rep,2006,55 (RR-16):1-33.

19 World Health Organization.Hepatitis B.[2010-12-9].http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisB_whocdscsrlyo 2002_2.pdf

20 Lai CL,Ratziu V,Yuen MF,et al.Viral hepatitis B.Lancet,2003,362 (9401):2089-2094.

21 Liaw YF.Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment.Liver Int,2009,29 (Suppl 1):100-107.

22 Hui CK,Leung N,Yuen ST,et al;Hong Kong Liver Fibrosis Study Group.Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase.Hepatology,2007,46 (2):395-401.

23 McMahon BJ.The natural history of chronic hepatitis B virus infection.Hepatology,2009,49 (5 Suppl):S45-S55.

24 Liaw YF.Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion:implication in anti-hepatitis B virus therapy.J Gastroenterol Hepatol,2003,18 (3):246-252.

25 Chu CM,Hung SJ,Lin J,et al.Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels.Am J Med,2004,116 (12):829-834.

26 Fattovich G,Brollo L,Alberti A,et al.Long-term followup of anti-HBe-positive chronic active hepatitis B.Hepatology,1988,8 (6):1651-1654.

27 Brunetto MR,Oliveri F,Rocca G,et al.Natural course and response to interferon of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen.Hepatology,1989,10 (2):198-202.

28 Di Marco V,Lo Iacono O,Cammà C,et al.The long-term course of chronic hepatitis B.Hepatology,1999,30 (1):257-264.

29 Chu CM,Liaw YF.Hepatitis B virus-related cirrhosis:natural history and treatment.Semin Liver Dis,2006,26(2):142-152.

30 Chen YC,Chu CM,Yeh CT,et al.Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B:a long-term follow-up study.Hepatol Int,2007,1 (1):267-273.

31 Hsu YS,Chien RN,Yeh CT,et al.Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B.Hepatology,2002,35 (6):1522-1527.

32 Chou YC,Yu MW,Wu CF,et al.Temporal relationship between hepatitis B virus enhancer Ⅱ/basal core promoter sequence variation and risk of hepatocellular carcinoma.Gut,2008,57 (1):91-97.

33 Chen CJ,Yang HI,Su J,et al;REVEAL-HBV Study Group.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA,2006,295 (1):65-73.

34 Yang HI,Lu SN,Liaw YF,et al;Taiwan Community-Based Cancer Screening Project Group.Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma.N Engl J Med,2002,347 (3):168-174.

35 Iloeje UH,Yang HI,Su J,et al;Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-In HBV (the REVEAL-HBV) Study Group.Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load.Gastroenterology,2006,130 (3):678-686.

36 Tai DI,Chen CH,Chang TT,et al.Eight-year nationwide survival analysis in relatives of patients with hepatocellular carcinoma:role of viral infection.J Gastroenterol Hepatol,2002,17 (6):682-689.

37 中國疾病預防控制中心.乙型肝炎疫苗兒童計劃免疫技術管理規(guī)程(試行).2002.

38 夏圍良,龔健,王繼杰,等.重組乙型肝炎疫苗阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播方案的保護效果評價.中華流行病學雜志,2003,24 (5):362-365.

39 邢玉蘭,龔曉紅,周紹蓮,等.阻斷圍產期母嬰傳播最佳免疫方案的研究.中華實驗和臨床病毒學雜志,1990,4:485-488.

40 Center for Disease Prevention and Control.Breastfeeding.[2010-12-8].http://www.cdc.gov/breastfeeding/disease/hepatitis.htm

41 World Health Organization.Hepatitis B and breastfeeding.[2010-12-8].http://www.who.int/childadolescent_health/documents/pdfs/hepatitis_b_and_breastfeeding.pdf

42 Zanetti AR,Mariano A,Romanò L,et al;Study Group.Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster:an Italian multicentre study.Lancet,2005,366 (9494):1379-1384.

