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    正交設(shè)計優(yōu)化五味子中木脂素腸溶微球的制備工藝

    2011-09-14 09:58:36張宏梅崔佰吉張秀榮于明麗
    中成藥 2011年10期
    關(guān)鍵詞:木脂素聚丙烯酸脂素

    張宏梅, 崔佰吉, 張秀榮, 于明麗, 李 聃

    (吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院,吉林132013)

    藥物溶解后被胃腸道上皮細(xì)胞黏膜所吸收,由于五味子中木脂素為難溶性,溶解度差,且木脂素中不同成分的吸收速率不完全相同[2];同時一種成分在不同的吸收部位吸收速率也存在差異性[3],所以口服生物利用度較低。為了改善其溶解性,本研究將五味子中難溶性成分木脂素制成腸溶微球,利用聚丙烯酸樹脂作為載體,提高藥物的溶解性,從而提高了五味子中木脂素口服生物利用度,增強治療效果。另外制備腸溶微球,藥物在小腸的轉(zhuǎn)運可以是一個相對穩(wěn)定的過程,不受食物、劑型及生理因素等影響發(fā)生顯著變化,故小腸定位給藥可有效避免用藥的個體差異[4]。

    1 儀器與試劑

    LC-20AT高效液相色譜儀(日本島津公司);TD-5A離心機(jī)(湖南凱達(dá)科技儀器有限公司);KQ-250DE型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);RW 20數(shù)顯型攪拌器(上海思伯明儀器設(shè)備有限公司);THZ-D臺式恒溫震蕩箱(江蘇太倉實驗設(shè)備廠);CAP225D電子天平(Sartorius);Sirion200掃描電子顯微鏡(荷蘭菲利普公司)。

    五味子木脂素(自制,批號090721);五味子醇甲(110857-200709,中國藥品生物制品檢定所);聚丙烯酸樹脂Ⅱ(連云港萬泰醫(yī)藥材料有限公司);明膠(天津化學(xué)試劑三廠);乙腈為色譜純,其它試劑為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 實驗設(shè)計

    2.1.1 五味子中木脂素腸溶微球的制備 相分離法制備微球條件[5]:相I稱取約1 g五味子木脂素與30mL聚丙烯酸樹脂甲醇溶液混合。相Ⅱ液體石蠟中加入1.5%硬脂酸鎂及1%司盤-80混合均勻。固化液1:0.5%明膠水溶液;固化液2:固化液1與液體石蠟按一定比例混合,攪拌成乳狀液。

    制備過程:取15 mL相I在高速攪拌條件下傾入150 mL相Ⅱ中,保持高速攪拌,用固化液2共80 mL進(jìn)行固化10 min,在微球初步固化后分多次加入15 mL固化液1,再繼續(xù)攪拌20 min,得混合物,經(jīng)2 800 r/min離心30 min,除去上清液,將分離得到的微球用石油醚清洗數(shù)次,室溫下減壓干燥。

    2.1.2 正交試驗設(shè)計及結(jié)果 微球的制備過程中,聚合物的濃度以及固化液的比例對微球的質(zhì)量影響較大,常作為微球制備過程中的主要考察因素[6-10],在預(yù)實驗的過程中,我們發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)速對微球的成型及整體質(zhì)量影響也較大,故以聚丙烯酸樹脂Ⅱ號濃度、固化液的比例(0.5%的明膠溶液與一定量的液體石蠟的比例)和轉(zhuǎn)速3個因素進(jìn)行正交設(shè)計,以微球包封率、收率及外觀形態(tài)為考察指標(biāo)確定最佳工藝條件。各因素取3水平進(jìn)行試驗,見表1。

    表1 正交試驗因素水平表Tab.1 Factors and levels

    微球外觀評價:微球以圓球狀居多,球體表面光滑,粉末疏松,顆粒大小均勻為5分;微球以圓球狀較多,球體表面較光滑,略有桔皮樣突起,粉末疏松,為4分;微球以圓球狀較多,略有凹球體,球體表面略顯粗糙,顆粒大小不很均勻,為3分;微球以不規(guī)則狀為主,凹球體較多,球體表面粗糙,略有條狀物夾雜其中者,為2分;微球以不規(guī)則狀為主,凹球體較多,少有圓球狀,球體表面粗糙,粉末間黏連嚴(yán)重,有較多條狀物和絲狀物夾雜其中者,為1分。

