腎上腺功能不全與肝臟功能障礙*

許 彪 綜述 李 克 審校

腎上腺功能不全常見于各種危重病，尤其是嚴(yán)重感染的發(fā)病過程中。而肝功能衰竭及失代償期肝硬化和感染疾病在病理生理基礎(chǔ)上具有許多共同的特點：循環(huán)中的內(nèi)毒素和促炎癥因子（IL-6和TNF-α）水平都是升高的；血流動力學(xué)特點都是高排低阻[1，2]；都存在單核細胞功能下降和免疫麻痹現(xiàn)象[3，4]。

研究證實，膿毒癥和感染性休克合并腎上腺功能紊亂是非常常見的現(xiàn)象[5]，腎上腺功能不全可引起機體對兒茶酚胺類血管活性藥物反應(yīng)降低，血流動力學(xué)更加不穩(wěn)定，病死率升高[6]。通過給難治性感染性休克患者補充皮質(zhì)類固醇，能夠有效的改善患者的病情。同時，也有研究表明在危重肝病的患者中，腎上腺功能不全也是很常見的，同時其中許多并不存在臨床感染[7，8]。

一、生理條件下皮質(zhì)醇的分泌

在生理條件下，腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇有時間節(jié)律性，并受下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸控制。大腦皮層感受應(yīng)激信號并傳遞到下丘腦，下丘腦對這些信號進行整合，并調(diào)控促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的釋放。CRH作用于腺垂體，使之釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），ACTH再刺激腎上腺皮質(zhì)釋放皮質(zhì)醇、雄性激素和醛固酮。皮質(zhì)醇也可通過負(fù)反饋作用于HPA軸，進一步降低皮質(zhì)醇分泌，形成三者之間的動態(tài)平衡[9]。

皮質(zhì)醇是腎上腺皮質(zhì)分泌的主要內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素，血液循環(huán)中的皮質(zhì)醇有90%以上是以與皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（CBG）結(jié)合形式存在，具有生物活性的皮質(zhì)醇以游離形式存在，不到10%。在急性疾病，尤其是感染的發(fā)病過程中，CBG會下降50%，導(dǎo)致游離皮質(zhì)醇比例明顯升高[10，11]。

組織中合成類固醇最主要的前體物質(zhì)是膽固醇。通過一系列酶促反應(yīng)，膽固醇轉(zhuǎn)化為醛固酮、脫氫表雄酮和皮質(zhì)醇[9]。大約80%循環(huán)中的皮質(zhì)醇是由血清膽固醇合成的。有研究表明，高密度脂蛋白（HDL）是腎上腺中的膽固醇的主要來源[12]。肝臟、腎上腺、卵巢、睪丸等生成皮質(zhì)醇的細胞都高表達HDL的受體。

皮質(zhì)醇在代謝、心血管和免疫系統(tǒng)中具有重要的生理學(xué)作用[13]。在代謝方面，皮質(zhì)醇通過活化肝糖異生的限速酶和抑制骨骼肌等外周組織對糖的攝取而升高血糖，通過對其他激素（兒茶酚胺和胰高血糖素）的允許作用升高血糖，在脂肪組織激活脂解作用釋放自由脂肪酸入血；在心血管系統(tǒng)，皮質(zhì)醇可以提高心血管平滑肌對血管活性藥（兒茶酚胺和血管緊張素II）的敏感性，從而提高血管張力和心輸出量[14]；在免疫系統(tǒng)，皮質(zhì)醇可降低炎性病灶處各種免疫細胞（T、B淋巴細胞、單核細胞、中性粒細胞和嗜酸細胞）的數(shù)量和功能；降低細胞因子、化學(xué)因子和類花生酸的物質(zhì)，并能增強巨噬細胞游走抑制因子的作用[15]。因此，感染性休克的恢復(fù)有賴于適當(dāng)水平的皮質(zhì)醇。早期研究中使用腎上腺切除并發(fā)生感染性休克的動物實驗，即使應(yīng)用了合理的抗生素治療，如果不能補充皮質(zhì)腎上腺激素，這些動物就不能恢復(fù)。

