地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展

周攀科綜述，蘭志勛審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川瀘州646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科，四川成都610072)

術(shù)后疼痛不但會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生多種不良影響，而且還能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致傷口愈合延遲，住院時(shí)間延長(zhǎng)。因此緩解術(shù)后疼痛是患者及臨床醫(yī)師的共同愿望。目前臨床使用的靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物種類繁多，有純阿片受體激動(dòng)劑如嗎啡、芬太尼、瑞芬太尼等，部分阿片受體激動(dòng)拮抗劑布托啡諾、地佐辛[2]等，弱阿片受體激動(dòng)劑曲馬多，還有非甾體類抗炎藥(NSAIDs)帕瑞昔布鈉等。地佐辛作為新的阿片受體激動(dòng)拮抗劑，因其不良反應(yīng)低，鎮(zhèn)痛效果好，安全劑量范圍大等優(yōu)勢(shì)，引起了大家的關(guān)注。

1 地佐辛的藥理學(xué)

1.1 作用機(jī)制 地佐辛是一種強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥，為阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑，對(duì)κ受體完全激動(dòng)，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和輕度的呼吸抑制，對(duì)μ受體僅引起較弱的效應(yīng)，有時(shí)還可因?qū)辜?dòng)藥的部分效應(yīng)，表現(xiàn)為部分阻斷作用，故而相關(guān)副作用較少。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué) 地佐辛為非腸道用鎮(zhèn)痛藥，肌肉注射10 mg達(dá)峰時(shí)間為10～90分鐘，血藥濃度10～38 ng/ml，平均血藥濃度19 ng/ml。5分鐘內(nèi)靜脈注射10 mg，終末半衰期1.2～7.4小時(shí)，平均2.4小時(shí);分布體積4.7～20.1 L/kg，平均分布體積10.1 L/kg;全身清除率1.7～7.2 L/(h·kg)，平均全身清除率為3.3 L/(h·kg)。劑量超過(guò)10 mg時(shí)，呈非線性代謝。地佐辛在肝臟代謝，用藥后8小時(shí)內(nèi)劑量的80%以上由尿液中排出，其中1%為原形藥，剩余的是葡萄糖苷酸的共扼物

1.3 藥理作用 地佐辛能緩解術(shù)后疼痛，其作用強(qiáng)度、起效時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間與嗎啡相當(dāng)。當(dāng)穩(wěn)態(tài)血藥濃度超過(guò)5～9 ng/ml時(shí)，產(chǎn)生緩解術(shù)后疼痛的作用;當(dāng)平均峰濃度達(dá)到45 ng/m l時(shí)則出現(xiàn)不良反應(yīng)。出現(xiàn)最大鎮(zhèn)痛作用的時(shí)間比血藥濃度達(dá)峰時(shí)間晚20～60分鐘。

2 地佐辛的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用

2.1 地佐辛與不同藥物的鎮(zhèn)痛比較 手術(shù)后創(chuàng)傷可引起外周和內(nèi)臟傷害性感受器被激活，形成中樞敏化和外周敏化，導(dǎo)致這些感受器的閾值降低，對(duì)超閾值的反應(yīng)性增強(qiáng)(痛覺(jué)過(guò)敏)，組織損傷引起疼痛性介質(zhì)產(chǎn)生、聚集，作用于傷害感受器引起疼痛[3]。良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛不僅可以減輕患者術(shù)后疼痛，而且能減輕或防止機(jī)體的一系列應(yīng)激反應(yīng)，減少術(shù)后并發(fā)癥，有利于患者術(shù)后恢復(fù)。因?yàn)榈刈粜恋逆?zhèn)痛作用強(qiáng)，副作用輕微，被廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，國(guó)內(nèi)外有很多學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了研究。

Vera等[4]對(duì)164例術(shù)后中重度疼痛的患者分別給予地佐辛(2.5、5、10 mg)、嗎啡(5 mg)、安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)靜脈注射地佐辛10 mg的止痛效果最優(yōu)，地佐辛5 mg的止痛效果與嗎啡5 mg相似，醫(yī)生和患者對(duì)地佐辛10 mg組最滿意，其次為5 mg的地佐辛和嗎啡組，最后是安慰劑組，各組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Finucane等[5]將地佐辛(10、15 mg)與布托啡諾2 mg及安慰劑進(jìn)行了隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，結(jié)果三個(gè)治療組的鎮(zhèn)痛效果均明顯優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。地佐辛15 mg組的疼痛緩解率明顯高于布托啡諾2 mg組，且鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間比布托啡諾長(zhǎng)。Galloway等[6]亦對(duì)地佐辛(10、5 mg)和布托啡諾(1 mg)、安慰劑進(jìn)行了雙盲對(duì)照研究，結(jié)果顯示靜脈注射地佐辛10 mg的鎮(zhèn)痛效果最好;給藥2小時(shí)后各組因鎮(zhèn)痛失敗而退出的人數(shù)比例，地佐辛10 mg組最低，其次為地佐辛5 mg組、布托啡諾組，最后是安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。5～10 mg的地佐辛隨著劑量的增加鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

