加味六味地黃湯對3～4期慢性腎臟病患者微炎癥狀態(tài)的影響

康 雷，黃仁發(fā)，向少偉，龍 韻

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院門診辦公室，北京 100700;2.廣西中醫(yī)學(xué)院附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧 530011)

加味六味地黃湯對3～4期慢性腎臟病患者微炎癥狀態(tài)的影響

康 雷1，黃仁發(fā)2△，向少偉1，龍 韻1

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院門診辦公室，北京 100700;2.廣西中醫(yī)學(xué)院附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧 530011)

目的:觀察加味六味地黃湯對3～4期慢性腎臟病(CKD)患者微炎癥狀態(tài)的影響。方法:將64名病人隨機分為治療組和對照組，對照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用加味六味地黃湯。結(jié)果:2組治療前患者的年齡、性別、病程、基礎(chǔ)疾病無差異(P＞0.05)，2組治療前患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP、TC、TG和 LDLC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);與對照組比較，治療組治療后 IL-6、TNF-α、hsCRP、TC、TG和 LDL-C水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論:加味六味地黃湯能有效地CKD患者的微炎癥狀態(tài)，其機制可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝有關(guān)。

慢性腎臟病;加味六味地黃湯;腎纖維化;微炎癥狀態(tài)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患者因血脂代謝異常、營養(yǎng)不良和感染等原因，體內(nèi)存在輕微的、低濃度的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，即微炎癥狀態(tài)［1］。近年來，廣大腎臟病學(xué)者認識到，微炎癥狀態(tài)是CKD進展的重要機制之一，可嚴重影響CKD患者的預(yù)后。我們既往的研究發(fā)現(xiàn)［2］，加味六味地黃湯(怡腎湯)能有效減少蛋白尿、改善腎功能、提高機體免疫功能。本研究中，我們將進一步觀察了加味六味地黃湯對CKD患者的血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、超敏-C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的影響，進一步以微炎癥狀態(tài)為切入點探討加味六味地黃湯抗腎纖維化的機制。

1 資料與方法

1.1臨床資料

所有64例患者均系2008年10月至2011年1月在我科住院的病人，隨機分成對照組和治療組，所有病例均經(jīng)尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血常規(guī)、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、電解質(zhì)、腎臟B超等檢查，并計算肌酐清除率(CCr)明確患者的 CKD分期。對照組30例，其中男14例，女20例，平均年齡42歲±7.45歲，慢性腎小球腎炎18例，良性腎小動脈硬化癥5例，糖尿病腎病3例，狼瘡性腎炎1例，多囊腎1例，處于慢性腎臟病 CKD3期18例，處于CKD 4期12例;治療組34例，其中男16例，女18例，平均年齡43歲 ±8.13歲，慢性腎小球腎炎20例，良性腎小動脈硬化癥6例，糖尿病腎病4例，狼瘡性腎炎3例，多囊腎1例，處于CKD 3期19例，處于CKD 4期15例，所有患者在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、CKD分期各項相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)，組間均衡具有可比性。

1.2 臨床資料

1.2.1 診斷標準 分期按美國腎臟基金會制定的 CKD 指南［3］。

1.2.2 納入標準 按以上標準診斷的CKD3～4期年齡在20歲 ～60歲非透析患者，感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、高血壓等得到有效控制，且無肝硬化和其他器官功能衰竭的患者，有較好的依從性，能完成本臨床研究并簽知情同意書。

1.2.3 排除病例標準 未能控制的感染和高血壓、妊娠、已進入尿毒癥期行替代治療者和有肝硬化、其他器官功能衰竭者以及依從性差、無法合作者如精神病患者。

1.3 治療方法

2組均采用低鹽低磷優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、口服金水寶膠囊(0.99g，3次/d)護腎、尿毒清顆粒(5g，3次/d，睡前加服10g)排毒、糾正貧血和水電解質(zhì)酸堿失衡等，如水腫明顯則用利尿藥，血壓高者嚴格控制血壓;治療組在此基礎(chǔ)上加用加味六味地黃湯(又名怡腎湯:熟地 10g，山茱萸 10g，淮山 15g，澤瀉12g，丹皮 10g，茯苓 12g，大黃 10g，桂枝 6g，荊芥6g)，每日1劑，水煎服，分2次服，3個月為1個療程。