43 John TJ,Cooksley G;Steering Committee for the Prevention and Control of Infectious Diseases in Asia.Hepatitis B vaccine boosters:is there a clinical need in high endemicity populations? J Gastroenterol Hepatol,2005,20 (1):5-10.

44 U.S.Public Health Service.Updated U.S.public health service guidelines for the management of occupational exposures to HBV,HCV,and HIV and recommendations for postexposure prophylaxis.MMWR Recomm Rep,2001,50 (RR-11)：1-52.

45 中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志,2000,8 (6):324-329.

46 Pawlotsky JM,Dusheiko G,Hatzakis A,et al.Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials and practice:recommendations for a standardized approach.Gastroenterology,2008,134 (2):405-415.

47 Shaheen AA,Wan AF,Myers RP.FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis:a systematic review of diagnostic test accuracy.Am J Gastroenterol,2007,102 (11):2589-2600.

48 Scott DR,Levy MT.Liver transient elastography(Fibroscan):a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis.Antivir Ther,2010,15 (1):1-11.

49 Lok AS,McMahon BJ.Chronic hepatitis B:update 2009.Hepatology,2009,50 (3):661-662.

50 Lin SM,Yu ML,Lee CM,et al.Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma.J Hepatol,2007,46 (1):45-52.

51 Manesis EK,Hadziyannis SJ.Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.Gastroenterology,2001,121 (1):101-109.

52 Lau GK,Piratvisuth T,Luo KX,et al;Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group.Peginterferon Alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med,2005,352 (26):2682-2695.

53 Piratvisuth T,Lau G,Chao YC,et al.Sustained response to peginterferon alfa-2a (40 kD) with or without lamivudine in Asian patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitis B.Hepatol Int,2008,2(1):102-110.

54 Chan HL,Leung NW,Hui AY,et al.A randomized,controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B:comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone.Ann Intern Med,2005,142 (4):240-250.

55 Flink HJ,van Zonneveld M,Hansen BE,et al;HBV 99-01 Study Group.Treatment with Peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B:HBsAg loss is associated with HBV genotype.Am J Gastroenterol,2006,101 (2):297-303.

56 Buster EH,Flink HJ,Cakaloglu Y,et al.Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b.Gastroenterology,2008,135 (2):459-467.

57 Marcellin P,Lau GK,Bonino F,et al;Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Study Group.Peginterferon alfa-2a alone,lamivudine alone,and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med,2004,351 (12):1206-1217.

58 Marcellin P,Bonino F,Lau GK,et al;Peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative Chronic Hepatitis B Study Group.Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a.Gastroenterology,2009,136 (7):2169-2179.

59 Lok AS,McMahon BJ.Chronic hepatitis B.Hepatology,2007,45 (2):507-539.

60 Keeffe EB,Dieterich DT,Han SH,et al.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States:an update.Clin Gastroenterol Hepatol,2006,4 (8):936-962.

61 Fried MW,Piratvisuth T,Lau GK,et al.HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B.Hepatology,2008,47 (2):428-434.

62 Moucari R,Mackiewicz V,Lada O,et al.Early serum HBsAg drop:a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAgnegative patients.Hepatology,2009,49 (4):1151-1157.

63 Brunetto MR,Moriconi F,Bonino F,et al.Hepatitis B virus surface antigen levels:a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B.Hepatology,2009,49 (4):1141-1150.

64 Lok AS,Lai CL,Leung N,et al.Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology,2003,125 (6):1714-1722.

65 Lai CL,Chien RN,Leung NW,et al.A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B.Asia Hepatitis Lamivudine Study Group.N Engl J Med,1998,339 (2):61-68.

66 Liaw YF,Leung NW,Chang TT,et al.Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B.Asia Hepatitis Lamivudine Study Group.Gastroenterology,2000,119 (1):172-180.

67 Dienstag JL,Schiff ER,Wright TL,et al.Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States.N Engl J Med,1999,341 (17):1256-1263.

