細(xì)胞粘附分子的功能和臨床意義

奇云

摘要：細(xì)胞粘附分子是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的一類膜表面糖蛋白分子。粘附分子以受體—配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，使細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間或細(xì)胞—基質(zhì)—細(xì)胞間發(fā)生粘附，參與細(xì)胞的識(shí)別、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、活化增殖與分化，以及細(xì)胞的伸展與轉(zhuǎn)移，是免疫應(yīng)答、腫瘤轉(zhuǎn)移等一系列重要生理和病理過程的分子基礎(chǔ)。本文概述了細(xì)胞粘附分子的基本概念，探討了細(xì)胞粘附分子的臨床意義。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞粘附分子；功能；特點(diǎn)；臨床

1 細(xì)胞粘附分子的分類和功能[1]

1.1 細(xì)胞粘附分子的分類

同一類型的細(xì)胞通過識(shí)別而粘附（Adhesion），不易分開，這種現(xiàn)象早在1907就被Wilson注意到。20世紀(jì)的60、70年代，人們致力于發(fā)展研究粘附現(xiàn)象的方法和明確有特異性和選擇性的分子存在。直到20世紀(jì)70年代末，人們才借助免疫識(shí)別的方法，初步確定細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）的存在。

細(xì)胞粘附分子是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的一類膜表面糖蛋白分子。以受體—配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，使細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間或細(xì)胞—基質(zhì)—細(xì)胞間發(fā)生粘附，參與細(xì)胞的識(shí)別、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、活化增殖與分化，以及細(xì)胞的伸展與轉(zhuǎn)移，是免疫應(yīng)答、腫瘤轉(zhuǎn)移等一系列重要生理和病理過程的分子基礎(chǔ)?？纱笾路譃槲孱悾衡}粘素（cadherin）、選擇素（selectin）、免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily，Ig-SF）、整合素（integrin）及透明質(zhì)酸粘素（hyaladherin）。

1.2 細(xì)胞粘附分子的功能

細(xì)胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子結(jié)構(gòu)由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)三部分組成：胞外區(qū)為肽鏈的N端部分，帶有糖鏈，負(fù)責(zé)與配體的識(shí)別；跨膜區(qū)多為一次跨膜；胞質(zhì)區(qū)為肽鏈的C端部分，一般較小，或與質(zhì)膜下的骨架成分直接相連，或與胞內(nèi)的化學(xué)信號分子相連，以活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

多數(shù)細(xì)胞粘附分子的作用依賴于二價(jià)陽離子，如Ca2＋，Mg2＋。細(xì)胞粘附分子的作用機(jī)制有三種模式：兩相鄰細(xì)胞表面的同種CAM分子間的相互識(shí)別與結(jié)合（親同性粘附）；兩相鄰細(xì)胞表面的不同種細(xì)胞粘附分子分子間的相互識(shí)別與結(jié)合（親異性粘附）；兩相鄰細(xì)胞表面的相同細(xì)胞粘附分子分子借細(xì)胞外的連接分子相互識(shí)別與結(jié)合。

鈣粘素屬親同性細(xì)胞粘附分子，其作用依賴于Ca2＋。至今已鑒定出30種以上鈣粘素，分布于不同的組織。鈣粘素的作用主要是介導(dǎo)細(xì)胞連接、參與細(xì)胞分化、抑制細(xì)胞遷移。

選擇素屬親異性細(xì)胞粘附分子，其作用依賴于Ca2＋。主要參與白細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞之間的識(shí)別與粘合。已知選擇素有三種：L選擇素、E選擇素及P選擇素。

免疫球蛋白超家族包括分子結(jié)構(gòu)中含有免疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域的所有分子，一般不依賴于Ca2＋。

整合素大多為親異性細(xì)胞粘附分子，其作用依賴于Ca2＋。介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用。幾乎所有動(dòng)植物細(xì)胞均表達(dá)整合素。整合素是由α （120-185kD）和β（90-110kD）兩個(gè)亞單位形成的異二聚體。迄今至少已發(fā)現(xiàn)16種α亞單位和9種β亞單位。它們按不同的組合構(gòu)成20余種整合素。

透明質(zhì)酸粘素包括可結(jié)合透明質(zhì)酸糖鏈的一類分子，具有相似的氨基酸序列和空間構(gòu)象。CD44族是其中的一個(gè)重要成員，分子量范圍為85 KD-250KD，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用，同樣是由胞外，跨膜及胞質(zhì)三個(gè)部分構(gòu)成的糖蛋白，糖鏈為硫酸軟骨素及硫酸乙酰肝素。CD44肽鏈的N端可結(jié)合透明質(zhì)酸，故CD44也被視為透明質(zhì)酸的受體。CD44的功能包括：與透明質(zhì)酸、纖粘連蛋白及膠原結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的粘附；參與細(xì)胞對透明質(zhì)酸的攝取及降解；參與淋巴細(xì)胞歸巢；參與T細(xì)胞的活化；促進(jìn)細(xì)胞遷移。CD44在很多種腫瘤細(xì)胞的表達(dá)比相應(yīng)正常組織為高，并與腫瘤細(xì)胞的成瘤性、侵襲性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性有關(guān)。

