基于回歸分析的藥品有效期測(cè)算方法研究

陳順興、張建同

（1同濟(jì)大學(xué)經(jīng)濟(jì)與管理學(xué)院、2技源科技（中國(guó)）有限公司，上海 200092、200233）

基于回歸分析的藥品有效期測(cè)算方法研究

陳順興1，2、張建同1

（1同濟(jì)大學(xué)經(jīng)濟(jì)與管理學(xué)院、2技源科技（中國(guó)）有限公司，上海 200092、200233）

鑒于國(guó)內(nèi)很多企業(yè)對(duì)藥品有效期的確定缺乏足夠的認(rèn)識(shí)、缺少合適的統(tǒng)計(jì)方法，因此，提出一種基于回歸分析的藥品有效期測(cè)算方法，該方法提高了藥品有效期的可靠度，進(jìn)而可保證藥品的安全和有效性。

藥品有效期；回歸分析；測(cè)算

藥品是用來(lái)治療疾病、維護(hù)人類健康的一種特殊商品，有效性、安全性是其最重要的兩個(gè)特性。通常藥品從工廠生產(chǎn)出來(lái)還要經(jīng)過(guò)批發(fā)、零售等環(huán)節(jié)才會(huì)到老百姓手里，所以為保證銷售到人們手里的藥品是安全、有效的，每個(gè)藥品都一定會(huì)標(biāo)示一個(gè)有效期。通常有效期可以簡(jiǎn)單的理解為藥品在一定的貯存條件下，保持其質(zhì)量的期限。鑒于目前國(guó)內(nèi)很多企業(yè)在藥品有效期測(cè)算方法上存在不足，本研究擬采用科學(xué)合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)測(cè)算藥品有效期，以提高測(cè)算結(jié)果的可靠性，彌補(bǔ)這方面的局限性。

一、藥品有效期測(cè)算的現(xiàn)狀

藥品的有效期通常是綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的測(cè)試數(shù)據(jù)，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析得到，最終有效期的確定一般以大量的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定。長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)至少采用3批樣品，考察項(xiàng)目為該產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和一些其他實(shí)際需求。每一個(gè)考察項(xiàng)目根據(jù)試驗(yàn)方案在每個(gè)測(cè)試點(diǎn)都產(chǎn)生一個(gè)測(cè)試結(jié)果，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)就產(chǎn)生一系列數(shù)據(jù)，所以最終匯總測(cè)試數(shù)據(jù)時(shí)需要統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)量相當(dāng)龐大，若不使用科學(xué)合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法很難制定出合適的有效期。

目前國(guó)內(nèi)對(duì)于化學(xué)藥物穩(wěn)定性和有效期的法規(guī)還停留在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在2005年3月發(fā)布的《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等16個(gè)化學(xué)藥品的技術(shù)研究指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則借鑒了人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）指導(dǎo)原則的部分內(nèi)容，但對(duì)有效期的具體推算方法沒(méi)有詳細(xì)描述。該原則規(guī)定：由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。但該指導(dǎo)原則沒(méi)有給出具體的統(tǒng)計(jì)分析方法，也缺少深入的分析，因此可操作性較差。在國(guó)際上，ICH系列文件對(duì)此有較多闡述，如ICH Q1A（R2）（新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)）和ICH Q1E（穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)），對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)方法和有效期的確定進(jìn)行了較為系統(tǒng)和詳細(xì)的闡述，針對(duì)不同的貯藏條件、長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)是否明顯變化、數(shù)據(jù)是否具有隨時(shí)間變化的特性、數(shù)據(jù)能否進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析等不同方面進(jìn)行了詳細(xì)討論。

