中藥注射劑說明書的調(diào)查分析

孟 菲

中藥注射劑是新的中藥制劑，改變了傳統(tǒng)的給藥方式，使藥物可直接進(jìn)入人體組織、血液或器官中，具有起效快、療效確切等優(yōu)點(diǎn)。但隨著品種的增多和使用的日益廣泛，其安全性愈來愈受到質(zhì)疑。藥品說明書是臨床醫(yī)生和藥師指導(dǎo)患者合理用藥的法定依據(jù)，是合理使用、管理藥品的重要指南。藥品說明書規(guī)范與否，直接影響藥品的合理正確使用，影響藥品的用藥安全。本文對(duì)我院正在使用的中藥注射劑說明書進(jìn)行調(diào)查分析，以期發(fā)現(xiàn)中藥注射劑說明書中存在的問題，為規(guī)范完善中藥注射劑說明書作準(zhǔn)備。

1 資料來源

收集我院目前使用的47個(gè)生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的60個(gè)品種的中藥注射劑說明書進(jìn)行歸納整理。

2 方法

對(duì)60份中藥注射劑的說明書進(jìn)行認(rèn)真閱讀和歸納、整理，依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、《中藥、天然藥物處方藥說明書格式》（以下簡(jiǎn)稱《說明書格式》）、《中藥、天然藥物處方藥說明書內(nèi)容書寫要求》（以下簡(jiǎn)稱《內(nèi)容書寫要求》）、《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則》(以下簡(jiǎn)稱“《指導(dǎo)原則》”)的格式項(xiàng)目及內(nèi)容要求進(jìn)行分析判斷。

3 結(jié)果與分析

3.1 主要成分

60份中藥注射劑中，59份標(biāo)出主要成分，主要成分的標(biāo)注率為98.3 %。其表示方法有兩種，一種是提取的化學(xué)單體或有效部位，有11份，占18.3 %；另一種是以被提取的中藥名稱表示的有48種，占80.0 %。此為成分來源，非主要成分，不能準(zhǔn)確標(biāo)示發(fā)揮藥效的主要物質(zhì)，標(biāo)示方法原始、粗糙，不適應(yīng)中藥注射劑的發(fā)展需要。根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，列出輔料的有42種，占70 %；未列出輔料的有17種，占28.3 %。中藥注射劑成型工藝所用輔料包括溶劑、增溶劑、助溶劑、抗氧化劑、pH值調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、膨松劑、局部疼痛減輕劑等。有些是非必須使用的，有些是必須使用的，而這些輔料的選擇都可能影響中藥注射劑的質(zhì)量和安全性。因而根據(jù)《內(nèi)容書寫要求》的要求，均應(yīng)列出使用的全部輔料，可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的輔料也應(yīng)列出。

3.2 功能主治

功能主治是說明書中最重要的內(nèi)容之一，應(yīng)充分體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)的辯證施治，同時(shí)也應(yīng)反映中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不同的科學(xué)體系。在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)此項(xiàng)內(nèi)容存在不同形式的表述方式，具體見表1。

表1 “功能主治”項(xiàng)表述情況

其中“功能用中醫(yī)學(xué)術(shù)語，主治先為西醫(yī)學(xué)病名，其后為“中醫(yī)證候?qū)傩约鞍Y狀”及“功能用中醫(yī)學(xué)術(shù)語，主治先為中醫(yī)的病機(jī)或證候?qū)傩?，后為西醫(yī)學(xué)病名”兩種形式均突出了中醫(yī)辨證施治的特色，又融進(jìn)西醫(yī)學(xué)辨病施治的長(zhǎng)處，同時(shí)注意到中醫(yī)學(xué)的證與西醫(yī)學(xué)的病之間，將中醫(yī)學(xué)的證(候)與相應(yīng)西醫(yī)學(xué)的病緊密聯(lián)系起來，保證了主治范圍表述的科學(xué)性、準(zhǔn)確性，符合時(shí)代的需要[1～2]，占全部說明書的36.6 %。其他表述形式均存在不同的弊病，不適合臨床應(yīng)用，占全部說明書的63.4 %。

3.3 規(guī)格

規(guī)格是指藥品最小包裝的裝量，對(duì)注射液應(yīng)以有效成分的含量表示。目前中藥注射劑有注射用粉針、小容量注射液及大容量注射液（含溶媒）等多種劑型及多種含量的制劑。表述方法見表2。

表2 “規(guī)格”項(xiàng)表述情況

其中以容量計(jì)的規(guī)格表述方法占絕大多數(shù)，占全部描述方式的75.0 %，在市場(chǎng)同類品種大量出現(xiàn)的情況下，難以比較藥物的實(shí)際含量，臨床使用過程中也無法準(zhǔn)確描述藥物的實(shí)際用量，這種不科學(xué)的標(biāo)示方法和“主要成分”項(xiàng)的不規(guī)范有直接關(guān)系，應(yīng)規(guī)范“主要成分”項(xiàng)，以有效成分或部位的含量標(biāo)示注射劑的規(guī)格。

