吉非替尼治療58例晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

靳鳳娟 ，顏 敏 ，宋文華 ，張 軍

（1.澳洋醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 張家港 215600；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤外科，安徽 蚌埠 233040）

肺癌是全世界常見的惡性腫瘤之一，隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，其發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)。肺癌中大多數(shù)為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，化療是最主要的治療手段，但不良反應(yīng)多，有效率低。近年來(lái)吉非替尼(Gefitinib)靶向治療晚期NSCLC，獲得了較好的療效?，F(xiàn)收集2006年7月～2008年12月間應(yīng)用吉非替尼治療58例晚期NSCLC患者的臨床資料報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集我院及蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤外科2006年7月～2008年12月間收治的NSCLC患者58例，均經(jīng)組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)以及影像學(xué)檢查證實(shí)為ⅢB～Ⅳ期。其中男性32例，女性26例，年齡35～82歲；吸煙史者20例，全是男性，不吸煙者38例；病理類型：腺癌35例，鱗癌23例。按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(1997年)，ⅢB期19例，Ⅳ期39例。未接受過(guò)放化療的初治者8例(均為不能耐受或不愿接受化療者)，化療療效不佳或復(fù)發(fā)者50例；卡氏評(píng)分(KPS)12～86分，平均40分。全組有呼吸道癥狀者56例；所有患者治療前肝腎功能、血常規(guī)正常，均至少有一個(gè)可測(cè)量的病灶。

1.2 治療方法

口服吉非替尼250 mg/次 ，1次/天，直到腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)為止。用藥前及用藥每一個(gè)月后均查血常規(guī)、血生化、心電圖、腹部超聲及肺CT等腫瘤病灶影像學(xué)檢查進(jìn)行一次客觀療效評(píng)價(jià)并按時(shí)隨訪，或出現(xiàn)新的癥狀及原有癥狀加重時(shí)，隨時(shí)評(píng)價(jià)，最長(zhǎng)隨訪24個(gè)月。

1.3 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)WHO實(shí)體腫瘤標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，總有效率(RR)為 CR+PR，總的疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD；癥狀及生存質(zhì)量改善主要觀察咳嗽、氣短、胸悶、乏力、腹脹及KPS評(píng)分，同時(shí)觀察中位生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間；毒性反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織 (WHO)抗癌藥物毒性反應(yīng)分為0～I(xiàn)V級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包，χ2檢驗(yàn)比較各組間的療效，生存率采用Kaplan-Meier方法計(jì)算，對(duì)生存期影響的單因素分析采用分層分析方法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

全組58例NSCLC中CR 1例(1.72%,1/58)，PR 19 例(32.76%，19/58),SD 24 例(41.38%，24/58)，PD 14例 (24.14%,14/58)， 見表 1，RR為 34.48%,DCR為75.86%；其中腺癌的 RR為 42.86%(15/35)，鱗癌的RR為21.74%(5/23)；32例男性 NSCLC中RR為 25.00%(8/32)，DCR 為 65.63%(21/32)，26 例女性中 RR 為 42.31%(11/26)，DCR 為 84.62%(22/26)，見圖1。χ2檢驗(yàn)分析療效與臨床特征的關(guān)系顯示，腺癌的有效率高于鱗癌(P=0.041)；女性的有效率高于男性 (P=0.022)；不吸煙者有效率高于吸煙者 (P=0.036)；接受過(guò)化療和Ⅳ期患者有效率稍高，但無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；疾病控制(DCR)患者的癥狀改善率與疾病進(jìn)展(PD)患者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示癥狀改善率與疾病控制有關(guān)。

表1 NSCLC化療效果

圖1 不同類型、不同性別NSCLC化療后RR、DCR比較

2.2 近期癥狀改善及生存質(zhì)量改善

全組58例NSCLC患者中腫瘤相關(guān)臨床癥狀緩解35例(60.34%，35/58)，主要表現(xiàn)為咳嗽、氣促好轉(zhuǎn)，胸悶、胸痛改善，乏力減輕和體力狀態(tài)等改善，絕大多數(shù)出現(xiàn)在開始服藥1月內(nèi)。1例CR和17例PR的患者臨床癥狀全部得到改善，24例SD患者中有22例癥狀明顯改善，16例PD患者都無(wú)癥狀改善。

2.3 生存期及疾病進(jìn)展時(shí)間

全部58例患者均獲隨訪，隨訪時(shí)間1.6～24個(gè)月，至末次隨訪時(shí)，45例已死亡，均死于廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或伴胸腔內(nèi)腫瘤未控治的惡病質(zhì)、胸腹水等，其中，新出現(xiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移6例，骨轉(zhuǎn)移4例，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，肺內(nèi)播散5例，2個(gè)或以上臟器轉(zhuǎn)移4例；中位生存時(shí)間10.6個(gè)月(0.5～24個(gè)月)；中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為6.2個(gè)月 (0～15個(gè)月)；患者中 1年生存率為 43.6%，2年生存率22.41%。

2.4 不良反應(yīng)