1.4 檢測指標及方法

觀察治療前后患者IL-6、TNF-α、ESR和 CRP的變化，并測檢肝功能和心電圖等安全性指標。ELISA法測定 IL-6、TNF-α，具體方法按抗人 IL-6 ELISA kit、抗人 TNF-αELISA kit步驟進行。全自動生化儀檢測2組患者血清 hsCRP、TC、TG和 LDL-C水平。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 加味六味地黃湯對CKD患者血清IL-6、TNF-α、hsCRP 的影響

表1顯示，2組治療前 IL-6、TNF-α、CRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，表明組間均衡并具有可比性;與治療前相比較，治療組治療后患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP 下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜ 0.01)，而對照組患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP雖有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);2組治療后組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 怡腎湯對CKD患者血清TC、TG和LDL-C的影響(n，±s，mmol/L)

表1 怡腎湯對CKD患者血清TC、TG和LDL-C的影響(n，±s，mmol/L)

注:與治療前比較:*P＜0.05;與治療前比較:＊＊P＜0.01;與對照組比較:△P＜0.05

組別 例數(shù)TC TG LDL-c治療組 34 治療前7.58±1.47 2.79±0.48 4.43±0.56治療后 4.68 ±1.05＊＊△ 1.72 ±0.15＊＊△ 2.83 ±0.15＊＊△對照組 30 治療前 7.96±1.56 2.83±0.46 4.83±0.40治療后7.63±1.11 2.54±0.39 3.91±0.38

2.2 加味六味地黃湯對CKD患者 TC、TG和LDL-C的影響

表2顯示，2組治療前 TC、TG和 LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，表明組間均衡并具有可比性;與治療前相比較，治療組治療后患者血清TC、TG和LDL-C下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，而對照組患者的血清TC、TG和 LDL-C雖有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);2組治療后組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 怡腎湯對慢性腎臟病患者血清 IL-6、TNF-α、hsCRP的影響(n，±s)

表2 怡腎湯對慢性腎臟病患者血清 IL-6、TNF-α、hsCRP的影響(n，±s)

注:與治療前比較:*P＜0.05;與治療前比較:＊＊P＜0.01;與對照組比較:△P＜0.05

組別 例數(shù) IL-6(pg/mL) TNF-α(pg/mL) CRP(g/L)治療組 34 治療前123.21±63.32 130.46±18.15 13.06±6.78治療后 88.56±21.35＊＊△ 118.16±13.32＊＊△ 7.82±4.47＊＊△對照組 30 治療前 126.61±45.08 134.28±17.56 12.67±7.02治療后118.21±26.23 128.31±14.25 11.56±6.89

2.4 副作用

2組肝功能、心電圖等安全性指標未見明顯變化，治療過程中無副作用出現(xiàn)。

3 討論

最初的研究認為，終末期腎病患者循環(huán)中前炎癥介質(zhì)和急性時相蛋白水平升高，提示這類患者存在慢性炎癥反應(yīng)，從而提出微炎癥狀態(tài)的概念［4］。之后大量的研究證實，微炎癥狀態(tài)的產(chǎn)生可能與患者體內(nèi)長期存在的高濃度毒素、高容量負荷刺激炎癥細胞如單核巨噬細胞活化有關(guān)［5］。血脂異常也是CRF患者炎癥持續(xù)存在的原因之一［6］，且隨著腎功能的下降，反映微炎癥狀態(tài)的指標如血清血漿IL-6、CRP水平越高［7］。國內(nèi)外的研究表明，微炎癥狀態(tài)不僅是CKD患者營養(yǎng)不良、心血管事件、動脈粥樣硬化等并發(fā)癥的獨立危險因素，而且能形成惡性循環(huán)，促進腎功能的進一步惡化［8～10］。近年來的研究認識到［11］，微炎癥狀態(tài)不僅見于終末期腎病透析患者，而且也參與了非透析 CKD患者的發(fā)生發(fā)展，因此微炎癥狀態(tài)有望作為治療 CKD、延緩腎衰竭進程的一個新的靶點。