二、危重病中腎上腺功能不全的診斷和治療

危重病中急性應(yīng)激反應(yīng)的特點是：HPA和交感腎上腺系統(tǒng)的激活，并且伴隨著皮質(zhì)醇的分泌增加、游離皮質(zhì)醇比例的升高。但是越來越多的證據(jù)表明，在危重病患者中HPA軸功能是受損的[10，16，17]。在危重病患者中腎上腺功能不全的發(fā)病率是大約10～20%。Annane等[18]的研究表明，嚴(yán)重感染和感染性休克中腎上腺功能不全的發(fā)病率是60%。

臨床上一般是檢測隨機血清總皮質(zhì)醇濃度，或者用合成的ACTH對腎上腺進行刺激后，檢測血清皮質(zhì)醇濃度的變化，然后確定腎上腺功能不全的診斷[19]。雖然血清總皮質(zhì)醇的檢測和ACTH刺激試驗都有許多局限性，Annane等[18]通過研究后提出，在嚴(yán)重感染和感染性休克患者中，用250ug合成的ACTH刺激實驗后皮質(zhì)醇濃度的變化＜9ug/dl和隨機總皮質(zhì)醇濃度＜10ug/dL是目前判斷腎上腺功能不全的相對較佳的標(biāo)準(zhǔn)。

由于嚴(yán)重感染患者中腎上腺功能不全現(xiàn)象的證實，研究者嘗試應(yīng)用皮質(zhì)類固醇對感染性休克患者進行治療。最初的研究顯示，在疾病早期階段，用大劑量地塞米松或甲強龍進行治療，可顯著提高患者的生存率。但是，進一步研究使用大劑量皮質(zhì)類固醇治療不能得到相同的結(jié)果，而且大劑量皮質(zhì)類固醇是和高死亡率相關(guān)的。

基于為機體提供更符合生理水平的皮質(zhì)醇濃度，同時最大降低藥物副作用的目的，有臨床隨機對照試驗對此進行了研究[20～22]，試驗中將皮質(zhì)類固醇劑量由大劑量調(diào)整為中等劑量（200～300mg/D），對這6個研究的薈萃分析結(jié)果表明，使用氫化可的松可顯著糾正嚴(yán)重休克，但不改善病死率。其中一個雙盲、隨機、安慰劑對照、全歐洲多中心的研究項目[22]值得關(guān)注，有共500名感染性休克的患者入選該項研究，實驗組患者應(yīng)用氫化可的松，50mg靜注q6h持續(xù)5天，然后50mg q12h使用3天，接著50mg qd用3天。結(jié)論是通過液體復(fù)蘇和血管活性藥治療效果不佳的感染性休克，不論其是否對ACTH刺激有反應(yīng)，可應(yīng)用小劑量氫化可的松進行治療，雖然在病死率的改善上還不清楚，但是能更快的糾正休克，而且也有證據(jù)說明，感染性休克患者使用氫化可的松能減少創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的發(fā)生，并能改善休克恢復(fù)患者的精神狀態(tài)[23]。

實際上使用應(yīng)激劑量的皮質(zhì)類固醇已成為感染性休克的常規(guī)治療，現(xiàn)在國際指南也推薦在血管活性藥依賴的感染性休克患者中應(yīng)用皮質(zhì)類固醇進行治療[24]。

三、肝功能障礙合并腎上腺功能不全的研究進展

由于肝臟疾病在與感染性休克在病理生理學(xué)方面的相似特點，對于肝臟疾病中腎上腺功能的研究也越來越多，結(jié)果表明腎上腺功能不全在肝病中普遍存在，并且具備判斷預(yù)后的價值。