68 Chien RN,Liaw YF,Atkins M.Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B.Asian Hepatitis Lamivudine Trial Group.Hepatology,1999,30 (3):770-774.

69 Dienstag JL,Goldin RD,Heathcote EJ,et al.Histological outcome during long-term lamivudine therapy.Gastroenterology,2003,124 (1):105-117.

70 Liaw YF,Sung JJ,Chow WC,et al;Cirrhosis Asian Lamivudine Multicentre Study Group.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.N Engl J Med,2004,351 (15):1521-1531.

71 Villeneuve JP,Condreay LD,Willems B,et al.Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B.Hepatology,2000,31(1):207-210.

72 Perrillo RP,Wright T,Rakela J,et al;Lamivudine North American Transplant Group.A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B.Hepatology,2001,33 (2):424-432.73 Hann HW,Fontana RJ,Wright T,et al;United States Lamivudine Compassionate Use Study Group.A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis.Liver Transpl,2003,9(1):49-56.

74 Jonas MM,Mizerski J,Badia IB,et al;International Pediatric Lamivudine Investigator Group.Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B.N Engl J Med,2002,346 (22):1706-1713.

75 Figlerowicz M,Kowala-Piaskowska A,Filipowicz M,et al.Efficacy of lamivudine in the treatment of children with chronic hepatitis B.Hepatol Res,2005,31 (4):217-222.

76 姚光弼,崔振宇,姚集魯,等.國產拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期臨床試驗.中華肝臟病雜志,2003,11 (2):103-108.

77 姚光弼,王寶恩,崔振宇,等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎三年療效觀察.中華內科雜志,2003,42 (6):382-387.

78 曾民德,茅益民,姚光弼,等.阿德福韋酯治療HBeAg陽性的中國慢性乙型病毒性肝炎患者52 周的多中心臨床研究.中華傳染病雜志,2005,23 (6):387-394.

79 Marcellin P,Chang TT,Lim SG,et al;Adefovir Dipivoxil 437 Study Group.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med,2003,348 (9):808-816.

80 Marcellin P,Chang TT,Lim SG,et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.Hepatology,2008,48 (3):750-758.

81 Hadziyannis SJ,Tassopoulos NC,Heathcote EJ,et al;Adefovir Dipivoxil 438 Study Group.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years.Gastroenterology,2006,131(6):1743-1751.

82 Hadziyannis SJ,Tassopoulos NC,Heathcote EJ,et al;Adefovir Dipivoxil 438 Study Group.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med,2005,352 (26):2673-2681.

83 Hadziyannis SJ,Tassopoulos NC,Heathcote EJ,et al;Adefovir Dipivoxil 438 Study Group.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med,2003,348 (9):800-807.

84 Lampertico P,Viganò M,Manenti E,et al.Low resistance to adefovir combined with lamivudine:a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients.Gastroenterology,2007,133 (5):1445-1451.

85 Rapti I,Dimou E,Mitsoula P,et al.Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B.Hepatology,2007,45 (2):307-313.

86 Lampertico P,Viganò M,Manenti E,et al.Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine.Hepatology,2005,42 (6):1414-1419.

87 Peters MG,Hann Hw H,Martin P,et al.Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B.Gastroenterology,2004,126 (1):91-101.

88 Perrillo R,Hann HW,Mutimer D,et al.Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus.Gastroenterology,2004,126 (1):81-90.

89 Marzano A,Lampertico P,Mazzaferro V,et al.Prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation in carriers of lamivudine-resistant mutants.Liver Transpl,2005,11 (5):532-538.

90 張雅敏,朱志軍,鄭虹,等.阿德福韋在預防肝移植后乙肝復發(fā)中的應用.中華肝膽外科雜志,2006,12 (5):313-315.

91 Chang TT,Gish RG,de Man R,et al;BEHoLD AI463022 Study Group.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med,2006,354 (10):1001-1010.

92 Lai CL,Shouval D,Lok AS,et al;BEHoLD AI463027 Study Group.Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med,2006,354 (10):1011-1020.

