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    2型糖尿病血管病變相關(guān)基因研究

    2011-08-15 00:45:17徐中良陳美娟
    四川生理科學(xué)雜志 2011年2期
    關(guān)鍵詞:脂聯(lián)素等位基因內(nèi)皮

    徐中良 陳美娟

    (瀘州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究室,四川 瀘州 646000)

    2型糖尿病血管病變的發(fā)生與氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、吸煙等因素有關(guān),代謝性和血流動(dòng)力學(xué)因素共同參與了血管病變的過(guò)程。同時(shí)遺傳因素在糖尿病本身的發(fā)展過(guò)程中起作用,而且也是促發(fā)糖尿病血管并發(fā)癥的重要原因。目前有關(guān)糖尿病血管病變的遺傳學(xué)研究主要集中于候選基因的確定及其多態(tài)性與糖尿病血管病變發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。本文對(duì)相關(guān)基因的研究進(jìn)展作一綜述。

    1 與血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的基因

    1.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶

    血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin converting enzyme,ACE)基因位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)3帶(17q23),為21 kb的單拷貝基因,以第16內(nèi)含子內(nèi)部是否存在287 bp的Alu重復(fù)序列結(jié)構(gòu)為標(biāo)志,將ACE基因劃分為三種基因型:DD型(純合子)、II型(純合子)、DI型(雜合子)。關(guān)于ACE基因插入/缺失(I/D)多態(tài)性(II,ID或DD)與糖尿病血管病變的關(guān)系,向光大等研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組各基因型亞組比較,2型糖尿病患者各基因型亞組血流介導(dǎo)的血管舒展功能(內(nèi)皮依賴性血管舒展功能)明顯降低,而在正常人或糖尿病患者,與II基因型比較,DD基因型組血流介導(dǎo)的血管舒展功能明顯降低[1]。邢朝斌發(fā)現(xiàn)2型糖尿病心肌梗死組與非心肌梗死組比較,兩組II和ID基因型頻率差異無(wú)顯著性意義,但心肌梗死組DD純合子頻率增高顯著[2]。Li等研究發(fā)現(xiàn),ACE基因插入/缺失(I/D)多態(tài)性中的D等位基因可能是2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。

    1.2 血管緊張素受體

    血管緊張素受體(Angiotensin receptor,AT)亞型 1,即AT1R主要分布于血管平滑肌細(xì)胞上,介導(dǎo)血管緊張素II的絕大多數(shù)生物學(xué)作用。在AT1R基因的編碼區(qū)及非編碼區(qū)存在多處突變位點(diǎn),其中3'-非編碼區(qū)第1166位點(diǎn)腺嘌呤突變?yōu)榘奏?A→C)的變異不影響開(kāi)放閱讀框架。AT1R A1166C基因與糖尿病血管病變的關(guān)系,張秀英等研究表明糖尿病組和糖尿病合并冠心病(Coronary heart disease,CHD)組比較,A T1R A1166C基因型頻率和多態(tài)等位基因頻率均無(wú)顯著性差異,而ACE DD基因型和D型等位基因頻率均顯著升高[4]。高凌等的研究亦未發(fā)現(xiàn)AT1R基因型分布在糖尿病組和對(duì)照組間存在差異,相關(guān)分析僅發(fā)現(xiàn)糖尿病組AT1R 1166C等位基因與血漿甘油三酯(Triglyceride,TG)和空腹胰島素(Fasting insulin,FINS)濃度呈正相關(guān)[5]。但管立學(xué)等的研究表明AT1R基因A1166C多態(tài)性參與了2型糖尿病CHD的發(fā)病,攜帶AT1R C等位基因的2型糖尿病個(gè)體比無(wú)AT1R基因A1166C突變者(AA型)發(fā)生 CHD的危險(xiǎn)增加 4.21倍,但作用微效[6]。

