硫酸慶大霉素注射液處方和工藝研究

王洪萍，黃 璐，耿海明，楊 波

(武漢遠大制藥集團有限公司，湖北 武漢 430035)

硫酸慶大霉素注射液處方和工藝研究

王洪萍，黃 璐，耿海明，楊 波

(武漢遠大制藥集團有限公司，湖北 武漢 430035)

目的 研究硫酸慶大霉素注射液的處方和工藝，提高其pH穩(wěn)定性。方法 考察了配制濃料的注射用水溫度、抗氧劑用量及其加入順序?qū)H穩(wěn)定性的影響，按照最終確定的處方和工藝配制3批樣品進行加速試驗及長期穩(wěn)定性試驗。結(jié)果 在硫酸慶大霉素注射液生產(chǎn)中，配制濃料的注射用水溫度和抗氧劑的加入順序?qū)H穩(wěn)定性有影響，抗氧劑用量對pH穩(wěn)定性幾乎無影響。結(jié)論 最終確定的處方和工藝比較合理，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

硫酸慶大霉素注射液;處方;制備工藝;加速試驗;長期穩(wěn)定性試驗

硫酸慶大霉素為氨基苷類廣譜抗生素，其注射液為無色或幾乎澄明液體，適用于治療敏感革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染和敏感細菌所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。在生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)，硫酸慶大霉素注射液配料完成、存放4 h后，藥液的pH下降0.5，低于2005年版中國藥典(二部)》pH低限值3.5[1]。為保證pH合格，將這部分藥液采用10%氫氧化鈉溶液上調(diào)pH，經(jīng)過正常灌裝滅菌后，出現(xiàn)藥液色澤變黃，超過2005年版《中國藥典(二部)》標準規(guī)定的≤Y2#[1]。為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，杜絕質(zhì)量隱患，減少損失，筆者對本品處方和工藝進行了詳細研究，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

島津LC－10AT型高效液相色譜儀;pHS－3C型酸度計;TN－100C型電子分析天平;MP500B型天平;PYX－DHS－60x75型藥品穩(wěn)定性試驗箱。硫酸慶大霉素(華北制藥集團有限公司，批號為070501);針用活性炭(上?；钚蕴繌S);亞硫酸氫鈉(湖南爾康制藥有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方和制備工藝考察

2.1.1 處方和制備

處方:硫酸慶大霉素4億U，亞硫酸氫鈉5 g，注射用水加至10 000 mL。

制備:稱取約總量30% 的注射用水(處方對注射用水水溫未作規(guī)定)，加入備好的硫酸慶大霉素，攪拌使溶解，再按濃料體積的1‰加入活性炭[2]，攪勻，靜置15 min后過濾，濾液中加入亞硫酸氫鈉，攪拌使溶解后補加注射用水至全量。用10% 硫酸或10% 氫氧化鈉液調(diào)整pH在3.8～5.7，粗濾后精濾至澄明度合格，充氮氣灌封。流通蒸氣100℃滅菌30 min。每批配制量為2 000 mL。

2.1.2 濃料藥液溫度對藥品pH及色澤的影響[3]

采用上述處方及工藝，分別以50℃，60℃，80℃的注射用水配制濃料藥液，室溫注射用水稀配定容，于敞口放置2 h后和滅菌后分別檢測pH和色澤。結(jié)果見表1?？芍?，濃料藥液溫度越高，pH下降越明顯，而對藥液色澤無影響。因此低溫配制濃料藥液有利于pH的穩(wěn)定，但考慮到硫酸慶大霉素濃料濃度較大、水溫太低，不易溶解，而水溫稍高的熱水配制濃料較易溶解。故配制本品濃料藥液時，注射用水溫度最佳范圍為50～60℃。

2.1.3 抗氧劑用量及主輔料添加順序?qū)λ幰簆H的影響

試制工藝:試－4為先加正常量抗氧劑，再加主藥;配制濃料前注射用水溫度60℃，配料完成后測pH為3.67。試－5為先加2倍量抗氧劑，再加主藥;配制濃料前注射用水溫度60℃，配料完成后測pH為4.06。試－6為先加主藥，后加正常量抗氧劑;配制濃料前注射用水溫度60℃，配料完成后測pH=4.08。試－7為先加主藥，后加2倍量抗氧劑;配制濃料前注射用水溫度60℃，配料完成后測 pH 為 4.08。

表1 濃料藥液溫度對pH和色澤的影響試驗結(jié)果

藥液pH隨放置時間變化的趨勢[3]:藥液配制完成后，置錐形瓶中，不滅菌，于不同放置時間檢測pH。結(jié)果見表2。可見，產(chǎn)品制備過程中出現(xiàn)pH迅速下降的現(xiàn)象與抗氧劑添加順序有關(guān)，與抗氧劑用量相關(guān)性不大。

表2 藥液pH隨放置時間變化的規(guī)律

滅菌前后pH、色澤比較:上述4批樣品均采取流通蒸氣100℃滅菌 30 min。滅菌前后pH測定結(jié)果見表3。結(jié)果表明，本品滅菌后pH均有不同程度的下降，色澤無明顯變化。