Harry等[25]進行了一個前瞻性的臨床研究，入選了45位因急性肝功能不全入院的患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為：①無慢性肝病證據(jù)，②轉(zhuǎn)氨酶升高，③有凝血功能障礙或者肝性腦病。這些患者中最常見的病因是撲熱息痛引起的中毒性肝損傷。其中有36人氣管插管進行了機械通氣，22人死亡或者進行了急診器官移植。所有患者在進入加強治療單元（ITU）的最初5天內(nèi)，都用250ug人工合成的ACTH進行了腎上腺的功能刺激，即二十四肽促皮質(zhì)素實驗（SST），結(jié)果顯示血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者皮質(zhì)醇濃度的中位數(shù)為892nmol/L（35.5ug/dL），SST實驗后皮質(zhì)醇升高值中位數(shù)是566nmol/L（22.5ug/dL），血流動力學(xué)不穩(wěn)定（平均動脈壓＜60mmHg或需血管活性藥維持血壓）的患者皮質(zhì)醇濃度中位數(shù)降低，為436nmol/L（17.4ug/dL），SST后皮質(zhì)醇升高值也明顯下降，中位數(shù)196nmol/L（7.8ug/dL）。同時研究還發(fā)現(xiàn)多器官衰竭和死亡的患者中SST實驗后皮質(zhì)醇升高值降低的人數(shù)比其他的患者明顯增多。在SST實驗前5天內(nèi)有6個患者發(fā)現(xiàn)了感染的證據(jù)，將這部分患者剔除后，研究結(jié)果沒有改變。同時也證實了在肝功能障礙的患者中出現(xiàn)腎上腺功能低下和肝病的嚴(yán)重程度與多器官衰竭有關(guān)，而和是否存在感染無關(guān)。因為腎上腺功能不全可能是肝臟疾病的一個特征，所以有人提出了“肝腎上腺綜合征”這個概念[26]。

該作者還對20名對血管活性藥依賴的急性肝衰竭（ALF）或慢加急性肝衰竭（ACLF）患者進行了研究[27]，應(yīng)用氫化可的松，300mg/天進行治療，將這些患者和既往未用皮質(zhì)醇治療患者進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用類固醇激素可以降低血管活性藥使用劑量，但不改善生存率。另外還發(fā)現(xiàn)在皮質(zhì)類固醇治療組，感染發(fā)生率是升高的，尤其是合并耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的感染。

在國際上，對于腎上腺功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)還沒有統(tǒng)一。Marik等[26]報道了對340例肝病患者的研究結(jié)果，這些患者進入ITU后就進行腎上腺功能實驗。在這個研究中，腎上腺功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①在低氧血癥、低血壓或血管活性藥依賴的患者中，隨機皮質(zhì)醇水平＜552nmol/L（22ug/dL），②在無應(yīng)激的患者中隨機皮質(zhì)醇水平＜414nmol/L（16.5ug/dL），③用低劑量（1ug）ACTH刺激下皮質(zhì)醇＜552nmol/L（22ug/dL）。研究對象是ALF、ACLF、剛剛肝移植術(shù)后、肝移植術(shù)后但仍需要在重癥監(jiān)護的患者。結(jié)果顯示：上述患者中腎上腺功能不全的總發(fā)生率是72%。其中ACLF患者中腎上腺功能不全發(fā)病率是66%，ALF中是33%，肝移植術(shù)后的患者是61%。值得注意的是，近期進行了肝移植，對皮質(zhì)醇無攝入要求的患者中，腎上腺功能不全的發(fā)生率是92%。在具有和不具有腎上腺功能不全的患者中，肝病的嚴(yán)重程度或危重病的嚴(yán)重程度是相同的。實際上，唯一腎上腺功能不全的實驗室影響因素是血清HDL膽固醇水平。存在腎上腺功能不全的一些患者通過類固醇的治療，和未用類固醇治療的患者相比死亡率降低（26%和46%），但是這個研究不是前瞻性的。