93 Gish RG,Lok AS,Chang TT,et al.Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B.Gastroenterology,2007,133 (5):1437-1444.

94 Yokosuka O,Takaguchi K,Fujioka S,et al.Long-term use of entecavir in nucleoside-na?ve Japanese patients with chronic hepatitis B infection.J Hepatol,2010,52(6):791-799.

95 Sherman M,Yurdaydin C,Sollano J,et al;AI463026 BEHoLD Study Group.Entecavir for treatment of lamivudine-refractory,HBeAg-positive chronic hepatitis B.Gastroenterology,2006,130 (7):2039-2049.

96 姚光弼,計焱焱,任紅,等.恩替卡韋治療拉米夫定失效慢性乙型肝炎一年的療效.中華傳染病雜志,2006,24 (6):385-389.

97 姚光弼,朱玫,王宇明,等.恩替卡韋與拉米夫定治療慢性乙型肝炎隨機、雙盲、雙模擬對照研究.中華內科雜志,2006,45 (11):891-895.

98 Liaw YF,Gane E,Leung N,et al;GLOBE Study Group.2-Year GLOBE trial results:telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology,2009,136 (2):486-495.

99 Lai CL,Gane E,Liaw YF,et al;Globe Study Group.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B.N Engl J Med,2007,357 (25):2576-2588.

100 Hou J,Yin YK,Xu D,et al.Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B:Resultsat 1 year of a randomized,double-blind trial.Hepatology,2008,47 (2):447-454.

101 Zeuzem S,Gane E,Liaw YF,et al.Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B.J Hepatol,2009,51 (1):11-20.

102 賈繼東,侯金林,尹有寬,等.替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效預測探討.中華肝臟病雜志,2007,15 (5):342-345.

103 Marcellin P,Heathcote EJ,Buti M,et al.Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B.N Engl J Med,2008,359 (23):2442-2455.

104 Heathcote EJ,Marcellin P,Buti M,et al.Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B.Gastroenterology,2011,140 (1):132-143.

105 Yuen MF,Fong DY,Wong DK,et al.Hepatitis B virus DNA levels at week 4 of lamivudine treatment predict the 5-year ideal response.Hepatology,2007,46 (6):1695-1703.

106 Keeffe EB,Zeuzem S,Koff RS,et al.Report of an international workshop:Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B.Clin Gastroenterol Hepatol,2007,5 (8):890-897.

107 Chan HL,Tang JL,Tam W,et al.The efficacy of thymosin in the treatment of chronic hepatitis B virus infection:a meta-analysis.Aliment Pharmacol Ther,2001,15 (12):1899-1905.

108 Chien RN,Liaw YF,Chen TC,et al.Efficacy of thymosin alpha1 in patients with chronic hepatitis B:a randomized,controlled trial.Hepatology,1998,27 (5):1383-1387.

109 Hui CK,Cheung WW,Zhang HY,et al.Kinetics and risk of de novo hepatitis B infection in HBsAg-negative patients undergoing cytotoxic chemotherapy.Gastroenterology,2006,131 (1):59-68.

110 中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組,中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診療指南.中華肝臟病雜志,2006,14 (9):643-646.

111 Hung IF,Poon RT,Lai CL,et al.Recurrence of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma is associated with high viral load at the time of resection.Am J Gastroenterol,2008,103 (7):1663-1673.

112 Koda M,Nagahara T,Matono T,et al.Nucleotide analogs for patients with HBV-related hepatocellular carcinoma increase the survival rate through improved liver function.Intern Med,2009,48 (1):11-17.

113 Zhang FK,Liu DG,Jia JD.Antiviral therapy for hepatitis B in special populations.Antivir Ther,2010,15 (8):1067-1075.

114 Sokal EM,Kelly D,Wirth S,et al.The pharmacokinetics and safety of adefovir dipivoxil in children and adolescents with chronic hepatitis B virus infection.J Clin Pharmacol,2008,48 (4):512-517.