格列齊特緩釋片治療2型糖尿病的有效性與安全性系統(tǒng)評價*

劉巍，孫家忠，孫妍蕾，王祥，劉薇芝，劉萍，胡漢昆

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院1.藥學(xué)部;2.內(nèi)分泌科，430071)

格列齊特緩釋片為第2代磺酰脲類長效抗糖尿病藥，主要用于單純飲食控制和鍛煉未能控制血糖的2型糖尿病患者。其主要作用機(jī)制是通過與胰腺β細(xì)胞表面的磺酰脲受體(相對分子質(zhì)量為6.5×104的蛋白質(zhì))結(jié)合，該受體與三磷腺苷(ATP)敏感的鉀離子(K+)(KATP)通道相耦連，促使KATP通道關(guān)閉，引起細(xì)胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，鈣離子(Ca2+)內(nèi)流而促使胰島素釋放，并抑制肝葡萄糖合成。緩釋片可提供持久平穩(wěn)的有效血藥濃度，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利于提高藥物使用安全性，減少藥物不良反應(yīng)。同時，可減少藥物總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。本研究旨在用循證醫(yī)學(xué)方法，全面檢索國內(nèi)外有關(guān)格列齊特緩釋片治療2型糖尿病的有效性和安全性文獻(xiàn)，篩選符合納入研究標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，對其臨床療效進(jìn)行定量分析，為臨床使用格列齊特緩釋片治療2型糖尿病提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)、系統(tǒng)評價(systematic review，SR)和Meta分析(Meta-analysis)。

1.1.2 患者類型明確診斷的2型糖尿病患者，年齡、性別、種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組使用格列齊特緩釋片治療，對照組給予格列齊特片/格列美脲片。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)療效指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)為病死率、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率、糖化血紅蛋白(hemoglbin avicenma，HbAlC);次要結(jié)局指標(biāo)為空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和餐后血糖(postprandial blood sugar，PPG)、空腹和餐后血漿胰島素(fasting insulin，F(xiàn)I;PPI);安全性指標(biāo):試驗(yàn)藥物引起的不良反應(yīng)(由研究者根據(jù)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查判定)。

1.1.5 語種限定為中文和英文。

1.2 文獻(xiàn)檢索檢索The Cochrane Library、PubMed數(shù)據(jù)庫(1966年～2009年12月)、Embase光盤數(shù)據(jù)庫(1974年～2009年12月)、ISI(web of science)數(shù)據(jù)庫(1986年～2009年12月)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)(1978年～2009年12月)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1994年～2009年12月)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP，1989年～2009年)、萬方數(shù)字化期刊全文庫(1982年～2009年12月)。英文檢索詞為gliclazidemodifiedrelease、diamicronmodified release、mellitus等，中文檢索詞為格列齊特緩釋片、達(dá)美康緩釋片、糖尿病等。檢索策略參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的檢索策略，并追蹤已納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料的提取按照本研究設(shè)計的資料提取表，根據(jù)研究疾病特征制定提取項(xiàng)目，包括:①一般資料。人口學(xué)特征(平均年齡、性別構(gòu)成)、疾病特征(診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn))、受試者特征(納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù))、基線情況;②研究方法:隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施、選擇性結(jié)果報道、數(shù)據(jù)缺失及其他可能偏倚情況;③干預(yù)措施:藥物名稱、劑量、給藥方法、干預(yù)頻率等;④結(jié)果數(shù)據(jù):療程/隨訪時間、數(shù)據(jù)丟失情況，分類資料應(yīng)提取每組總?cè)藬?shù)及事件發(fā)生率，連續(xù)資料應(yīng)收集每組研究人數(shù)、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。數(shù)據(jù)提取應(yīng)由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行，然后對篩選結(jié)果進(jìn)行核對，如有異議則協(xié)商解決或由第3名研究人員協(xié)助解決。原始研究信息不清項(xiàng)目應(yīng)聯(lián)系并咨詢作者，如無回復(fù)該項(xiàng)目記為不清楚(UNCLEAR)。