對合并感染的慢性肝病患者中腎上腺功能不全的情況也有一些的研究。Tsai MH等[7]選取了101位慢性肝病和感染的患者，該研究中腎上腺功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度＜248nmol/L（10ug/dL），或用 250ugACHT 刺激后皮質(zhì)醇上升＜248nmol/L（10ug/dL）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)51%的患者存在腎上腺功能不全，存在腎上腺功能不全的患者較其他患者平均動脈壓更低，更可能需要血管活性藥維持。進行Child評分、MELD評分、ApacheIII評分后證實：腎上腺功能低下的程度和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。Fernandez J等[8]進行了對肝硬化和感染性休克的患者用低劑量皮質(zhì)類固醇治療效果的研究，在這個前瞻性的研究中，25名合并感染性休克的肝硬化患者應(yīng)用氫化可的松進行治療。該研究中腎上腺功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基礎(chǔ)皮質(zhì)醇＜414nmol/L（16.5ug/dL），或這在SST實驗后基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度低于966nmol/L（39.6ug/dL）的患者皮質(zhì)醇濃度上升數(shù)值＜248nmol/L（10ug/dL）。結(jié)果表明，上述研究對象中有18/25（68%）的人存在腎上腺功能不全，對這些病人用氫化可的松進行治療后能很快從休克中恢復(fù)，與那些沒有經(jīng)過腎上腺功能實驗的歷史對照組比較，存活率明顯提高。

肝病中腎上腺功能不全的機制是什么呢？在感染中，促炎癥因子的釋放抑制了CRH和ACTH釋放，導(dǎo)致皮質(zhì)醇生成減少；另外皮質(zhì)醇更傾向于由活化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槭Щ顮顟B(tài)，外周血管對皮質(zhì)醇作用的敏感性也同時下降。在感染性休克中，皮質(zhì)醇的水平下降也可能是由于腎上腺出血導(dǎo)致的。肝衰竭患者中也有促炎因子升高和腎上腺出血的證據(jù)。但是，也有學(xué)者根據(jù)在近期肝移植術(shù)后患者中的發(fā)現(xiàn)，提出肝病中HDL膽固醇的下降導(dǎo)致腎上腺激素的合成下降，引起腎上腺功能不全[26]。

在解釋肝病中腎上腺功能的研究中的一個限制因素是皮質(zhì)醇檢測的方法。如前文所述，循環(huán)中絕大部分皮質(zhì)醇存在方式是要和CBG結(jié)合的，只有10%游離的皮質(zhì)醇具有生物活性。我們目前檢測的是血清總皮質(zhì)醇，在肝硬化和肝衰竭等疾病中，包括CGB在內(nèi)的蛋白合成下降，目前的檢驗標(biāo)準(zhǔn)將導(dǎo)致肝病中腎上腺功能不全發(fā)病率的高估，游離皮質(zhì)醇雖然能更準(zhǔn)確的反映腎上腺功能，但因為技術(shù)問題其檢測還不能有效用于臨床，最近Galbois等[28]研究表明，肝硬化患者血清游離皮質(zhì)醇和唾液中總皮質(zhì)醇的相關(guān)性比血清總膽固醇的相關(guān)性要高（Speareman系數(shù)分別是0.91和0.76，p＜0.001），所以唾液中皮質(zhì)醇的檢測更能反映腎上腺的功能。另外，研究還發(fā)現(xiàn)肝硬化患者中腎上腺功能不全的危險因素是腹水和血清中較低的HDL-c濃度。

四、小結(jié)

如何能夠在肝病患者中準(zhǔn)確診斷腎上腺功能不全是非常重要的，對腎上腺功能不全的診斷決定是否和何時應(yīng)用皮質(zhì)類固醇藥物治療。目前，在肝衰竭患者中還沒有一個對照研究的數(shù)據(jù)提供給我們借鑒?？傊?，各種肝病，尤其是危重肝病的患者中，腎上腺功能不全的流行病學(xué)特點、發(fā)病機制、檢測方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案目前都缺乏足夠的和有說服力的研究數(shù)據(jù)。所以需要熱衷于肝臟疾病研究的學(xué)者不斷努力，來解決這個重要的問題。

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