進(jìn)展期胃癌術(shù)后早期腹腔灌注化療對(duì)患者生存期和復(fù)發(fā)率影響的Meta分析

張?jiān)?，?權(quán)，王 燦，何曦冉，王世言，關(guān)泉林

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，且不同地區(qū)間的發(fā)病率有很大差異。全國平均年死亡率約為16/10萬 (男性21/10萬，女性10/10萬)［1］，在甘肅、寧夏、青海、東北等北方地區(qū)死亡率更高。進(jìn)展期胃癌 (advanced gastric carcinoma，AGC)的術(shù)后5年生存率低，預(yù)后差。其治療手段主要是外科手術(shù)切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃，但術(shù)后常發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。腹膜轉(zhuǎn)移被證實(shí)是影響AGC預(yù)后最重要的因素［2］，即使施行根治性手術(shù)，也約有近半數(shù)的患者5年內(nèi)死于腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腹腔化療預(yù)防胃癌腹膜轉(zhuǎn)移最有前途。

目前，臨床上已進(jìn)行了多個(gè)有關(guān)腹腔化療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，但腹腔化療能否真正給患者帶來益處仍備受爭(zhēng)議。本研究收集所有關(guān)于AGC術(shù)后早期腹腔灌注化療的RCT，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，客觀評(píng)價(jià)術(shù)后早期腹腔灌注化療對(duì)AGC患者生存期和復(fù)發(fā)率的影響，以期為外科醫(yī)生在臨床實(shí)踐中提供真實(shí)可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) RCT，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)18歲以上且經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的AGC患者，均行胃癌根治切除，術(shù)中無肉眼可見肝臟、腹腔轉(zhuǎn)移，性別、種族、國籍、語言等均不限;(2)之前未接受化療;(3)治療前無化療禁忌證，無心、肺、肝腎功能損害。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)術(shù)中原發(fā)癌灶無法切除; (2)肝或肺等臟器有轉(zhuǎn)移伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病及感染，未進(jìn)行亞組分析;(3)胃癌為其他腫瘤轉(zhuǎn)移病灶。

1.1.3 干預(yù)措施 術(shù)后腹腔化療方案與術(shù)后靜脈化療方案，對(duì)照組有無安慰劑均可納入。

1.1.4 觀察指標(biāo) 生存率、復(fù)發(fā)率、腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)、殘胃復(fù)發(fā)癌、肝轉(zhuǎn)移、腹腔積液、惡心嘔吐、骨髓抑制及肝腎功能損害等。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2010－08－14。檢索詞包括 Gc、gastric cancer、stomach cancer、gastric carcinoma、peritoneal lavage、IHCP、intraperitoneal chemotherapy、胃癌、腹腔灌洗及腹腔化療等。RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。另外，補(bǔ)充檢索了中國隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，并用Google Scholar、Medical martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.3 資料提取 由2位研究者交叉核對(duì)納入研究的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的研究通過討論或由第3位研究者決定是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取數(shù)據(jù)主要內(nèi)容包括:(1)一般資料:題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源;(2)研究特征:研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施;(3)結(jié)局指標(biāo)。如遇分歧通過討論或根據(jù)第3位研究人員的意見協(xié)商解決。如試驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane 5.0.2手冊(cè)推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:隨機(jī)序列的產(chǎn)生(sequence generation)、分配隱藏 (allocated concealment)、盲法 (blinding)、數(shù)據(jù)缺失 (incomplete outcome data)、選擇性報(bào)道結(jié)果 (selective out－come reporting)及其他可能的偏倚(other potential threats)。每個(gè)指標(biāo)按照發(fā)生偏倚由低到高的可能性，分為A(low risk of bias)、B(moderate risk of bias)、C(high risk of bias)3級(jí)。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，如遇分歧通過討論或請(qǐng)第3位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比 (OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差 (MD)，各效應(yīng)量均以95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若P＞0.1，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P＜0.1，說明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征 按照檢索策略和資料收集方法，共查到相關(guān)文獻(xiàn)2 375篇，利用EndNoteX2軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)732篇，通過閱讀題名和摘要后排除受試對(duì)象和干預(yù)措施與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)1 590篇，初篩后符合標(biāo)準(zhǔn)的53篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，按納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行篩選，共納入 9 個(gè) RCT［3－11］，共 1 171 例患者。