國(guó)內(nèi)外相關(guān)的指南如ICH等均建議采用統(tǒng)計(jì)分析的方法對(duì)這些大量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理來(lái)推算有效期。但是在國(guó)內(nèi)很多醫(yī)藥企業(yè)在確定有效期時(shí)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析往往過(guò)于簡(jiǎn)單和粗略，僅根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)直觀得到有效期或簡(jiǎn)單推算有效期，較少采用科學(xué)合理的統(tǒng)計(jì)分析方法確定有效期。由于缺乏對(duì)數(shù)據(jù)的科學(xué)統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)忽略了藥物初始含量或雜質(zhì)水平的變異程度對(duì)有效期可靠程度的影響，導(dǎo)致最終建立的有效期缺乏高可信度。所以我們應(yīng)在遵守國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上借鑒ICH等指南，并盡可能采取科學(xué)統(tǒng)計(jì)分析方法得到可信度高的有效期。

二、基于回歸分析的藥品有效期測(cè)算方法

在確定有效期的統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中，一般先選擇可以定量的，并且對(duì)藥品的安全、有效性有重大影響的指標(biāo)進(jìn)行分析。比如藥物有效成分的含量（即標(biāo)示量）和雜質(zhì)含量，對(duì)藥物的安全使用來(lái)說(shuō)，這是非常關(guān)鍵的兩個(gè)指標(biāo)。

下面是國(guó)內(nèi)某公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)新產(chǎn)品A，在申報(bào)時(shí)需提供產(chǎn)品的有效期。目前其長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果如下：（表1）

1.基于標(biāo)示量的有效期推算

先將標(biāo)示量的測(cè)試結(jié)果導(dǎo)入Excel，使用6SQ統(tǒng)計(jì)加載項(xiàng)，選擇回歸分析中的一元線性回歸，得表2。

表2 經(jīng)統(tǒng)計(jì)后標(biāo)示量的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表

在表2中選擇時(shí)間和預(yù)測(cè)區(qū)間的下限做散點(diǎn)圖。在散點(diǎn)圖中選擇添加趨勢(shì)線，如可直接觀察得到預(yù)測(cè)區(qū)間的下限值呈線性，可直接在趨勢(shì)預(yù)測(cè)/回歸分析類型中選擇線性，如數(shù)據(jù)不明顯，可反復(fù)選擇不同回歸類型，在趨勢(shì)預(yù)測(cè)選項(xiàng)下填入合適的周期并選擇顯示公式和R2值，即得圖1。

圖1 預(yù)測(cè)區(qū)間下限最佳回歸擬合方程

圖1中R2是趨勢(shì)線擬合程度的指標(biāo)，它的數(shù)值大小可以反映趨勢(shì)線的估計(jì)值與對(duì)應(yīng)的實(shí)際數(shù)據(jù)之間的擬合程度，擬合程度越高，趨勢(shì)線的可靠性就越高。R2是取值范圍在0～1之間的數(shù)值，當(dāng)趨勢(shì)線的 R2等于1或接近1時(shí)，其可靠性最高，反之則可靠性較低。R2也稱為決定系數(shù)，其中最大值所對(duì)應(yīng)的即為最佳擬合線。在圖1中線性回歸的R2值較高，故選擇該曲線作為推算依據(jù)。通常推算有效期可以采取兩種方法，直接作圖法和計(jì)算法。直接作圖法只需從標(biāo)示量90%處劃一條直線與置信區(qū)間下界線相交，自交點(diǎn)作垂線于時(shí)間軸相交處，即為有效期。該方法的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單直觀，缺點(diǎn)是較為粗糙。計(jì)算法是將表示量90%代入擬合方程，即90 = - 0.239X + 97.538，得31.5即為有效期，該方法較作圖法更精確。