3.4 用法用量

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，60份說明書中“用法用量”項(xiàng)均不同程度存在不完善、不規(guī)范現(xiàn)象，具體見表3。

表3 “用法用量”項(xiàng)表述情況

這種簡(jiǎn)單的表述形式無法指導(dǎo)臨床正確使用。同時(shí)，患者由于疾病的不同、體質(zhì)、年齡等的不同，用法用量也應(yīng)有不同。說明書中“用法用量”項(xiàng)下應(yīng)有這些特殊說明，以指導(dǎo)個(gè)體化給藥。

除以上現(xiàn)象外，還有一些中藥注射劑，用于肌內(nèi)注射的用量較小，不及最小包裝規(guī)格的一半，存在用藥浪費(fèi)現(xiàn)象。

3.5 不良反應(yīng)

藥品不良反應(yīng)為合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)，涉及用藥的安全性，藥品說明書中應(yīng)詳細(xì)準(zhǔn)確描述。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)標(biāo)注有“不良反應(yīng)”的有50份，占83.3 %，其中標(biāo)注為“不明確”的有10份，占16.7 %。在表述方式上還存在著多種問題。

3.5.1 不同廠家同一品種的藥品說明書“不良反應(yīng)”內(nèi)容不一致：如3個(gè)生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的冠心寧注射液，一個(gè)“不良反應(yīng)”項(xiàng)下內(nèi)容為“尚不明確”，其余兩個(gè)為偶見；另外如兩個(gè)企業(yè)生產(chǎn)的紅花注射液，“不良反應(yīng)”項(xiàng)也不一樣，雖發(fā)生頻率均為偶見，但一個(gè)表述更詳細(xì)些。

3.5.2 根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）推薦的不良反應(yīng)表示方法，可用“十分常見”、“常見”、“偶見”、“罕見”、“十分罕見”來表示不良反應(yīng)的發(fā)生率。但多數(shù)中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率無相關(guān)數(shù)據(jù)支持，多用“個(gè)別患者”、“可能引起”、“少數(shù)患者”等來描述，不能準(zhǔn)確表述不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3.5.3 一些說明書中“不良反應(yīng)”項(xiàng)內(nèi)容簡(jiǎn)單，避重就輕，不利于臨床上對(duì)不良反應(yīng)的判斷和監(jiān)測(cè)。

3.6 禁忌、注意事項(xiàng)

這兩項(xiàng)內(nèi)容均涉及用藥的安全性，是說明書中需要詳細(xì)描述的，目前中藥注射劑說明書這兩項(xiàng)存在的主要問題包括：（1）不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的同一品種的“禁忌”、“注意事項(xiàng)”內(nèi)容不一致。表現(xiàn)為一些企業(yè)“禁忌”、“注意事項(xiàng)”下的表述為“尚不明確”，而另一些生產(chǎn)企業(yè)的表述有使用禁忌和注意事項(xiàng)。一些生產(chǎn)企業(yè)的詳細(xì)，一些生產(chǎn)企業(yè)的簡(jiǎn)單。（2）“禁忌”與“注意事項(xiàng)”項(xiàng)混淆，如補(bǔ)骨脂注射液“注意事項(xiàng)”中注明“孕婦忌用”，應(yīng)屬“禁忌”內(nèi)容。這些不準(zhǔn)確不規(guī)范的描述方式，都會(huì)給患者的使用帶來安全隱患，都是應(yīng)當(dāng)改進(jìn)的。

3.7 特殊人群用藥

特殊人群主要指兒童、老人、孕婦及哺乳期婦女。由于其特殊的生理特點(diǎn)，藥物的應(yīng)用更需要慎重。但絕大多數(shù)說明書中未對(duì)特殊人群的用藥進(jìn)行說明。60份說明書中僅3份（占5 %）提及特殊人群用藥問題，但均為“尚不明確”。臨床醫(yī)生在使用時(shí)，多憑臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，用藥安全令人擔(dān)憂。

3.8 藥物相互作用

調(diào)查的60份中藥注射劑說明書中“藥物相互作用”項(xiàng)均為“尚無本品與其他藥物相互作用的信息”。但在臨床使用過程中藥物聯(lián)用現(xiàn)象十分普遍，或與中藥注射劑、或與其他中成藥、中藥飲片或與西藥聯(lián)用。藥品說明書中不能給予正確指導(dǎo)，就會(huì)造成臨床盲目配伍使用，給用藥安全帶來極大的隱患。

3.9 臨床試驗(yàn)