9篇RCT中，1篇［4］研究了術(shù)后腹腔化療的近期療效，5篇［3，6－8，10］研究了術(shù)后腹腔化療的 1 年生存率，4 篇［3，6，9－10］研究了術(shù)后腹腔化療的2年生存率，7篇［3－5，7－10］研究了術(shù)后腹腔化療的3年生存率，2篇［7，11］研究了術(shù)后腹腔化療的5年生存率，2 篇［6，11］研究了術(shù)后腹腔化療的 1 年復(fù)發(fā)率，2 篇［6，11］研究了術(shù)后腹腔化療的2年復(fù)發(fā)率，2篇［3，11］研究了術(shù)后腹腔化療的3年復(fù)發(fā)率，3篇［7－9］研究了術(shù)后腹腔化療的腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)情況，1篇［7］研究了術(shù)后腹腔化療的殘胃復(fù)發(fā)癌情況，1篇［7］研究了術(shù)后腹腔化療的腹腔積液情況，6 篇［4，7－11］研究了術(shù)后腹腔化療的惡心嘔吐情況，6篇［4，7－11］研究了術(shù)后腹腔化療的骨髓抑制情況，2篇［7，9］研究了術(shù)后腹腔化療的血小板計(jì)數(shù)降低情況，2篇［7，9］研究了術(shù)后腹腔化療的肝功能損害，2篇［7，9］研究了術(shù)后腹腔化療的腎功能損害 (見表1)。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的研究均提及隨機(jī)分組，均未描述具體隨機(jī)方法。由于外科手術(shù)的特殊性，無法實(shí)施盲法，故未納入本研究質(zhì)量評(píng)價(jià)中。納入研究均未描述是否采用分配隱藏。所有的研究無不完全的數(shù)據(jù)報(bào)告和選擇報(bào)告。是否存在其他偏倚均不清楚。9個(gè)研究的質(zhì)量評(píng)級(jí)均為B級(jí) (見圖1)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 生存率 5 個(gè)研究［3，6－8，10］報(bào)道了 1 年生存率，共有817例患者，其中腹腔化療組418例，靜脈化療組399例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的1年生存率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.43，95%CI(1.68，3.51)，P ＜0.00001］。

4 個(gè)研究［3，6，9－10］報(bào)道了 2 年生存率，共有 433 例患者，其中腹腔化療組212例，靜脈化療組221例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的2年生存率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.80，95%CI(1.79，4.40)，P ＜0.00001〕。

7 個(gè)研究［3－5，7－10］報(bào)道了 3 年生存率，共有 1 025 例患者，其中腹腔化療組514例，靜脈化療組511例。由于各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P=0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的3年生存率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.04，95%CI(1.18，3.53)，P=0.01〕。

2個(gè)研究［7，11］報(bào)道了5年生存率，共有444例，其中腹腔化療組236例，靜脈化療組208例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的5年生存率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.92，95%CI(1.27，2.90)，P=0.002，見表2〕。

表1 納入研究的一般資料Table 1 General information of the included studies

表2 生存率的Meta分析結(jié)果Table 2 Meta－analysis of survival rate

圖1 納入文獻(xiàn)偏倚發(fā)生百分比Figure 1 Risk of bias graph

2.3.2 復(fù)發(fā)率 2篇研究［6，11］報(bào)道了1年復(fù)發(fā)率，共有143例患者，其中腹腔化療組72例，靜脈化療組71例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的1年復(fù)發(fā)率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.41，95%CI(0.13，1.23)，P=0.11〕。