    1.2.2 創(chuàng)面換藥+創(chuàng)面清創(chuàng)植皮對照組 對對照組實施創(chuàng)面換藥、創(chuàng)面清創(chuàng)切除創(chuàng)面壞死組織,反復(fù)換藥致感染創(chuàng)面控制,創(chuàng)面生長肉芽組織后再行二期手術(shù)植皮修復(fù)創(chuàng)面治療。

    綜合評分:由于各處方的收率差異不是很大,所以對整個處方的影響相對較小;而外觀檢查的過程中,由于檢查者的個體差異的存在,評分尺度很難統(tǒng)一,給予外觀評價最大的權(quán)宜系數(shù),這樣使外觀品質(zhì)得到最大的保證,所以確定包封率、收率和外觀的權(quán)宜系數(shù)分別為 0.3、0.2和 0.5,并按下式計算綜合評分,結(jié)果見表2。

    表2 正交試驗結(jié)果Tab.2 Orthogonal design results

    由方差分析可知,因素A聚合物濃度有極顯著性影響,因素C轉(zhuǎn)速有顯著性影響。綜合表3,五味子中木脂素腸溶微球的最佳工藝為A1B1C2。即聚合物濃度為10%,固化液的比例為1∶4,轉(zhuǎn)速為500 r/min。

    表3 方差分析結(jié)果Tab.3 Analysis of variance

    2.1.3 最佳工藝驗證 按照上述正交設(shè)計試驗法設(shè)計篩選得到的最佳工藝,平行制備3批微球,所得微球為淺黃色粉末,其微球的平均收率為(95.0±1.2)%,平均包封率為(31.1 ±0.7)%。

    2.2 微球包封率的測定

    2.2.1 色譜條件 五味子中木脂素腸溶微球的質(zhì)量評價,以五味子醇甲的質(zhì)量分?jǐn)?shù)作為效標(biāo)成分,采用HPLC法測定,計算其包封率。色譜柱條件:色譜柱Agilent TC-2柱(4.6 mm ×250 mm,5 μm);流動相:甲醇-水(75 ∶25);體積流量:1.0 mL/min;進(jìn)樣量:20μL;柱溫:室溫;紫外檢測波長:250 nm。

    2.2.2 包封率的測定 精密稱取微球0.3 g,置10 mL量瓶中,加甲醇8 mL超聲溶解30 min,再定容,0.45μm 微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,按2.2.1項下色譜條件測定五味子醇甲,計算包封率。包封率=(實測五味子醇甲質(zhì)量分?jǐn)?shù)/理論五味子醇甲質(zhì)量分?jǐn)?shù))×100%。

    3 表觀形態(tài)及粒徑測定

    微球表面形態(tài)用掃描電子顯微鏡觀察。掃描電鏡觀察表明,載藥微球形態(tài)圓整,但表面有不溶性的顆粒,由于五味子木脂素中有部分水溶性成分,制備時不能溶解在甲醇中,在形成初乳時黏附在乳滴表面,固化時不能被包封在微球內(nèi)部,所以在掃描電鏡圖中可以觀察到微球表面有固體小顆粒,但微球的成形性良好。結(jié)果見圖1。

    圖1 微球掃描電鏡圖Fig.1 SEM photograph of Schisandra lignanoids enteric m icrospheres

    光學(xué)顯微鏡法觀察微球并計算其平均粒徑。微球粒徑分布情況:平均粒徑為48.9μm,粒徑在40~60μm的微球占78.5%。粒徑分布圖見圖2。

    圖2 五味子木脂素腸溶微球粒徑分布圖Fig.2 Diameter distribution of Schisandra lignanoids entericm icrospheres

    4 微球體外釋放度實驗

    將一定量的微球及五味子木脂素分別至于pH 6.8的釋放介質(zhì)中,及將一定量的微球再于pH 1.0的釋放介質(zhì)中,在釋放介質(zhì)中分別加入0.5%吐溫-80,100 r/min,(37 ±0.5)℃恒溫振蕩,分別在 15、30、45、60、120、180、240 min 固定取樣點取樣,0.45 μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,同時補充新鮮釋放介質(zhì),樣品于HPLC法測定微球中五味子醇甲,計算微球中藥物累積釋放百分率。