Edwards等[7]對(duì)162例術(shù)后中重度疼痛患者的研究顯示，肌肉注射地佐辛20 mg鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于地佐辛10mg、嗎啡10mg及安慰劑，地佐辛10mg與嗎啡10mg等效，安慰劑組療效最差，認(rèn)為地佐辛治療術(shù)后疼痛的效果是劑量依賴性的，地佐辛20mg可以用于治療術(shù)后中重度疼痛，其作用時(shí)間更持久，并且沒(méi)有明顯的鎮(zhèn)靜和呼吸抑制。Fragen等[8]觀察到，肌肉注射地佐辛10 mg與哌替啶50 mg的效果相似，其鎮(zhèn)痛作用在給藥后的1小時(shí)內(nèi)強(qiáng)于哌替啶25 mg，30分鐘內(nèi)優(yōu)于肌肉注射地佐辛5 mg，地佐辛和哌替啶均表現(xiàn)為隨劑量的增加鎮(zhèn)痛效果更好。

目前臨床常用的靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物為芬太尼，雖然其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但易引起惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)，使其在臨床的應(yīng)用受到一定的限制。潘蓓[9]將地佐辛、芬太尼、芬太尼聯(lián)合曲馬多進(jìn)行了比較，認(rèn)為地佐辛0.8 mg/kg鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于芬太尼組和芬太尼聯(lián)合曲馬多組，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。岳修勤[10]也將地佐辛0.8 mg/kg與芬太尼16μg/kg進(jìn)行了比較，兩組疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)、舒適評(píng)分(BCS)和鎮(zhèn)靜評(píng)分(Ramsay評(píng)分)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，地佐辛組副作用明顯少于芬太尼組。向愛(ài)芹[11]將地佐辛與更低劑量的芬太尼10μg/kg比較，結(jié)果與岳修勤的一致。

以上隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較的是地佐辛與不同藥物的鎮(zhèn)痛差異，可以看出，地佐辛具有與嗎啡同等的鎮(zhèn)痛效果，并且隨著劑量的增加鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)[12]，其鎮(zhèn)痛作用比布托啡諾強(qiáng)，地佐辛10 mg與哌替啶50 mg的效果相似，地佐辛0.8 mg/kg的鎮(zhèn)痛效果與芬太尼相當(dāng)或強(qiáng)于芬太尼。

2.2 關(guān)節(jié)鏡、腹腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛 另一項(xiàng)研究觀察了門診膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)患者應(yīng)用地佐辛、嗎啡、納布啡5 mg及安慰劑的鎮(zhèn)痛效果，分為治療成功、暫時(shí)成功、鎮(zhèn)痛失敗。補(bǔ)救措施為：?jiǎn)岱忍娲刈粜粱蚣{布啡;地佐辛替代嗎啡或安慰劑。第一次鎮(zhèn)痛治療成功率，安慰劑組25%，納布啡組33%，嗎啡組54%，地佐辛組75%。地佐辛和嗎啡在管理早期術(shù)后鎮(zhèn)痛方面優(yōu)于納布啡和安慰劑，作為替代劑之一的地佐辛比嗎啡更有效，所需劑量更低。副作用方面，納布啡出現(xiàn)了注射痛，地佐辛出現(xiàn)了面部瘙癢。與嗎啡不同的是，地佐辛和納布啡一樣對(duì)呼吸抑制也有封頂效應(yīng)[13]。李麗等[14]將地佐辛、芬太尼分別用于腹腔鏡胃癌根治術(shù)后自控鎮(zhèn)痛并進(jìn)行比較，兩組各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分、BCS評(píng)分、Ramsay評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，地佐辛與芬太尼的鎮(zhèn)痛效果相同，不良反應(yīng)發(fā)生率地佐辛組明顯低于芬太尼組，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。許運(yùn)章[15]比較了地佐辛和曲馬多在腹腔鏡膽囊切除術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果，認(rèn)為地佐辛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于曲馬多，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

2.3 硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛 目前臨床常將阿片類藥物與局麻藥混合用于椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛，代表藥物為嗎啡+羅哌卡因。嗎啡通過(guò)滲入蛛網(wǎng)膜下腔，作用于脊髓相應(yīng)節(jié)段后角區(qū)域的阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但常有惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留、呼吸抑制等副作用[16]。地佐辛通過(guò)作用于脊髓節(jié)段的κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，副作用相對(duì)較少，因此被用于硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛。張?jiān)破降萚17]觀察了地佐辛(2.5、5、7.5、0 mg)與0.224%羅哌卡因混合用于剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛，結(jié)果地佐辛5 mg及7.5 mg組鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于地佐辛2.5 mg及0 mg組，兩組比較差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不良反應(yīng)發(fā)生率7.5 mg組明顯高于其它三組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，5 mg組術(shù)后鎮(zhèn)痛效果最好，不良反應(yīng)和副作用少，是最佳配伍組合。認(rèn)為在硬膜外腔使用小劑量的地佐辛能夠產(chǎn)生持久、良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，原因是脊髓內(nèi)存在著κ受體，微量的地佐辛和局麻藥經(jīng)硬膜外腔擴(kuò)散至蛛網(wǎng)膜絨毛，并吸收至脊髓，與脊髓上的κ受體結(jié)合，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。鞏紅巖等[18]亦將地佐辛配伍羅哌卡因與嗎啡配伍羅哌卡因進(jìn)行比較，兩組患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)按壓次數(shù)、VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，地佐辛組出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)較嗎啡組少，認(rèn)為地佐辛配伍羅哌卡因可以為剖宮產(chǎn)患者提供安全、有效的硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛。