根據(jù)《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知》的要求，中藥注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。在申請(qǐng)上市時(shí)，應(yīng)根據(jù)上市前的研究結(jié)果制定上市后相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。根據(jù)《指導(dǎo)原則》，在申請(qǐng)藥品注冊(cè)時(shí)，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)進(jìn)行過臨床試驗(yàn)的，均應(yīng)描述。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)進(jìn)行過規(guī)范的臨床試驗(yàn)的極少：2006年7月1日前批準(zhǔn)注冊(cè)的中藥注射劑，申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)進(jìn)行過臨床試驗(yàn)的僅為6例，占10 %；2006年7月1日后進(jìn)行過臨床試驗(yàn)的僅為1例，占1.7 %。未進(jìn)行規(guī)范科學(xué)的臨床試驗(yàn)，無規(guī)范的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的缺失，就會(huì)給臨床使用過程造成安全隱患，也會(huì)對(duì)中藥注射劑的療效產(chǎn)生質(zhì)疑，不利于臨床合理、安全地使用中藥注射劑。

3.1 0 藥理毒理

中藥注射劑給藥途徑不同于傳統(tǒng)中藥劑型，多數(shù)情況下，傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)對(duì)注射劑處方（配伍和配比）及臨床使用方法確定的指導(dǎo)作用有限。藥理作用研究結(jié)果可佐證功能主治，同時(shí)對(duì)擴(kuò)大治療范圍具有積極意義。毒理研究所做的致癌、致畸、致突變實(shí)驗(yàn)對(duì)判斷臨床安全性很重要，“藥理毒理”中沒有毒理內(nèi)容將致使安全用藥缺少可靠的依據(jù)。調(diào)查的60例說明書中，僅18例（占30.0 %）有藥理作用試驗(yàn)結(jié)果，11例（占18.3 %）有毒理試驗(yàn)結(jié)果。而且不同廠家生產(chǎn)的同一品種“藥理毒理”項(xiàng)內(nèi)容不一致。

3.1 1 貯藏

為減少外界因素對(duì)藥物質(zhì)量的影響，必須正確貯存保管藥物。60份說明書中，均標(biāo)示有“貯藏”項(xiàng)。有36例（占60 %）標(biāo)注為“密封，避光”，表述較籠統(tǒng)，對(duì)于溫度、濕度等外界條件多無準(zhǔn)確描述，無法指導(dǎo)藥物的貯存。另外同一個(gè)品種的中藥注射劑，貯藏條件也不一致，如紅花黃色素，有生產(chǎn)廠家的說明書“貯藏”項(xiàng)標(biāo)示的是“密閉，避光”。有生產(chǎn)廠家標(biāo)示的“密封，遮光，置陰涼（不超過20℃）處”。這些不規(guī)范不統(tǒng)一的表述方式均會(huì)影響藥物的正確貯存，進(jìn)而影響藥物的質(zhì)量。

3.1 2 有效期

隨著藥品儲(chǔ)存時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物有效成分會(huì)隨之下降，故而藥品均應(yīng)有有效期。60份中藥注射劑“有效期”標(biāo)注率為100 %。有效期為18個(gè)月的為28例，占46.7 %；有效期為24個(gè)月的為20例，占33.3%；有效期為36個(gè)月的為12例，占20 %。對(duì)于同一個(gè)品種，藥物有效期應(yīng)相差不大，但調(diào)查中發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的同一個(gè)品種，有效期差別較大。如醒腦靜注射液，有標(biāo)注“24個(gè)月”，也有標(biāo)注“36個(gè)月”。

4 結(jié)論

藥品說明書是指導(dǎo)臨床用藥的基礎(chǔ)，涉及到患者生命安全，是具有法律效應(yīng)的文件。藥監(jiān)管理部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中藥注射劑說明書的審核和監(jiān)督管理，對(duì)不合格的說明書應(yīng)要求生產(chǎn)企業(yè)藥品修改補(bǔ)充。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)自覺加強(qiáng)對(duì)其產(chǎn)品的深入研究，及時(shí)根據(jù)研究結(jié)果、《指導(dǎo)原則》修訂和完善說明書的項(xiàng)目和內(nèi)容?！爸饕煞帧薄ⅰ耙?guī)格”項(xiàng)應(yīng)以有效成分或部位的含量來標(biāo)示；“功能主治”項(xiàng)既要突出中醫(yī)辨證施治的特色，又要融進(jìn)西醫(yī)學(xué)辨病施治的長(zhǎng)處，既可為中醫(yī)醫(yī)生使用，也可為西醫(yī)醫(yī)生使用；“用法用量”、“特殊人群用藥”等應(yīng)準(zhǔn)確詳細(xì)說明，強(qiáng)調(diào)安全劑量范圍和療程；對(duì)“不良反應(yīng)”、“注意事項(xiàng)”、“用藥禁忌”、 “藥物相互作用”等涉及用藥安全的應(yīng)加強(qiáng)研究，不斷完善和規(guī)范；現(xiàn)代研究成果如“現(xiàn)代藥理與毒理”、“臨床試驗(yàn)”等項(xiàng)內(nèi)容也應(yīng)逐步提高要求，不斷完善。以真正發(fā)揮藥品說明書的指導(dǎo)作用。

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[2] 白曉菊,張志芬,于妮娜,等.規(guī)范中藥注射劑功能主治若干問題分析[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn),2009,10(2):105.