2.基于雜質(zhì)含量的有效期推算

從圖1來(lái)看，以標(biāo)示量計(jì)算該產(chǎn)品的有效期為31.5個(gè)月，但是一個(gè)產(chǎn)品的考察項(xiàng)目有多個(gè)，其中對(duì)產(chǎn)品的安全使用起決定作用的還有雜質(zhì)的變化。雜質(zhì)是指任何影響藥品純度的物質(zhì)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)系指在按照經(jīng)國(guó)家有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準(zhǔn)的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)的藥品中，由其生產(chǎn)工藝或原輔料帶入的雜質(zhì)，或經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)確證的在貯存過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。新原料藥和新制劑中的雜質(zhì)，應(yīng)按國(guó)家有關(guān)新藥申報(bào)要求進(jìn)行研究，也可參考ICH Q3A（新原料藥中的雜質(zhì)）和Q3B（新制劑中的雜質(zhì)）進(jìn)行研究，并對(duì)雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。一般情況下產(chǎn)品組分中雜質(zhì)含量的標(biāo)準(zhǔn)，是根據(jù)該雜質(zhì)的毒性及對(duì)人體的影響等因素來(lái)制定的。換言之，一旦雜質(zhì)超過(guò)制定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，就會(huì)給使用者帶來(lái)安全方面的威脅。表3是根據(jù)雜質(zhì)的穩(wěn)定性測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后得到的結(jié)果。

表3 經(jīng)統(tǒng)計(jì)后標(biāo)示量的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表

具體有效期的推算步驟同含量推算步驟，但須特別注意，作散點(diǎn)圖時(shí)需要取預(yù)測(cè)區(qū)間的上限，再作回歸擬合方程，得圖2。

圖2 以雜質(zhì)含量計(jì)算的有效期圖表

3.有效期推算結(jié)果分析

從上述推算結(jié)果可以很明顯看出，如果單從有效成分含量這個(gè)考察項(xiàng)目來(lái)看這個(gè)產(chǎn)品的有效期可以達(dá)到31個(gè)月，但是從雜質(zhì)的穩(wěn)定性情況來(lái)看，超過(guò)28個(gè)月雜質(zhì)就會(huì)超過(guò)可接受標(biāo)準(zhǔn)。所以依此類推，新產(chǎn)品A所有可定量的檢測(cè)項(xiàng)目都必須一一考察，最后取其中最小值。同時(shí)所有需要考察的定性項(xiàng)目在考察期內(nèi)也必須全部符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。上述例子中若沒(méi)有其他定量項(xiàng)目的結(jié)果低于28個(gè)月并且定性項(xiàng)目都符合標(biāo)準(zhǔn)，那么該產(chǎn)品的有效期就可以定在不超過(guò)28個(gè)月。

三、研究結(jié)論和展望

對(duì)于藥品有效期的推算，傳統(tǒng)的方法沒(méi)有考慮藥物初始含量或雜質(zhì)水平的變異程度，或過(guò)于簡(jiǎn)單或使用大量復(fù)雜的數(shù)學(xué)公式，導(dǎo)致推算得到的有效期不夠準(zhǔn)確，從而影響藥品的安全使用。本文采用了與Excel結(jié)合的6SQ插件與Excel本身結(jié)合，基于藥物初始含量或雜質(zhì)水平的變異程度，對(duì)大量的穩(wěn)定性測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)合理的統(tǒng)計(jì)分析，能夠保證快速得到準(zhǔn)確的分析結(jié)果。該方法不僅可以得到有效期內(nèi)任何時(shí)間點(diǎn)的估計(jì)值，也可得到有效期外任何時(shí)間點(diǎn)的估計(jì)值。所以該方法為確定有效期的推算提供了科學(xué)依據(jù)，在企業(yè)申報(bào)新藥時(shí)可將其作為確定有效期的有效方法。

本文對(duì)如何運(yùn)用科學(xué)合理的統(tǒng)計(jì)方法來(lái)推算藥品有效期進(jìn)行了一定程度的探討，但受能力、時(shí)間和篇幅的限制，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)中批的選擇、貯存條件、偏差的處理等事宜，尚需要許多有待進(jìn)一步深入進(jìn)行的工作。

10.3969/j.issn.1674-8905.2011.02.009

（責(zé)任編輯：周群艷）