2.4 超前鎮(zhèn)痛 超前鎮(zhèn)痛是指手術(shù)開(kāi)始之前就給予鎮(zhèn)痛藥物，阻斷組織損傷引起的傷害性傳入刺激到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以消除或減輕術(shù)后疼痛。劉萍等[19]將地佐辛用于婦科腹腔鏡手術(shù)超前鎮(zhèn)痛，認(rèn)為地佐辛用于婦科腹腔鏡手術(shù)超前鎮(zhèn)痛，能有效緩解術(shù)后切口疼痛，減輕炎癥反應(yīng)，延長(zhǎng)和減少術(shù)后阿片類藥物的使用，減少不良反應(yīng)，且術(shù)后蘇醒迅速安全。

3 安全性

3.1 嗜睡、惡心、嘔吐 地佐辛的不良反應(yīng)發(fā)生率較其他藥低，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡、惡心、嘔吐等[5，6，20]。也有報(bào)道出現(xiàn)頭暈、厭食、定向障礙、幻覺(jué)、出汗、心動(dòng)過(guò)速及注射部位皮膚反應(yīng)。

3.2 呼吸抑制、心血管損傷、譫妄、躁動(dòng) 地佐辛有微小的呼吸和循環(huán)抑制，大劑量使用可導(dǎo)致低血壓。Gal等[21]將地佐辛用于健康志愿者，對(duì)通氣功能和鎮(zhèn)痛進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)盡管地佐辛和嗎啡一樣會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制，但是其導(dǎo)致的呼吸抑制有最大效應(yīng)，只有當(dāng)?shù)刈粜吝_(dá)到30 mg/70 kg，才會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制，并且能迅速、完全的被納洛酮逆轉(zhuǎn)，目前尚未報(bào)道有致命性呼吸抑制現(xiàn)象，但是呼吸儲(chǔ)備量減少的患者仍需慎用。非耐受健康受試者，最大無(wú)毒性劑量為30 mg/70 kg。雖然地佐辛在化學(xué)結(jié)構(gòu)上和噴他佐辛相似，但是大劑量給予地佐辛沒(méi)有致幻覺(jué)效應(yīng)。手術(shù)結(jié)束前15分鐘預(yù)注地佐辛0.1 mg/kg能預(yù)防全麻蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率，全麻術(shù)后蘇醒質(zhì)量較高[22，23]。

3.3 濫用傾向 成癮性方面，靜脈注射地佐辛能夠產(chǎn)生愉悅的自覺(jué)效應(yīng)(例如好心情、醉酒、滑行、興奮)，同時(shí)地佐辛也能產(chǎn)生煩躁不安和鎮(zhèn)靜;地佐辛能引起精神依賴性損傷和瞳孔縮小，并呈劑量依賴性。Zacny等[24]指出，地佐辛能使受試者產(chǎn)生欣快感，增加既往無(wú)藥物濫用史個(gè)體對(duì)藥物的喜愛(ài)率，臨床上應(yīng)該嚴(yán)格管理，謹(jǐn)慎使用。在另外一項(xiàng)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，給予無(wú)藥物濫用史者皮下注射地佐辛、嗎啡、安慰劑，地佐辛和嗎啡一樣能誘導(dǎo)產(chǎn)生典型的阿片樣癥狀、體征、藥物喜愛(ài)和欣快感。這兩種藥物均被受試者認(rèn)為是阿片藥。表明地佐辛有濫用傾向，但也有其它文獻(xiàn)認(rèn)為地佐辛的濫用傾向低于嗎啡[25]。長(zhǎng)期給猴使用地佐辛不會(huì)導(dǎo)致明顯的依賴。

4 展望

地佐辛的鎮(zhèn)痛效果良好，其鎮(zhèn)痛、呼吸抑制和其它作用既有劑量依賴性，也有封頂效應(yīng)，安全性高，無(wú)明顯嚴(yán)重的不良反應(yīng)[26，27]。地佐辛給藥途徑廣，可用于術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛，在治療劑量下使用，副作用少，是一種有應(yīng)用前景的鎮(zhèn)痛新藥。需注意大量使用有封頂效應(yīng)，同時(shí)應(yīng)警惕其成癮性，嚴(yán)格管理，禁止濫用。

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