表3 滅菌前后及灌裝前后的pH測定結(jié)果

檢驗:分別取上述4批樣品做全檢，結(jié)果均合格。

2.1.4 高溫試驗

取上述試－4、試－5、試－6、試－7樣品，均進行高溫試驗[4]，即(60±2)℃放置10 d，均于第10天取樣檢測pH和色澤，并與0 d結(jié)果比較。結(jié)果見表4?？梢?，4批樣品在高溫加速試驗期間，pH均有不同程度的下降，其中試－4和試－5 pH下降更顯著。結(jié)果表明，抗氧劑添加順序?qū)Ρ酒穚H有顯著影響，抗氧劑用量與pH下降無關(guān)。因此選用試－6或試－7的生產(chǎn)工藝，考慮到注射劑的特殊要求，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，輔料種類越少越好，輔料用量越少越好，故本產(chǎn)品中間階段試驗(簡稱中試)生產(chǎn)處方工藝確定為:原處方中亞硫酸氫鈉的用量保持不變，即0.05%;配制濃料的注射用水溫度不超過60℃;先將主藥配成濃料，脫炭、過濾后再加輔料;室溫注射用水稀配定容。

表4 高溫試驗樣品pH和色澤結(jié)果

2.2 中試放大生產(chǎn)

采用上述最終確定的處方和工藝中試放大生產(chǎn)3批樣品，批量為20萬mL/批，批號分別為071101，071102，071103，生產(chǎn)時中間體pH 依次為 4.25，4.23，4.28，成品按質(zhì)量標準檢測各項目均合格。

2.3 穩(wěn)定性試驗

2.3.1 加速穩(wěn)定性試驗

將上述3批中試放大生產(chǎn)的樣品，按照2005年版《中國藥典(二部)》附錄要求進行加速穩(wěn)定性試驗[4]，即試驗溫度為(40±2)℃，樣品按市售包裝要求存放，分別于第1，3，6個月末取樣檢測注射劑重點監(jiān)控項目，即性狀、pH、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量，各項檢測結(jié)果均符合藥典要求，其中pH和色澤檢測結(jié)果見表5，將加速試驗結(jié)果與0天結(jié)果比較。

表5 加速穩(wěn)定性試驗樣品pH和色澤結(jié)果

2.3.2 長期穩(wěn)定性試驗

取上述3批中試放大生產(chǎn)樣品，按照2005年版《中國藥典(二部)》附錄的要求進行長期穩(wěn)定性試驗[4]，即試驗溫度為(25±2)℃，樣品按市售包裝要求存放。分別于第 3，6，9，12，18，24 個月末取樣檢測注射劑重點監(jiān)控項目即性狀、pH、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量，各項檢測結(jié)果均符合藥典要求，其中pH和色澤檢測結(jié)果見表6，將長期試驗結(jié)果與0天時比較?？梢?，本品在上述溫度下存放18個月其色澤基本穩(wěn)定，pH隨時間的延長略有下降，但在質(zhì)量標準規(guī)定范圍。

表6 長期穩(wěn)定性樣品pH值和色澤試驗結(jié)果

3 結(jié)論

上述試驗結(jié)果表明，硫酸慶大霉素對溫度較敏感，對主藥和抗氧劑的添加順序有一定要求，否則pH波動較大，但增大抗氧劑用量對抑制pH下降效果不明顯;藥液色澤均較穩(wěn)定。因此處方工藝定為:處方中亞硫酸氫鈉的用量為0.05%;配制濃料的注射用水溫度不超過60℃;主藥先配濃料脫炭過濾后再加輔料;室溫注射用水稀配定容;最后按常規(guī)程序灌裝、滅菌。經(jīng)長期穩(wěn)定性試驗表明，按此處方工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，能保證在有效期內(nèi)的質(zhì)量，可以大規(guī)模生產(chǎn)。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:731，附錄 176.

[2]郭麗霞，高小青.活性炭對硫酸慶大霉素注射液含量的影響[J].華西藥學(xué)雜志，2006，21(4):402－403.

[3]王宗成，龔俊濤.關(guān)于硫酸慶大霉素注射液pH值的探討[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1983，3(6):28－29.

[4]王樂飛，姜林海.硫酸慶大霉素注射液生產(chǎn)工藝的改進及穩(wěn)定性考察[J].山東醫(yī)藥工業(yè)，1992，11(1):23－24.

Study on Formulation and Preparation Process of Gentamycin Sulfate Injection

Wang Hongping，Huang Lu，Geng Haiming，Yang Bo
(Wuhan Yuanda Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Wuhan， Hubei， China 430035)

Objective To study the formulation and preparation process of Gentamycin Sulfate Injection and to improve its pH stability.Methods To investigate the impact of the injectable water temperature for preparing dense gentamycin sulfate，antioxidant dosage and its adding order on he pH stability.According to the finalized formulation and preparation process，3 batches of samples were prepared and performed the accelerated test and long－term stability experiment.Results In the production of Gentamycin Sulfate Injection，the injectable water temperature for preparing dense gentamycin sulfate and the adding order of antioxidant affected the pH stability，but the antioxidant dosage nearly had no inluence on pH stability.Conclusion The finalized formulation and preparation process is more reasonable and suitable for mass production.

Gentamycin Sulfate Injection;formulation;preparation process;accelerated test;long－term stability experiment

TQ460.6;R978.1+2

A

1006－4931(2011)04－0048－02

2010－08－09)

王洪萍(1977－)，女，湖北武漢人，工程師，主要從事藥物制劑的研究和開發(fā)工作，(電子信箱)362600512@qq.com;楊波(1966－)，男，湖北洪湖人，高級工程師，執(zhí)業(yè)藥師，主要從事化學(xué)新藥的研究和開發(fā)工作，本文通訊作者，(電話)027－83835138(電子信箱)boyang1966@sina.com。