遺憾的是，盡管已有的研究表明［12］，ACEI和ARB、他汀類、抗氧化劑、左卡尼丁等提高透析液質(zhì)量及改善透析膜的生物相容性等干預(yù)措施可減輕微炎癥狀態(tài)，延緩腎衰竭的進展，但目前尚未研發(fā)出針對微炎癥狀態(tài)的特異性藥物。值得注意的是，中醫(yī)學(xué)認識到腎病微炎癥狀態(tài)主要以微觀表現(xiàn)為主，病情逐漸進展到一定程度才會出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，但按照中醫(yī)理論進行辨證可能找到病變的端倪。因此，對于腎病微炎癥狀態(tài)的認識和治療并不能脫離常規(guī)，益腎扶正是治療微炎癥狀態(tài)的根本，清利活血是治療關(guān)鍵，在患者未出現(xiàn)炎癥的明顯癥狀前進行早期干預(yù)，符合中醫(yī)學(xué)“治未病”的傳統(tǒng)理論［13］。我們的文獻研究結(jié)果與上述觀點相類似。因此在本研究中，我們觀察了加味六味地黃湯對3～4期CKD患者微炎癥狀態(tài)的影響。

加味六味地黃湯(又名怡腎湯)是在六味地黃湯基礎(chǔ)上加荊芥、桂枝、大黃而形成，方意取六味地黃湯補腎扶正，荊芥發(fā)汗使毒從表而解，桂枝通陽利水，大黃瀉體內(nèi)之濁毒兼有活血化瘀之功。我們的研究結(jié)果表明，加味六味地黃湯可顯著降低3～4期CKD患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP水平，提示加味六味地黃湯可有效干預(yù)CKD患者的微炎癥狀態(tài)。而我們的進一步研究表明，加味六味地黃湯可顯著降低患者TC、TG和LDL-C水平，提示加味六味地黃湯可能通過調(diào)節(jié)血脂代謝發(fā)揮抗微炎癥作用。國內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果表明［14］，大黃延緩腎衰竭的機制可能與具有減輕尿毒癥非透析患者微炎癥的作用有關(guān)。而另有研究表明［15］，降濁顆粒通過干預(yù)慢性腎衰竭模型的微炎癥狀態(tài)發(fā)揮腎保護作用。因此我們認為，加味六味地黃湯的抗腎纖維化、延緩腎衰竭進程的機制可能與減輕微炎癥狀態(tài)有關(guān)，但其具體信號機制尚需進一步深入研究。

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The Effect of the JiaWeiLiuWeiDiHhuang Decoction on the Micro-inflammation State in Patients with 3-4 Stage Chronic Kidney Disease

KANG Lei1，HUANG Ren-fa2△，XIANG Shao-wei1，LONG Yun1
(1.The Affiliated Donfzhimen Hospital of Beijing University of TCM，Beijing100700，China;2.Department of Nephrology，the Affiliated RuiKang Hospital of Guangxi University of TCM，Nanning530011，China)

Objective:To observe the effect of the JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction on t the micro-inflammation state in patients with 3-4 stage chronic kidney disease．Methods:64 patients were randomly divided into two groups:treatment group and control group．The patients in control group were treated according to normal treatment．The patients in treatment group

JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction．Results:There is no difference in age，gender，disease time and basic disease between treatment group and control group(P＞0.05)．The differences were not statistically significant in serum IL-6，TNF-α，hsCRP，TC，TG and LDL-C level between two groups before treatment(P＞0.05)．And after treated by JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction，there is statistical significance in the IL-6，TNF-α，hsCRP，TC，TG and LDL-C level when compared with control group(P＜0.01)．Conclusion:JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction can improve the microinflammation state in patients with chronic kidney disease，its mechanism could be associated with mediating the lipoid metabolism．

chronic kidney disease;JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction;kidney fibrosis;micro-inflammation state

R285．6

B

1006-3250(2011)12-1354-02

2011-04-16

康 雷(1977-)，女，河南南陽人，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事急慢性腎衰竭的機制研究。

△通訊作者:黃仁發(fā)(1972-)，男(侗族)，湖南懷化人，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事急慢性腎衰竭的機制研究。