1.4 質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane圖書館手冊5.0推薦方法，對以下指標(biāo)進(jìn)行評價:隨機(jī)序列產(chǎn)生，隱藏分配，盲法，數(shù)據(jù)丟失，選擇性報道及其他可能偏倚。研究質(zhì)量分為A、B、C三級。A:如果納入研究的所有評價條目均正確，則發(fā)生各種偏倚的可能性最低;B:如果納入研究有一條或一條以上不清楚，有發(fā)生相應(yīng)偏倚的中度可能性;C:如果以上標(biāo)準(zhǔn)有一條未使用或錯誤，則發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性很高。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 異質(zhì)性分析異質(zhì)性包括臨床異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。臨床異質(zhì)性:人口學(xué)差異、疾病狀態(tài)差異、干預(yù)措施差異等。方法學(xué)異質(zhì)性:研究設(shè)計類型(RCT、病例對照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、自身對照、交叉試驗(yàn)等)，本次研究只納入RCT，不存在此項(xiàng)異質(zhì)性。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性:根據(jù)Q統(tǒng)計量檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.10，當(dāng)P＞0.10視為無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析;當(dāng)P＜0.10有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

1.5.2 亞組分析對存在臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性的特征對納入研究進(jìn)行分組分析。如根據(jù)干預(yù)措施分組、疾病差異分組等。

1.5.3 敏感性分析敏感性分析是指在排除異常研究后，重新進(jìn)行合并分析，將其結(jié)果與未排除結(jié)果異常研究的Meta分析結(jié)果進(jìn)行比較，探討該研究對合并效應(yīng)量的影響程度。敏感性分析的方式主要有改變納入標(biāo)準(zhǔn)、排除那些未發(fā)表的或納入標(biāo)準(zhǔn)尚有爭議的研究、納入或排除低質(zhì)量研究、采用不同的統(tǒng)計方法(隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型)重新分析資料等;前后兩次分析結(jié)論一致，說明分析結(jié)果穩(wěn)定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法對納入研究效應(yīng)量進(jìn)行合并分析，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行。對無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＞0.10)的研究采用固定效應(yīng)模型，有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＜0.10)的采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對結(jié)果測量的度量衡單位相同的連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD);分類變量采用相對危險度(RR)并用95%CI表示療效效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果初檢獲得113篇文獻(xiàn)，通過初篩、復(fù)篩，最終納入3個RCT，均為英文文獻(xiàn)。3個RCT共納入2型糖尿病1 628例，其中退出、失訪、終止治療37例，實(shí)際納入1 591例。試驗(yàn)組干預(yù)措施為單用格列齊特緩釋片，30～120 mg·d-1;對照組為格列齊特片或格列美脲片(表1)。

2.2 質(zhì)量評價納入的3個RCT均為多中心隨機(jī)雙盲安慰藥對照試驗(yàn)。所有RCT均僅提及“隨機(jī)”二字，但未描述具體的隨機(jī)方法，也未能確定是否隱藏分配;研究結(jié)果數(shù)據(jù)較完整，其余研究結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，均可能產(chǎn)生不完整資料偏倚;均未選擇性報告結(jié)果。因此，納入的3個RCT方法學(xué)質(zhì)量評價均為B級(表2)。

2.3 主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 病死率3個研究均未報告病死率。

2.3.2 心血管疾病發(fā)生情況3個研究均未報告心血管疾病發(fā)生情況。

2.3.3 糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率3個研究均未報告糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率。

2.3.4 HbAlC3個研究均報告了對HbAlc的影響，由于納入的研究提供的數(shù)據(jù)不完整，未做Meta分析。結(jié)果均顯示格列齊特緩釋片組降低HbAlc的效果與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.10)，見表3。