    1.3 內(nèi)皮一氧化氮合酶

    一氧化氮是內(nèi)皮源性舒張因子,具有舒張血管、松弛血管平滑肌和抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用。人內(nèi)皮一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase,eNOS)基因定位于7q35-36區(qū)域,長(zhǎng)約21 kb,含26個(gè)外顯子。王玉明等研究初步表明,在昆明地區(qū)漢族人2型糖尿病血管并發(fā)癥患者與eNOS基因第4內(nèi)含子多態(tài)性不存在關(guān)聯(lián)[7]。雒瑢等發(fā)現(xiàn)在相同病程尚無(wú)心血管疾病的2型糖尿病患者中,ecNOS基因G894T多態(tài)性與早期血壓升高、脂代謝紊亂和肥胖等心血管危險(xiǎn)因素的高聚集性相關(guān)聯(lián),心血管危險(xiǎn)因素高聚集性(同時(shí)存在3個(gè)以上危險(xiǎn)因素)的T2DM患者T等位基因的攜帶率明顯升高[8]。向光大等研究結(jié)果顯示,T2DM患者eNOS基因T-786→C突變與內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(Endothelium-dependent arterial dilation,EDD)有關(guān),與內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能無(wú)關(guān)。5ˊ-側(cè)翼區(qū)T-786→C突變是T2DM患者內(nèi)皮功能異常的遺傳危險(xiǎn)因子,尤其是吸煙的T2DM患者[9]。馬金榮等研究表明ecNOS基因外顯子7的基因G894T(Glu298Asp)的變異可能是T2DM患者糖尿病腎病(Diabetic nephropathy,DN)的相關(guān)基因;但未發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy,DR)、糖尿病足(Diabetic foot,DF)具有相關(guān)性[10]。Antoniades等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者普遍呈現(xiàn)以von Willebrand factor(vWF)升高為標(biāo)志的血管內(nèi)皮功能障礙,而糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮損傷與造成vWF升高的廣泛的內(nèi)皮功能障礙不相伴,而 ecNOS基因外顯子 7的基因 G894T(Glu298Asp)的變異與vWF升高有關(guān)[11]。

    1.4 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子

    血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)是內(nèi)皮細(xì)胞特異性的絲裂原,能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移而促成血管形成?,F(xiàn)認(rèn)為VEGF在糖尿病微血管病變的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Yang等對(duì)232例1型糖尿病患者及141例健康成人進(jìn)行對(duì)照分析,發(fā)現(xiàn)合并糖尿病腎病組DD基因型明顯高于未合并糖尿病腎病組,兩者有顯著差異;而合并DR組DD基因型陽(yáng)性率與為合并DR組差異不顯著,提示D等位基因及DD基因型可能與DN的遺傳易感性有關(guān)[12]。Awata等發(fā)現(xiàn)5'-UTR(非翻譯區(qū))基因多態(tài)性與DR相關(guān)。+405C等位基因頻率在DR患者明顯高于無(wú)DR的糖尿病患者。而且與無(wú)DR的糖尿病相比,非增殖型DR患者C等位基因頻率顯著升高,而增殖型DR患者則無(wú)顯著性升高[13]。Ray等進(jìn)行了同樣相關(guān)研究,但發(fā)現(xiàn)+405C/G多態(tài)性與DR無(wú)相關(guān)性[14]。

    2 與代謝相關(guān)的基因

    2.1 亞甲基四氫葉酸還原酶

    亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahydrofolate reductase,M THFR)是同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)代謝的關(guān)鍵酶,其基因突變對(duì)Hcy水平及心血管疾病有影響;有研究顯示2型糖尿病患者高Hcy血癥會(huì)增加主動(dòng)脈硬化和胰島素抵抗[15]。孫家忠等觀察到T T基因型頻率及T等位基因頻率在2型糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病及2型糖尿病同時(shí)合并腎病與視網(wǎng)膜病的患者中均明顯升高,與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明M THFR基因C667T堿基突變與中國(guó)漢族人2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥有關(guān),突變T等位基因是糖尿病微血管并發(fā)癥的易感基因[16]。胡勝等研究表明糖尿病患者中M THFR C667T突變?yōu)槠浒l(fā)生微血管病變的一種遺傳易感因素[17]。De Maat等研究表明包含T等位基因的M THFR基因型的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度明顯高于不含該等位基因者,與C/C基因型的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度值相比有明顯差別。證實(shí)MT HFR基因型變異對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度存在影響[18]。

    2.2 載脂蛋白B

    載脂蛋白B(Apoprotein B,ApoB)參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝,有研究發(fā)現(xiàn)CHD合并T2DM患者中ApoB100基因突變患者更易出現(xiàn)冠心病臨床癥狀[19]。郭立新等發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比2型糖尿病大血管病變組ApoB少見(jiàn)等位基因(X+、E-)顯著升高,認(rèn)為其變異與2型糖尿病大血管病變可能存在關(guān)聯(lián)[20]。

    2.3 脂蛋白酯酶

    脂蛋白酯酶(Lipoprotein lipase,LPL)是催化甘油三酯降解的關(guān)鍵酶,向光大等研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與2型糖尿病組LPL第6、8內(nèi)含子 PvuII、HindIII酶切基因型、等位基因頻率分布相似。P-P-、P-及H+P-增高2型糖尿病并發(fā)大血管病變的危險(xiǎn)性[21]。在沙特人群的一項(xiàng)大型研究顯示,PvuII和HindIII多態(tài)性差異均無(wú)顯著性,認(rèn)為上述兩個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性不能作為血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。