細(xì)胞粘附分子的生理學(xué)和病理學(xué)功能具有多樣性和互相重疊性，概括起來有以下幾方面：參與胚胎發(fā)育和分化；維持正常組織結(jié)構(gòu)；參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答；參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；參與凝血和血栓形成，創(chuàng)傷愈合；參與腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。

2 細(xì)胞粘附分子的臨床意義[1-3]

2.1細(xì)胞粘附分子與心腦血管疾病[2]

心腦血管疾病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病，其發(fā)病率、死亡率呈逐漸增長趨勢?；A(chǔ)和臨床研究均表明炎癥參與了動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展 ,血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞間相互作用是這一炎癥過程的始動(dòng)因素，而大量細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)著這一過程 , 主要包括選擇素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族三大家族 。不同種類的細(xì)胞粘附分子可以相互結(jié)合；在發(fā)揮作用時(shí)，細(xì)胞粘附分子之間可以互相協(xié)調(diào)、共同起作用。因此監(jiān)測血中細(xì)胞粘附分子水平有助于心腦血管疾病高危人群的篩查, 而針對細(xì)胞粘附過程的各個(gè)階段進(jìn)行干預(yù)可以抑制細(xì)胞粘附反應(yīng) , 從而延緩病情發(fā)展、避免并發(fā)癥的發(fā)生。

2.1.1 細(xì)胞粘附分子與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化損傷的發(fā)展需要單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及細(xì)胞粘附分子之間的相互作用。而最先表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上的粘細(xì)胞附分子被認(rèn)為是VCAM-1 。VCAM-1 在正常情況下不表達(dá)，但在促動(dòng)脈硬化因素情況下能被急劇地誘導(dǎo)，故認(rèn)為VCAM-1 在動(dòng)脈粥樣硬化起始階段起關(guān)鍵作用。而且，在糖尿病病人血漿中檢測可溶性 VCAM-1 (sV-CAM-1) 水平長期升高，推定 sVCAM-1 在進(jìn)一步的動(dòng)脈粥樣斑塊形成中也起重要作用。

2.1.2 細(xì)胞粘附分子與高血壓病

中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞粘附至血管內(nèi)皮細(xì)胞，繼之激活白細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)，產(chǎn)生氧自由基，損害血管內(nèi)皮，促使血栓形成，引起血管痙攣，可能是高血壓導(dǎo)致器官損害的共同機(jī)制。細(xì)胞間以及細(xì)胞與外基質(zhì)粘附正是通過細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)。之前研究比較多的是 ICAM-1 ，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓病人血漿中的 sICAM-1 水平明顯高于對照組的水平。最近研究表明 ICAM-1 導(dǎo)致高血壓與其介導(dǎo)的胰島素抵抗有關(guān)。隨著高血壓發(fā)病機(jī)制的闡明，抑制 ICAM-l 的表達(dá)途徑或許可預(yù)防或治療高血壓病。但有的研究人員卻得出不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

2.1.3 細(xì)胞粘附分子與腦卒中

白細(xì)胞穿越血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)是腦內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵步驟，而細(xì)胞粘附分子能協(xié)助白細(xì)胞粘附并跨越內(nèi)皮細(xì)胞遷移。有實(shí)驗(yàn)證明，急性腦卒中與 ICAM-1、CAM-1 和 E-選擇蛋白的血漿水平升高有關(guān)，而不依賴于年齡、性別和其他的腦卒中危險(xiǎn)因素；L選擇素的血漿水平下降也與急性腦卒中有關(guān)。VCAM-1 在腦卒中的作用還不十分確定，有的在急性腦卒中觀察到 VCAM-1 水平的增高。

凝血過程中血小板聚集的分子基礎(chǔ)是血小板表面的細(xì)胞粘附分子。在動(dòng)脈和靜脈中血小板聚集的機(jī)理有所差別，所涉及到的細(xì)胞粘附分子也不盡相同。動(dòng)脈中血栓的形成過程包括最初血小板與血管壁損傷部位的接觸、粘附及隨后的活化、伸展和聚集。

2.1.4 細(xì)胞粘附分子與缺血再灌注損傷

腦缺血再灌注時(shí)，氧自由基和其他信使激活炎性細(xì)胞因子和致炎癥酶原引起趨化因子釋放，細(xì)胞粘附分子上調(diào)。與腦缺血再灌注損傷有關(guān)的代表性細(xì)胞粘附分子為 ICAM-1，在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)相對于正常組缺氧-再給氧能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的 ICAM-1、中性粒細(xì)胞的CD11 b/CD18 水平升高，而缺氧-再給氧導(dǎo)致的損傷可通過阻止 ICAM-1、CD11 b/CD18 的表達(dá)而被避免。阻止選擇素家族的成員的表達(dá)也得到了相同的結(jié)果。

