核苷(酸)類(lèi)藥物序貫療法失敗后聯(lián)合用藥的比較研究

袁 勇

(海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，海口 570102)

核苷(酸)類(lèi)藥物(nucleoside/nucleotide)是治療慢性乙型病毒性肝炎的主要藥物之一。在我國(guó)慢性乙型病毒性肝炎患者中，C型基因感染者遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)B型，這往往成為臨床醫(yī)師選擇核苷(酸)類(lèi)藥物的主要原因?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)常用的核苷(酸)類(lèi)藥物有拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韋酯(adefovir，ADF)、替比夫定(telbivudine，TBF)、恩替卡韋(entecavir，ENT)。核苷(酸)類(lèi)藥物在臨床過(guò)程中出現(xiàn)耐藥情況已是無(wú)法避免的問(wèn)題。如果出現(xiàn)耐藥，臨床醫(yī)師往往采用序貫療法(單藥更替)或聯(lián)合用藥的方式進(jìn)行治療?，F(xiàn)對(duì)海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)肝病專(zhuān)科近6年的病例進(jìn)行回顧，將核苷(酸)類(lèi)藥物序貫療法失敗后的常用聯(lián)合療法進(jìn)行比較研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 本組125例經(jīng)篩選后均為臨床診斷為慢性乙型病毒性肝炎患者，剔除伴有肝硬化失代償期患者，出現(xiàn)腹水、脾功能亢進(jìn)、上消化道出血等并發(fā)癥的病例。病例全部符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。其中男96 例，女29 例，年齡30～64(45.8±5.4)歲。

1.2 治療方法 A組65例:LAM-ADF序貫治療失敗后，停藥2個(gè)月，LAM聯(lián)合ADF治療;B組60例:LAM-ADF序貫治療失敗后，ENT聯(lián)合ADF。

1.3 療效評(píng)價(jià) 有效:癥狀和體征完全消失;實(shí)現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答指血清HBV DNA檢測(cè)不到(聚合酶鏈反應(yīng)法)或低于檢測(cè)下限;血清學(xué)應(yīng)答指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或 HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;生物化學(xué)應(yīng)答:指血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transarninase，ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferas，AST)恢復(fù)正常，治療半年以上，療效維持不變，持續(xù)應(yīng)答。部分有效:癥狀和體征完全消失;血清HBV DNA檢測(cè)較基線(xiàn)下降≥2 log10拷貝/mL(部分病毒學(xué)應(yīng)答)，在抗病毒治療期間維持應(yīng)答;血清學(xué)不應(yīng)答;生物化學(xué)應(yīng)答不完全。無(wú)效:癥狀和體征未完全消失;出現(xiàn)病毒學(xué)突破，HBV DNA水平比治療中最低點(diǎn)上升1 log10拷貝/mL，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性;血清學(xué)應(yīng)答失敗;可有或無(wú)ALT升高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組療效的比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料滿(mǎn)足正態(tài)分布，以±s表示。治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較采用成組t檢驗(yàn)。不同抗病毒藥物分組基線(xiàn)可比性采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 整體療效 A組40例患者有效，有效率為61.5%。B組50例患者有效，有效率為83.3%。B組臨床療效優(yōu)于 A 組(uc=2.36，P ＜0.05)。

2.2 生化指標(biāo)變化 治療后 B組的 ALT、AST、HBV-DNA及ALB水平與A組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)。

表1 A組和B組抗病毒有效率比較 (例)

表2 治療前后肝功能、病毒指標(biāo)比較(±s)

表2 治療前后肝功能、病毒指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù) ALT(U/L)治療前 治療后 t P AST(U/L)治療前 治療后t P A 組 65 300.47 ±165.02 48.50 ±21.64 8.135 ＜0.05 289.35 ±126.13 51.23 ±23.38 7.236 ＜0.05.B 組 60 356.47 ±134.9 30.56 ±18.35 8.267 ＜0.05 304.35 ±118.45 48.23 ±22.38 8.012 ＜0.05 t 6.324 7.134 6.546 7.012 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) HBV DNA(log10拷貝/mL)治療前 治療后 t P ALB(g/L)治療前 治療后t P A 組 65 3.96 ±4.57 0.95 ±0.24 8.524 ＜0.05 28.57 ±3.26 29.28 ±2.47 6.124 ＞0.05 B 組 60 4.03 ±3.58 0.37 ±0.16 8.964 ＜0.05 27.46 ±3.35 32.28 ±3.47 7.489 ＜0.05 t 6.148 8.012 5.987 8.014 P ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎的治療核心就是抗病毒治療，核苷(酸)類(lèi)藥物是主要的臨床一線(xiàn)抗病毒藥物。拉米夫定、阿德福韋酯均呈現(xiàn)不同程度的耐藥率，因?yàn)榘⒌赂ｍf酯抗病毒的效果欠佳，所以可能會(huì)導(dǎo)致序貫療法失敗，加上拉米夫定的作用乙肝病毒基因兩個(gè)突變位點(diǎn)與恩替卡韋的作用乙肝病毒基因突變位點(diǎn)重疊，拉米夫定和恩替卡韋存在一定的交叉耐藥性［2］，YMDD變異的存在會(huì)降低恩替卡韋的耐藥基因屏障，又會(huì)增加恩替卡韋單用的耐藥性可能。如何采取合適的聯(lián)合用藥方法成為慢性乙型肝炎序貫療法失敗后最大問(wèn)題，治療方案中多數(shù)推薦聯(lián)合用藥，其策略在于兼具強(qiáng)效和高耐藥基因屏障、低耐藥發(fā)生率的治療且兩種藥物耐藥無(wú)交叉。根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》［1］，如果序貫療法(LAMADF)失敗，停藥2個(gè)月，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯是常用的治療方案。而本次臨床病例回顧表明，恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯的治療方案，無(wú)論在病毒學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答還是生化學(xué)應(yīng)答方面，都優(yōu)于拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯聯(lián)合治療方案。從藥理作用機(jī)制上看，恩替卡韋作用乙肝病毒基因三個(gè)位點(diǎn)同時(shí)突變，恩替卡韋才有可能產(chǎn)生耐藥，而且恩替卡韋與阿德福韋酯不存在引起耐藥性的重疊基因突變位點(diǎn)［3］，故兩者可以聯(lián)合運(yùn)用于序貫療法(LAM-ADF)失敗后，只是臨床過(guò)程中如何把握用藥時(shí)機(jī)，需要更深入的研究。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［Z］.2010.

［2］ 竇樂(lè)功，尤龍，傅英蘭.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的最新進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥，2008，48(25):115-116.

［3］ 石銘，張靜.核苷酸藥物治療乙肝耐藥性分析［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38(11):2214-2215.