    2.4 脂聯(lián)素

    脂聯(lián)素(Adiponectin,ADPN)是由脂肪細(xì)胞分泌的激素,由244個(gè)氨基酸殘基組成。脂聯(lián)素基因位于3q27,包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子,基因全長(zhǎng)17 kb。脂聯(lián)素能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥及黏附,抑制血管平滑肌增殖及遷移[23]。艾智華等研究表明脂聯(lián)素基因Gly15Gly多態(tài)性與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān),脂聯(lián)素基因+45位點(diǎn)GG基因型是2型糖尿病大血管并發(fā)癥的易感基因型[24]。初明峰等發(fā)現(xiàn),北京地區(qū)2型糖尿病患者中G等位基因型頻率明顯高于對(duì)照組,從而提示脂聯(lián)素基因外顯子2Gly15Gly多態(tài)性與北京地區(qū)漢族2型糖尿病相關(guān),G基因型者具有2型糖尿病高易感性[25]。但張紅霞等研究患者組無(wú)論是否合并大血管病變,其脂聯(lián)素基因分型及等位基因分布頻率均無(wú)明顯差異[26]。Liao等在試驗(yàn)中給予敲除脂聯(lián)素基因小鼠過(guò)度的左室壓力負(fù)荷,敲出基因小鼠的肺水腫發(fā)病率顯著高于野生型小鼠(p<0.05),且心臟濕重/體重明顯增高(p<0.05),提示脂聯(lián)素缺乏加重左室肥大并加速心衰的進(jìn)展,其機(jī)制可能與AM PK表達(dá)減少和胰島素抵抗有關(guān)[27]。

    3 其他

    3.1 對(duì)氧磷酶2

    對(duì)氧磷酶(Paraoxonase,PON)基因家族位于人染色體7q21.3-q22.1,PON2基因是一個(gè)全長(zhǎng)共39718 bp,包括9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子。Calle等報(bào)道,PON2基因C311S多態(tài)性和糖尿病并發(fā)冠心病有關(guān),還有可能是糖尿病并發(fā)腎病的危險(xiǎn)因子[28]。戚麗等發(fā)現(xiàn),山東青島地區(qū)漢族人群中存在PON2311Cys/Ser基因多態(tài)性,有CC、CS、SS三種基因型,C、S兩種等位基因。單純T2DM組基因型及等位基因頻率分布與正常對(duì)照組相比差異無(wú)顯著性;T2DM合并大血管病變組基因型及等位基因頻率分布與正常對(duì)照組及單純T2DM組比較均有顯著性差異,S等位基因頻率明顯增高。PON2311Cys/Ser基因多態(tài)性與T2DM合并大血管病變具有相關(guān)性,攜帶S等位基因與T2DM患者并發(fā)大血管病變的危險(xiǎn)性增高相關(guān)[29]。

    3.2 基質(zhì)金屬蛋白酶9

    基質(zhì)金屬蛋白酶9(Metalloproteinase-9,MM P-9),在生理和病理?xiàng)l件下其作用底物是血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分,其表達(dá)和活性的變化與血管性疾病有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病、糖尿病合并急性冠脈綜合征患者M(jìn)M P-9表達(dá)升高,而糖尿病合并急性冠脈綜合征患者血漿MMP-9較單純糖尿病患者也升高[30-31]。Dominguez-Rodriguez等研究發(fā)現(xiàn)在合并糖尿病的急性心肌梗死患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶較無(wú)糖尿病的急性心肌梗死患者顯著提高,提示基質(zhì)金屬蛋白酶在糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[32]。孫瑜等研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者與正常人群中MM P-9基因啟動(dòng)子區(qū)1562位點(diǎn)C,T等位基因頻率及CC,CT,T T基因型分布無(wú)顯著性差異;在2型糖尿病人群中,CC基因型與C等位基因在糖尿病無(wú)大血管病變者中顯著升高,提示其可能是糖尿病大血管病變的保護(hù)基因[33]。但劉寬芝等發(fā)現(xiàn)MMP-9基因C1562T多態(tài)性與2型糖尿病血管病變的發(fā)生有關(guān),T等位基因是大血管病變的易感基因,是DN的保護(hù)基因[34]。

    血管病變是造成糖尿病患者死亡率不斷增加的主要原因,遺傳因素在糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,其作用機(jī)制復(fù)雜。雖然不少學(xué)者在遺傳因素與糖尿病血管病變方面進(jìn)行了大量研究,但一些對(duì)照性研究得到的結(jié)論存在矛盾。因此仍需進(jìn)一步深入研究,明確其機(jī)制,從而為糖尿病血管并發(fā)癥的預(yù)防和治療提供新的思路和方法。

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    Wnt3a基因沉默對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖的影響
    自噬與脂聯(lián)素誘導(dǎo)的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡的關(guān)系
    內(nèi)皮祖細(xì)胞在缺血性腦卒中診治中的研究進(jìn)展
    脂聯(lián)素、瘦素與2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的關(guān)系
    潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療IgA腎病伴新月體形成的療效及對(duì)脂聯(lián)素的影響
    等位基因座D21S11稀有等位基因32.3的確認(rèn)
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