2篇研究［6，11］報(bào)道了2年復(fù)發(fā)率，共有143例患者，其中腹腔化療組72例，靜脈化療組71例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的2年復(fù)發(fā)率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.39，95%CI(0.18，0.87)，P=0.02〕。

2篇研究［3，11］報(bào)道了3年復(fù)發(fā)率，共有182例患者，其中腹腔化療組90例，靜脈化療組92例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組的3年復(fù)發(fā)率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.40，95%CI(0.22，0.75)，P=0.004〕。

3篇研究［7－9］報(bào)道了腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)，共有528例患者，其中腹腔化療組279例，靜脈化療組249例。由于各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P=0.05)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組在腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.27，95%CI(0.11，0.66)，P=0.004〕。

1篇研究［7］報(bào)道了殘胃復(fù)發(fā)癌，Meta分析結(jié)果顯示兩組在殘胃復(fù)發(fā)癌方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (見表3)。

2.3.3 其他指標(biāo) 6篇研究［4，7－11］報(bào)道了惡心嘔吐，其結(jié)果顯示，兩組在惡心嘔吐方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.0005，OR=0.06，95%CI(0.01，0.29)〕;6 篇研究［4，7－11］報(bào)道了骨髓抑制，其結(jié)果顯示兩組在骨髓抑制方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.003，OR=0.08，95%CI(0.02，0.43)〕;2 篇研究［7，9］報(bào)道了血小板計(jì)數(shù)降低，其結(jié)果顯示兩組在血小板計(jì)數(shù)降低方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.30，OR=0.12，95%CI(0.00，6.85)〕;2篇研究［7，9］報(bào)道了肝功能損害和腎功能損害，Mete分析結(jié)果顯示兩組在肝功能損害方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.006，OR=0.56，95%CI(0.37，0.85)〕;在腎功能損害方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.0007，OR=0.48，95%CI(0.31，0.73)〕;1篇研究［4］報(bào)道了近期療效，結(jié)果顯示兩組在心率改善方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;1篇研究［7］報(bào)道了腹腔積液情況，結(jié)果顯示兩組在腹腔積液改善方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表4)。

3 討論

胃癌腹腔化療最早在1971年應(yīng)用，主要是針對(duì)容易發(fā)生癌細(xì)胞腹腔播散的T3、T4期胃癌患者，旨在殺滅腹腔內(nèi)脫落的游離癌細(xì)胞。其作用機(jī)制在于:腹腔化療的目的是在腫瘤部位提高藥物濃度，使腫瘤組織直接浸泡在藥液中，在藥物被吸收之前，則可透過細(xì)胞的脂質(zhì)膜壁障而被動(dòng)彌散滲入瘤細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。腹腔內(nèi)殘留癌細(xì)胞及微小轉(zhuǎn)移灶造成的術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)顯然不可能通過手術(shù)來預(yù)防及根治，而腹腔化療則可能達(dá)到這一目的。因此，術(shù)后早期腹腔灌注化療是防治術(shù)后腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的有效方法。本研究各納入研究間病例納入排除標(biāo)準(zhǔn)相似，同時(shí)各研究均對(duì)治療前年齡、性別、治療情況等因素進(jìn)行了基線一致性分析，胃癌術(shù)后早期腹腔灌注化療和全身靜脈化療方案具有可比性。

表3 復(fù)發(fā)率的Meta分析結(jié)果Table 3 Meta－analysis of relapse rate

表4 其他指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Table 4 Meta－analysis of other indicators

然而，本研究納入的9篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高，無一篇文獻(xiàn)正確描述了具體的隨機(jī)方法和正確實(shí)施分配隱藏。但由于外科手術(shù)干預(yù)的特殊性，往往難以采用隨機(jī)方案的隱藏和盲法，故雖然納入的RCT具有發(fā)生偏倚的高度可能性，但對(duì)于AGC術(shù)后早期腹腔灌注化療的臨床研究而言，仍可認(rèn)為是較高質(zhì)量的RCT。

