他克莫司和雷帕霉素對肝癌肝移植患者肝癌復發(fā)的影響

陳國勇 孫建軍 李彩麗 陳建斌 湯高楓 謝占濤 趙會博 季節(jié) 蔣進發(fā)

肝癌肝移植術(shù)后肝癌復發(fā)是嚴重影響肝移植患者生存時間和生存質(zhì)量的因素之一。本研肝究采用癌肝移植患者在術(shù)后早期采用他克莫司+嗎替麥考酚酯鈉+醋酸潑尼松(Tac+MMF+Pred)方案，4周后半數(shù)患者他克莫司改用雷帕霉素，為肝癌肝移植患者術(shù)后尋找更有效的免疫抑制方案以及降低腫瘤復發(fā)率提供實驗依據(jù)，具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年8月至2010年8月在鄭州人民醫(yī)院和上海長征醫(yī)院肝膽外科行肝移植的肝癌患者，挑選符合Milan標準肝癌肝移植患者40例，年齡27～62歲，男29例，女11例，按隨機數(shù)法分為Rapa組和Tac組，每組20例。

1.2 方法

1.2.1 免疫抑制方案 Rapa組:術(shù)后4周內(nèi)采用Tac+MMF+Pred方案，4周后改用Rapa+MMF+Pred方案;Tac組一直采用Tac+MMF+Pred方案。其中，他克莫司血藥濃度術(shù)后1～3個月維持在8～10 ng/ml，3～6個月維持在6～8 ng/ml，6個月以上5～6 ng/ml;雷帕霉素血藥濃度維持在5～10 ng/ml;嗎替麥考酚酯鈉500 mg，口服，2次/d服用6個月;甲強龍500 mg術(shù)中，術(shù)后第1，2天靜脈滴注，術(shù)后第3天改為240 mg靜脈滴注，以后減量40 mg/d，7～8 d后改為醋酸潑尼松5 mg口服，1個月后撤藥。

1.2.2 術(shù)后觀察和實驗室檢查:

1.2.2.1 每位患者于術(shù)后6～12個月間均進行一次肝臟活檢，判斷有無排斥反應(yīng);

1.2.2.2 第2～12月間每月行移植肝彩超及抽取外周血監(jiān)測甲胎蛋白。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，數(shù)據(jù)組間比較用重復測量的方差分析法;Kaplan-Meier法計算累積和無瘤生存率，Log-rank檢驗和Cox回歸模型分別進行預后單、多因素分析。P＜0.05提示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 移植肝活檢兩組均提示為輕度或無排斥反應(yīng)。

2.2 腫瘤一年復發(fā)率

表1 兩組患者腫瘤1年復發(fā)情況(例，%)

3 討論

目前，臨床上常用的一線免疫抑制劑以CsA、Tac以及糖皮質(zhì)激素最為廣泛，雷帕霉素是現(xiàn)有的惟一可以替代鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的藥物，且具有相對較低腎毒性。這使其可能越來越多的應(yīng)用于器官移植患者的長期免疫抑制治療之中[1]。

本研究移植肝穿刺活檢證實雷帕霉素組排斥反應(yīng)較他克莫司組并未增加，而在肝癌肝移植腫瘤復發(fā)率中他克莫司組有8例復發(fā)，明顯高于雷帕霉素組的僅2例復發(fā)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，顯示在肝癌肝移植中應(yīng)用雷帕霉素作為免疫抑制方案較他克莫司不可忽視的優(yōu)越性。雷帕霉素與他克莫司雖然有相似的分子結(jié)構(gòu)，但是作用機制與鈣神經(jīng)素抑制劑不同。雷帕霉素可抑制IL-2受體后信號傳遞，對其他非免疫細胞也有抑制作用。兩組中術(shù)后早期的排斥反應(yīng)均輕微，且在肝移植中早期的排斥反應(yīng)對移植物和患者的長期存活沒有影響。在肝癌的復發(fā)方面，雷帕霉素對于腫瘤的抑制作用在于肝癌屬于實體腫瘤，而實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，雷帕霉素可抑制腫瘤血管生成可作為控制腫瘤的重要手段，這也是因為術(shù)后四周才改為雷帕霉素的原因(因其對刀口生長不利)。

本研究通過雷帕霉素和他克莫司的應(yīng)用對于肝癌肝移植患者的免疫耐受及腫瘤復發(fā)的影響，其結(jié)果表明雷帕霉素在肝癌肝移植中排斥反應(yīng)較他克莫司并未增加，甚至有更好的免疫耐受結(jié)果，而其對腫瘤復發(fā)的抑制作用方面明顯優(yōu)于他克莫司，當然，由于研究時間較短，入選研究例數(shù)較少，且有報道雷帕霉素在肝移植應(yīng)用時有高發(fā)肝動脈血栓形成及發(fā)生誘導性肺炎等，因此是否所有肝癌肝移植患者均需術(shù)后早期即進行他克莫司向雷帕霉素的轉(zhuǎn)換仍需進一步的研究。

[1]Sehgal SN，Rapamune(RAPA，rapamycin，Rapamycin):mechanism of action immunosuppressive effect results from blockade of signal transduction and inhibition of cell cycle progression.Clin Biochem，2006，39(5):484-489.