粘附分子與心腦血管疾病的相關(guān)性已經(jīng)得到了初步證實(shí)，因此，粘附分子水平的測定可能對心腦血管疾病的預(yù)防監(jiān)測及指導(dǎo)臨床治療具有潛在的價(jià)值。然而，目前的大量實(shí)驗(yàn)多在動(dòng)物模型上進(jìn)行，真正的臨床應(yīng)用尚待開拓。

2.2 細(xì)胞粘附分子與腫瘤[3]

細(xì)胞粘附分子與腫瘤的的關(guān)系主要包括對腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的影響，對殺傷細(xì)胞殺傷腫瘤的影響，以及輔助腫瘤的診斷。

2.2.1 粘附分子與腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤一個(gè)重要生物學(xué)特征是其對鄰近正常組織的浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前已知腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移與其細(xì)胞粘附分子表達(dá)的改變有關(guān)。一方面腫瘤細(xì)胞某些細(xì)胞粘附分子表達(dá)的減少可以使細(xì)胞間的附著減弱，腫瘤細(xì)胞脫離與周圍細(xì)胞的附著，這是腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移的第一步；另一方面，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的某些細(xì)胞粘附分子使已入血的腫瘤細(xì)胞得以粘附血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血行轉(zhuǎn)移。

2.2.1.1 E-Cadherin與腫瘤浸潤的關(guān)系包括大腸癌、乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞E-Cadherin分子表達(dá)明顯減少或缺失，E-Cadherin分子表達(dá)水平降低與腫瘤細(xì)胞惡性程度顯著相關(guān)。E-Cadherin分子在惡性程度低的乳腺癌細(xì)胞的表達(dá)水平明顯高于惡性程度高的腫瘤細(xì)胞，而且其表達(dá)水平與腺小管形成成正比。體外實(shí)驗(yàn)更明確地證實(shí)了E-Cadherin分子與腫瘤浸潤能力的關(guān)系。

2.2.1.2 integrin家族與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的關(guān)系integrin家族細(xì)胞粘附分子在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)水平也明顯改變，既可表達(dá)數(shù)量減少或缺失，也可以表達(dá)升高，分布在極性亦可能不同于正常細(xì)胞。integrin分子在腫瘤細(xì)胞表達(dá)變化的不一致性可能與integrin分子的不同作用有關(guān)。同一種細(xì)胞粘附分子可以在轉(zhuǎn)移和附著兩個(gè)不同的過程中發(fā)揮作用，因此integrin分子表達(dá)的增加或減少都可能與腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)。

2.2.1.3 CD44與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系CD44參與細(xì)胞間的粘附，促進(jìn)成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與ECM如透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、纖維素、糖原以及層黏蛋白、纖連蛋白和膠原蛋白等的粘附；參與淋巴細(xì)胞的活化；作為歸巢受體（homing receptor）介導(dǎo)淋巴細(xì)胞在血液和淋巴液間的運(yùn)行，即淋巴細(xì)胞歸巢或再循環(huán)；與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，參與細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)及細(xì)胞內(nèi)外的信號傳導(dǎo)，并且通過胞質(zhì)尾部外顯子的變異拼接，使其具有不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)功能；結(jié)合并中和透明質(zhì)酸，更新間質(zhì)組織成分；可以調(diào)節(jié)藥物的吸收以及細(xì)胞對藥物的敏感性。

2.2.2 細(xì)胞粘附分子與腫瘤的診斷

不同細(xì)胞粘附分子在不同的組織、細(xì)胞有其特定的分布方式，雖然在腫瘤組織細(xì)胞粘附分子的表達(dá)不同于正常組織，但仍在一定程度上保留了這種特定的分布方式，從而可以作為腫瘤分型診斷的參考依據(jù)。由于分化程度低的惡性腫瘤細(xì)胞在組織學(xué)上難以區(qū)分其組織來源，因此對其細(xì)胞粘附分子表達(dá)的檢測可以作為腫瘤診斷的一個(gè)有效的輔助手段。

正常的肝細(xì)胞表達(dá)VLA-α1和VLA-β1，而膽管上皮細(xì)胞表達(dá)VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6和VLA-β4。肝癌包括肝細(xì)胞癌和膽管癌兩種組織類型，分化良好的肝細(xì)胞癌和膽管癌表達(dá)細(xì)胞粘附分子與其來源組織基本相似，但低分化的肝細(xì)胞癌可以表達(dá)VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6。低分化的膽管癌細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞粘附分子的種類雖然與正常膽管相同，但表達(dá)數(shù)量明顯減少。由于肝細(xì)胞癌不表達(dá)VLA-β4，而膽管癌細(xì)胞不表達(dá)VLA-α1，因此上述兩種細(xì)胞粘附分子可以作為區(qū)分兩型肝癌的標(biāo)志。

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