    以最佳工藝制備的五味子微球,在pH6.8的釋放介質(zhì)加入0.5%吐溫-80,測定五味子醇甲,計算累積釋放度,得釋藥3 h可以達(dá)到95.0%,而五味子提取物在pH 6.8的釋放介質(zhì)中,在3 h后的釋放度僅有32.8%,但微球在人工胃液中,釋藥3 h后的累積釋放度更低,為10.1%,結(jié)果見圖3。

    圖3 五味子中木脂素腸溶微球和五味子木脂素在緩沖液中的釋放曲線Fig.3 Cumulative release of Schisandra lignanoids enteric m icrospheres and Schisandra lignanoids in buffer solution

    5 討論

    5.1 本實驗采用聚丙烯酸樹脂作為腸溶材料,丙烯酸樹脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它們的酯等單體以一定比例共聚而成的一類高分子化合物。根據(jù)共聚成分及比例的不同,具有在胃液、腸液中溶解或在水中不溶的多種特性。該類聚合物安全無毒,在體內(nèi)不被破壞,不吸收和代謝[11]。根據(jù)釋放結(jié)果表明,聚丙烯酸樹脂Ⅱ制備的五味子木脂素腸溶微球具有明顯的pH依賴性,在pH 6.8時釋放較好。本實驗也曾采用其他的腸溶性微球材料,但制備得到的微球成形性較差,相同濃度時藥物的包封率低于10%,故采用聚丙烯酸樹脂Ⅱ作為腸溶微球材料,此時制得的微球成形性好,表面光滑圓整,分散性好。

    5.2 本實驗曾采用液中干燥法[12-13]制備微球,以司盤-80為乳化劑,在溶劑揮發(fā)的初始階段,乳滴逐漸聚集最終使聚合物黏連成團(tuán)塊物,由于所形成的乳劑不夠穩(wěn)定和溶劑揮發(fā)較快而無法形成微球。故本實驗采用了相分離法制備五味子中木脂素腸溶微球。

    由正交試驗表可以看出,隨著聚合物濃度的增加,藥物的包封率有所提高,但微球的成形性不好,由于濃度增加,溶液的黏度明顯升高,在連續(xù)相中不利于分散,聚合物在油相中分散的不均勻,液滴界面不能形成緊密的界面膜,強度低而不能形成穩(wěn)定的乳劑,液滴聚集使最后制得的微球粒徑大且出現(xiàn)聚集黏連的現(xiàn)象。轉(zhuǎn)速對微球外觀有顯著影響,隨著轉(zhuǎn)速的增加,微球出現(xiàn)聚集的現(xiàn)象,在制備乳劑的過程中,轉(zhuǎn)速較小時,由于剪切力較小,產(chǎn)生的能量不夠,從而形成的乳滴粒徑較大且不均勻,液滴易于合并,在加入固化液后所形成的微球出現(xiàn)聚集黏連,使微球的粒徑較大且成形性不好。隨著攪拌速度的增加,剪切力增大,乳滴粒徑隨之減小。當(dāng)轉(zhuǎn)速繼續(xù)增加時,形成的乳滴在高速攪拌下碰撞機(jī)會增加且產(chǎn)生渦旋和大量氣泡,導(dǎo)致液滴合并,穩(wěn)定性降低,固化后得到的微球粒徑增加黏連嚴(yán)重,干燥后得到微球成形性不好,表面可見氣孔,并伴有較多條狀物和絲狀物夾雜。所以聚合物濃度和轉(zhuǎn)速對微球的外觀影響顯著。

    5.3 在微球釋放的介質(zhì)中,加入了少量的吐溫-80,由于五味子木脂素為難溶性物質(zhì),不易溶于水,加入少量的表面活性劑可以起增溶的作用,以利于五味子中難溶性木脂素的溶出。聚丙烯酸樹脂Ⅱ是一種腸溶性載體材料,微球在pH>6.0緩沖溶液中會不斷溶脹和溶解,溶液經(jīng)微球的孔隙進(jìn)入微球內(nèi)部,溶解藥物后擴(kuò)散到釋放介質(zhì)中,將包埋在微球內(nèi)部的藥物釋放出來,3 h后釋放度可以達(dá)到95.0%,而五味子提取物中的難溶性木脂素成分僅在開始有所釋放,但隨著時間延長,釋放度沒有明顯變化,表明制備成微球以后有利于藥物的釋放。聚丙烯酸樹脂Ⅱ在酸性條件下不溶解,因而在人工胃液中,釋放出少量的藥物主要是吸附在微球表面藥物被釋放,所以微球在人工胃液中3 h的釋放度為10.1%。

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