全組病例中不良反應(yīng)為I～Ⅱ級(jí)居多，無(wú)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。其中發(fā)生皮疹者39例 (67.24%,39/58)，主要分布在顏面部、頸部和胸部，多數(shù)患者涂藥后好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)服藥，其中I度皮疹23例，占39.66%，Ⅱ度皮疹14例，占24.14%，Ⅲ度2例，占3.44%，無(wú)Ⅳ度皮疹；發(fā)生腹瀉14例(24.14%，13/58)，均為輕度腹瀉，予以對(duì)癥處理后緩解；肝功能輕度損害2例(3.45%，2/58)，給予保肝治療7天左右恢復(fù)正常后，繼續(xù)服藥；有1例(1.79%，1/56)出現(xiàn)輕度惡心、食欲下降等癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；未出現(xiàn)肺纖維化改變、明顯骨髓抑制及嚴(yán)重肝腎功能損害等因毒副作用嚴(yán)重而需停藥者。

3 討論

NSCLC患者早期無(wú)明顯臨床癥狀，臨床確診時(shí)往往已屬晚期，多數(shù)一般狀況差，對(duì)化療的耐受性亦低，生存時(shí)間短。因此，晚期NSCLC患者治療的主要目的是改善其生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。晚期NSCLC的治療多采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)，加用吉西他濱或其他化療藥物的兩藥或三藥聯(lián)合的一線治療方案或含紫杉醇類的二線治療方案，但由于聯(lián)合化療的不良反應(yīng)多，大部分患者常常難以耐受而無(wú)法完成正規(guī)療程，且有效率低，二線治療失敗后尚無(wú)療效滿意的三線治療方案。目前采用聯(lián)合化療總有效率為30%～40%，完全緩解率僅為5%左右[1]，僅能使Ⅲ／Ⅳ期NSCLC死亡風(fēng)險(xiǎn)下降26%～32%[2]。近年來(lái)分子靶向藥物吉非替尼已成為晚期NSCLC患者一種新的治療手段，并取得了較好的臨床效果。國(guó)外的最新研究[3]結(jié)果顯示與一線化療方案相比，吉非替尼客觀有效率高，毒性低。

吉非替尼是一種選擇性的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)--蛋白酪氨酸激酶抑制劑，它能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFR特定催化區(qū)域的結(jié)合位點(diǎn)上，從而截?cái)嗉?xì)胞信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，遏制細(xì)胞異常增生和轉(zhuǎn)移，起到抗腫瘤作用[4]，也有研究顯示[5]吉非替尼能抑制表皮生長(zhǎng)因子受體的自磷酸化作用，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤的生長(zhǎng)與進(jìn)展。

吉非替尼是一種特異性很高的抗腫瘤靶向治療藥物，相對(duì)于傳統(tǒng)的放化療引起的細(xì)胞毒作用和凋亡效應(yīng)具有很大的優(yōu)勢(shì)和廣闊的應(yīng)用前景。目前吉非替尼主要用于曾接受過(guò)放、化療的晚期肺癌的二線治療，或不能耐受放化療的晚期肺癌的一線治療。國(guó)內(nèi)研究證實(shí)對(duì)既往化療失敗的國(guó)人局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者有較好的療效和安全性[6]，顧愛琴等人研究報(bào)告非替尼治療125例晚期NSCLC患者總有效率為35.2%，疾病控制率為77.6%，1年生存率為40.5%[7]。在本組58例可評(píng)價(jià)療效的患者中，RR為34.48%,DCR為75.86%；1年生存率為43.6%，腫瘤相關(guān)臨床癥狀緩解率為60.34%，主要表現(xiàn)為咳嗽、氣促好轉(zhuǎn)，胸悶、胸痛改善，乏力減輕和體力狀態(tài)改善。該數(shù)據(jù)與國(guó)內(nèi)研究相似，但高于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，分析可能與本組樣本量含量小，腺癌患者的比例高以及未考慮已接受過(guò)化療、組間病例不均衡有關(guān)。但也有研究表明EGFR基因酪氨酸激酶域點(diǎn)突變的患者應(yīng)用吉非替尼，療效明顯提高，而亞裔、腺癌、女性、不吸煙患者中EGFR基因酪氨酸激酶決定域的突變率高于西方人、非腺癌和吸煙患者[8-9]；所以亞洲患者的療效顯著高于歐洲白人。近年來(lái)也有吉非替尼聯(lián)合吉西他賓+順鉑或聯(lián)合紫杉醇+卡鉑與吉非替尼單藥治療相比的研究，結(jié)果顯示其不能提高療效[10]，但對(duì)此有爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步的研究。

另外，本研究同時(shí)表明吉非替尼不良反應(yīng)較輕微,絕大多數(shù)為I～Ⅱ級(jí)，患者耐受性良好。本組患者的不良反應(yīng)主要是皮疹(67.24%)、腹瀉(24.14%)和肝功能輕度損害(3.45%)與文獻(xiàn)報(bào)道[2]相似，未出現(xiàn)明顯骨髓抑制、嚴(yán)重肝腎功能損害及肺間質(zhì)纖維化等，一般不需要特殊處理，這表明吉非替尼毒副反應(yīng)較小，安全性好。雖然吉非替尼治療有效，但一般口服6～12個(gè)月后可能會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，有研究[11,12]顯示可能與EGFR第20個(gè)外顯子T790M和G796A基因突變有關(guān)。

綜上所述，吉非替尼是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效靶向藥物，療效滿意，毒副反應(yīng)較小，安全可靠，患者耐受性好，可提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

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