本研究結(jié)果顯示，與單純?nèi)盱o脈化療相比，AGC術(shù)后早期腹腔灌注化療可以提高患者生存率，降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，同時(shí)亦可以降低患者惡心嘔吐的發(fā)生率，減輕患者的骨髓抑制和肝腎功能損害，減輕了化療的毒副作用。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究存在以下局限性，可能會(huì)影響結(jié)果的論證強(qiáng)度，導(dǎo)致偏倚的可能性大:(1)大多數(shù)研究均未提及樣本量估算的依據(jù)，很多研究樣本量都較小，這將導(dǎo)致檢驗(yàn)效能低;(2)部分納入的研究在腹腔化療的時(shí)間及持續(xù)時(shí)限上模糊不清，這對(duì)最終的測(cè)量指標(biāo)將會(huì)產(chǎn)生一定的影響;(3)由于外科手術(shù)的特殊性，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究中無一項(xiàng)描述是否實(shí)施了隱蔽分組，而不實(shí)施或不充分實(shí)施隱蔽分組可能會(huì)夸大療效;(4)納入研究對(duì)部分結(jié)果采用不同的統(tǒng)計(jì)量，致使有些試驗(yàn)不能合并，無法得出統(tǒng)一結(jié)論。但總體而言，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量尚可，對(duì)結(jié)果有一定的論證強(qiáng)度，但仍需大樣本多中心RCT進(jìn)一步證實(shí)其臨床療效。

1 陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué) ［J］.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:123－134.

2 Kodera Y，Ito Y，Ito S，et al.Intraperitoneal paclitaxel:a possible impact of regional delivery for prevention of perit oneal carcinomatosis in patients with gastric carcinoma ［J］.Hepat Ogastroenterology，2007，54(75):960－963.

3 陳少華，婁熙彬，葉愛珍，等.進(jìn)展期胃癌術(shù)后加溫低滲腹腔化療的臨床研究［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2004，29(7):609.

4 付方現(xiàn)，李永鋒，韓文清，等.Ⅲ期胃癌根治術(shù)后腹腔化療臨床觀察 ［J］.中原醫(yī)刊，2006，33(18):37－38.

5 赫敏，關(guān)宇.胃癌術(shù)后腹腔內(nèi)溫?zé)嵴麴s水灌洗化療的臨床研究［J］.山東醫(yī)藥，2001，41(5):35.

6 侯曉茹.進(jìn)展期胃癌術(shù)后早期腹腔溫?zé)岬蜐B灌注化療的臨床評(píng)價(jià)［J］.白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，7(5):291－292.

7 黃韜，楊林，趙曉春，等.術(shù)后早期腹腔灌注化療在進(jìn)展期胃癌中的應(yīng)用 ［J］.南華大學(xué)學(xué)報(bào) (醫(yī)學(xué)版)，2002，30(1):32－34.

8 劉湘，趙祥庚，符國珍，等.胃癌術(shù)后腹腔化療和靜脈化療的療效比較［J］.臨床外科雜志，2004，12(7):426－427.

9 張廣平，劉現(xiàn)立，劉金彪.術(shù)后早期腹腔泵灌注化療對(duì)胃癌的臨床療效分析［J］.洛陽醫(yī)專學(xué)報(bào)，2002，20(2):108－109.

10 張明，吳志揚(yáng)，黃擎雄，等.胃癌根治術(shù)后輔助腹腔化療的臨床意義［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，1999，9(5):26－27.

11 張亞男，嵇振嶺，劉勝利.進(jìn)展期胃癌術(shù)后早期腹腔灌注化療的療效觀察［J］.江蘇醫(yī)藥雜志，2002，28(5):384.