2.4 次要結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 FPG3個研究均報告了對FPG的影響，由于納入的研究提供的數(shù)據(jù)不完整，未做Meta分析;3個研究結(jié)果均顯示格列齊特緩釋片組降低FPG的效果與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，見表3。

2.4.2 PPG、FI、PPI3個研究均未報告PPG、FI、PPI。

2.5 不良反應(yīng)3個納入研究均報告了不良反應(yīng)，均為輕度，主要表現(xiàn)為低血糖、關(guān)節(jié)痛、背部疼痛等。因異質(zhì)性較大(P=0.002，I2=73%)，不能排除臨床異質(zhì)性，故未做Meta分析，詳見表4。

表1 納入研究基本信息

表2 納入研究的質(zhì)量評價

表3 不同文獻(xiàn)中試驗(yàn)組與對照組療效比較

表4 格列齊特緩釋片的不良反應(yīng)

2.6 結(jié)論本系統(tǒng)評價得出的結(jié)論說明格列齊特緩釋片降低血糖確有療效。納入的研究均未報告嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提示格列齊特緩釋片在治療2型糖尿病時安全性較好，不良反應(yīng)小。但由于存在方法學(xué)質(zhì)量方面的問題，使得這一結(jié)果受到影響。

4 討論

本系統(tǒng)評價共納入3個研究，均為多RCT，但在方法學(xué)上，納入研究普遍存在質(zhì)量偏低的情況，主要表現(xiàn)在:首先是隨機(jī)方法報道不詳，存在隨機(jī)方法有誤和不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目赡苄?均為提及采用分配隱藏，分組情況無法判斷，由此可能導(dǎo)致選擇性偏倚發(fā)生的可能性;盲法實(shí)施，盲法正確實(shí)施能夠有效避免研究中對主觀結(jié)局指標(biāo)造成偏倚的可能性;同時，3個研究存在不完整資料偏倚可能。在本研究中選擇的結(jié)局指標(biāo)是在權(quán)衡原始研究報道和對研究藥物療效及安全性評判的基礎(chǔ)上建立的。

鑒于符合本系統(tǒng)評價納入標(biāo)準(zhǔn)的研究較少，且納入的研究在給藥時間及給藥劑量方面不統(tǒng)一，療程長短不一，對數(shù)據(jù)報告也參差不齊，未能合并分析，使結(jié)果受到影響。提示今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)注意統(tǒng)一藥物治療劑量，規(guī)范觀察時間，標(biāo)準(zhǔn)化報告數(shù)據(jù)。另外，納入的研究多采用實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，雖然得的結(jié)論表明格列齊特緩釋片降低血糖確有療效，患者密切相關(guān)的終點(diǎn)指標(biāo)也沒有報道，因此，格列齊特緩釋片能否降低糖尿病患者病死率、減少心血管事件及降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率，改善血糖的長期控制尚待今后開展設(shè)計嚴(yán)格的、長期隨訪的大樣本RCT，以終點(diǎn)指標(biāo)結(jié)合實(shí)驗(yàn)檢測指標(biāo)進(jìn)行臨床療效的評價，為臨床提供科學(xué)的證據(jù)[4]。

[1]LU C H，CHANG C C，CHUANG L M，et al.Double-blind，randomized，multicentre study of the efficacy and safety of gliclazide-modified release in the treatment of Chinese type 2 diabetic patients[J].Diabetes，Obes Metabo，2006，8(2):184－191.

[2]SCHERNTHANER G，GRIMALDI A，DI M U，et al.Guide study:double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients[J].Eur J Clin Inv，2004，34(8):535－542.

[3]DRUOIN P.Diamicron MR once daily is effectiveand well tolerated in type 2 diabetes:A double-blind，randomized，multinational study[J].J Diab Comp，2000，14(4):185－191.

[4]賈竹敏，郜軍紅，姚蘭.胰島素強(qiáng)化治療中不同時間點(diǎn)低血糖變化[J].護(hù)理學(xué)雜志，2010，25(15):35－36.