呋塞米注射液的制備工藝研究

曲建文，劉建明，李樹波，楊會元，申 琳

(吉林省集安益盛藥業(yè)股份有限公司，吉林 集安 134200)

呋塞米注射液的制備工藝研究

曲建文，劉建明，李樹波，楊會元，申 琳

(吉林省集安益盛藥業(yè)股份有限公司，吉林 集安 134200)

目的 優(yōu)化呋塞米注射液的處方與制備工藝。方法 考察呋塞米注射液的性狀、pH以及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果 獲得了優(yōu)選的呋塞米注射液的處方與制備工藝。結(jié)論 篩選得到的呋塞米注射液處方合理，制備工藝可行，質(zhì)量可控，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

呋塞米注射液;制備;處方

呋塞米又名速尿，為強(qiáng)效利尿劑，用于治療水腫性疾病、高血壓、高鉀血癥及高鈣血癥、稀釋性低鈉血癥、抗利尿激素分泌過多癥和急性藥物毒物中毒等，能預(yù)防急性腎功能衰竭。呋塞米注射液收載于2005年版和2010年版《中國藥典(二部)》[1]，為呋塞米加氫氧化鈉與氯化鈉制成的滅菌水溶液，2010年版(《中國藥典(二部)》)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加了有關(guān)物質(zhì)檢查，用高效液相色譜法代替了紫外分光光度法測定含量[2]。我公司參照文獻(xiàn) [3]的處方進(jìn)行了呋塞米注射液小試。處方為呋塞米100 g(按100%投料)，10%氫氧化鈉150 mL，氯化鈉75 g，1 mol/L鹽酸適量，甲醛合次硫酸氫鈉10 g，注射用水加至10 000 mL。按2010年版《中國藥典(二部)》中呋塞米注射液項(xiàng)下有關(guān)物質(zhì)測定方法[2]操作，小試樣品在0 d時(shí)最大雜質(zhì)已超過標(biāo)準(zhǔn)要求的1.5%，雜質(zhì)總和超過了3.0%，且隨著貯存時(shí)間的增加，有關(guān)物質(zhì)有不斷增加的趨勢。針對有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)、滅菌條件不符合規(guī)定的問題，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，筆者對呋噻米注射液處方及制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化，報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

Agilent 1200型高效液相色譜儀;BT 125D型十萬分之一天平;G1314 B型紫外檢測器。呋塞米(常州亞邦制藥有限公司，批號為MN090605);呋塞米對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號為100544－200501);氫氧化鈉(成都華邑藥用輔料制造有限責(zé)任公司);氯化鈉(天津海光藥業(yè)有限公司);甲醛合次硫酸氫鈉(北京市旭東化工廠);無水亞硫酸鈉(湖南爾康制藥有限公司);活性炭(上?；钚蕴繌S)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方研究

抗氧劑篩選分為空白對照組、加入甲醛合次硫酸氫鈉組、加入無水亞硫酸鈉組進(jìn)行試驗(yàn)。按2010年版《中國藥典(二部)》中呋塞米注射液項(xiàng)下有關(guān)物質(zhì)測定方法[2]操作，檢測結(jié)果見圖1及表1。可知，產(chǎn)生的雜質(zhì)與加入的抗氧劑種類有關(guān)，不同抗氧劑產(chǎn)生的雜質(zhì)不同。兩種加入抗氧劑的供試品溶液有關(guān)物質(zhì)均有所增加，不加抗氧劑的供試品溶液中有關(guān)物質(zhì)無變化。因此本處方不應(yīng)添加抗氧劑。

圖1高效液相色譜圖

2.2 制備工藝研究

2.2.1 滲透壓試驗(yàn)

本品中氯化鈉為滲透壓調(diào)節(jié)劑，應(yīng)考察滲透壓摩爾濃度以確定處方中氯化鈉的用量。正常人體血液的滲透壓摩爾濃度范圍為285～310 mOsmol/kg[1]。照 2010 年版《中國藥典(二部)》附錄ⅨG滲透壓摩爾濃度測定法，加入不同量的氯化鈉，考察滲透壓摩爾濃度。結(jié)果每 100 mL 中氯化鈉加入量為 0.85，0.80，0.75，0.70，0.65 g時(shí)呋塞米溶液滲透壓分別為 328，320，305，289，273 mOsm/kg。因此，確定本處方每1 000 mL呋塞米注射液中氯化鈉的用量為7.5 g。

表1 抗氧化試驗(yàn)結(jié)果

2.2.2 活性炭用量考察

活性炭在注射制劑的制備中常用于吸附雜質(zhì)、除去熱原、增加藥液的澄明度。配制呋塞米注射液，平均分成4份，分別加不同量的活性炭，吸附后脫炭，考察其對主藥含量的影響。結(jié)果見表2。結(jié)果表明，可采用0.05%的活性炭吸附30 min，脫炭。

表2 不同量活性炭的吸附效果(%)

2.2.3 滅菌條件選擇

滅菌是注射液制備過程中不可缺少的環(huán)節(jié)，既要保證滅菌效果，又要保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。取呋塞米注射液，選擇3種滅菌條件分別進(jìn)行試驗(yàn)，檢測滅菌后該注射劑的pH、主藥含量、有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果見表3。因此，選擇滅菌條件為121℃、熱壓滅菌15 min。

表3 滅菌條件的選擇

2.2.4 優(yōu)化生產(chǎn)工藝確定

取處方量80%的注射用水，加處方量的呋塞米充分?jǐn)嚢?，?0%氫氧化鈉溶液調(diào)pH為9.0～9.4，檢測中間體含量，補(bǔ)水;加入配液量的氯化鈉，充分?jǐn)嚢?加0.05%的針用活性炭，充分?jǐn)嚢栉?0 min，脫炭。經(jīng)0.22 μm微孔濾膜精濾至澄明度合格后，通氮?dú)夤嗳? mL安瓿中，熔封。121℃熱壓滅菌15 min，即得。

2.3 影響因素試驗(yàn)

按初步確定的處方配制呋塞米注射液，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，驗(yàn)證該注射劑的處方合理性。將上述合格注射液置高溫(60℃)、強(qiáng)光(4 500 lx±500 lx)條件下，分別于0，5，10 d時(shí)取樣，考察該注射劑的外觀性狀、pH、主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、可見異物。結(jié)果見表4?？梢?，該注射液在光照條件下不穩(wěn)定，溶液顏色變黃、pH下降、有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)、主藥含量下降，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量;在高溫條件下穩(wěn)定，外觀、性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)、含量均無明顯變化。

表4 影響因素試驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，本制劑處方合理、生產(chǎn)工藝可行。可采用低硼硅玻璃安瓿為直接接觸藥品的包裝容器。本制劑的保存條件為避光、密閉保存;并且，在制劑生產(chǎn)過程中盡量避光。

3 討論

通過改變處方附加劑，以性狀、pH、含量及有關(guān)物質(zhì)為指標(biāo)，對處方中的每個(gè)因素以及不同生產(chǎn)工藝進(jìn)行考察，獲得了優(yōu)選的處方和生產(chǎn)工藝。按照優(yōu)選處方和生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量可靠，達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，工藝穩(wěn)定，證明通過研究獲得的處方和生產(chǎn)工藝適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:244.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:336.

[3]顧學(xué)裘.藥物制劑注解[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，1983:172－173.

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1006－4931(2011)06－0050－02

2010－06－03)

曲建文(1973－)，女，中級中藥師，本科，研究方向?yàn)樗幬镅邪l(fā)，(電子信箱)qjw_73@163.com