左氧氟沙星聯(lián)合碳酸氫鈉預(yù)防伊立替康導(dǎo)致的延遲性腹瀉

匡 薇，肖 琦

（1.泰和縣人民醫(yī)院藥劑科，江西 泰和343700；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科，南昌330006）

伊立替康為半合成水溶性喜樹衍生物，是DNA拓?fù)涿涪褚种苿?，可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復(fù)制叉，產(chǎn)生作用于S期的細(xì)胞毒性，有研究[1]證實(shí)，結(jié)、直腸癌腫瘤細(xì)胞中DNA拓?fù)涿涪竦暮枯^正常組織高14～16倍，尤其是在S期腫瘤細(xì)胞當(dāng)中，因此將伊立替康用于標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療后轉(zhuǎn)移性結(jié)、直腸癌復(fù)發(fā)和惡化的一線治療。但是，遲發(fā)型腹瀉是伊立替康的劑量限制性毒性反應(yīng)，臨床調(diào)查研究表明：20%～40%的患者接受本品治療時(shí)可出現(xiàn)3－4級腹瀉，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡，導(dǎo)致化療方案提前中止[2]。國外有學(xué)者指出，口服抗生素及碳酸氫鈉可減輕伊立替康所致延遲性腹瀉[3]。2009年2月至2010年11月，泰和縣人民醫(yī)院對30例接受伊立替康方案化療的晚期癌癥患者使用左氧氟沙星聯(lián)合碳酸氫鈉片預(yù)防伊立替康導(dǎo)致的延遲性腹瀉，效果良好，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集在本院接受伊立替康方案化療的晚期癌癥患者30例，男16例，女14例，年齡31～70歲，中位年齡50歲。其中接受手術(shù)治療的患者21例，不能手術(shù)者（腫瘤UICC分期為Ⅳ期，無手術(shù)指征）9例。轉(zhuǎn)移部位：肝臟轉(zhuǎn)移17例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移1例，骨轉(zhuǎn)移2例（有1例合并2個部位轉(zhuǎn)移）。30例均無腹瀉及腸道炎癥病史，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查均無異常，預(yù)計(jì)生存期＞3個月。

1.2 方法

將30例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B 2組，每組各15例。A組接受伊立替康方案化療71周，在化療前1 d口服左氧氟沙星（廣東逸舒制藥有限公司，批號：20081203）0.1 g，2次·d－1，碳酸氫鈉片（湖南漢森制藥有限公司，批號：01014）2 g，3次·d－1，連用4 d；B組接受伊立替康方案化療53周，常規(guī)鹽酸洛哌丁胺備用，并囑避免進(jìn)食奶制品、粗纖維食物、胡椒和咖啡等能導(dǎo)致腹瀉食物，出現(xiàn)大便次數(shù)增多或稀便者，立即給予口服鹽酸洛哌丁胺（西安楊森制藥有限公司，批號：041024898）4 mg，每2 h口服2 mg，并根據(jù)情況予以補(bǔ)液，直至癥狀緩解12 h停止。由于鹽酸洛哌丁胺可能導(dǎo)致麻痹性腸梗阻，因此總用藥時(shí)間一般不超過48 h。必要時(shí)使用蒙脫石散劑或奧曲肽等其他藥物，

1.3 腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國際抗癌協(xié)會通用不良反應(yīng)分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，將腹瀉的程度分為5個等級。0級：無腹瀉。1級：與治療前相比，排便次數(shù)輕度增加，從結(jié)腸瘺流出的為水樣排泄物，排便次數(shù)增加＜4次·d－1；2級：與治療前相比，排便次數(shù)中度增加，從結(jié)腸瘺流出的為水樣排泄物，不影響日常生活，排便次數(shù)增加4～6次·d－1或夜間排便；3級：與治療前相比，排便次數(shù)顯著增加，從結(jié)腸瘺流出的為水樣排泄物，影響日常生活，排便次數(shù)增加＞7次·d－1，腹痛明顯或失禁，影響日?；顒?，需要住院；4級：危及生命（血流動力學(xué)衰竭）；5級：死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

A 組總腹瀉周數(shù)為7周（9.8%，7／71），B組總腹瀉周數(shù)為27周（50.9%，27／53），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。A組1－2級腹瀉周期數(shù)為6周（8.5%，6／71），3－4級腹瀉周期數(shù)為1周（1.4%，1／71）；B 組1－2級腹瀉周期數(shù)為21周（39.6%，21／53），3－4 級腹瀉 周 期 數(shù) 為 6 周（11.2%，6／53）。2組1－2級、3－4級腹瀉周期所占百分率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示口服左氧氟沙星聯(lián)合碳酸氫鈉對預(yù)防延遲性腹瀉效果明顯。

3 討論

伊立替康是S周期特異性藥物，在體內(nèi)主要依靠活性代謝物7－乙基－10－羥基喜樹堿（SN－38）發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。遲發(fā)性腹瀉是伊立替康的主要不良反應(yīng)，具有劑量限制性毒性。遲發(fā)性腹瀉是在使用伊立替康24 h后與下周期化療之間任何時(shí)間發(fā)生的與藥物相關(guān)的腹瀉，屬于化療相關(guān)性腹瀉（chemotheraphy induced diarrhea CID）。其發(fā)生主要機(jī)制有以下幾個方面：1）SN－38可通過肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的葡萄糖醛酸化SN－38（SN－38G），腸道細(xì)菌的β－葡萄糖醛酸酶在腸道中將SN－38G轉(zhuǎn)化為SN－38，從而導(dǎo)致腸黏膜損害[5]。2）SN－38可使腸上皮細(xì)胞表達(dá)PGE2和COX－2增多，細(xì)胞分泌TXA2增加，而TXA2及PGE2可使電解質(zhì)在腸道的吸收減少、分泌增多，同時(shí)還抑制酶活性，影響電解質(zhì)的吸收導(dǎo)致分泌性腹瀉[6]。

有相關(guān)文獻(xiàn)[7]報(bào)道：口服抗生素抑制腸道細(xì)菌生長，能減少大腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生β－葡萄糖醛酸酶的生物合成，從而抑制SN－38G轉(zhuǎn)化為SN－38，減少SN－38在腸道的作用。同樣在動物實(shí)驗(yàn)證明，小鼠糞便中SN－38的濃度與腸黏膜解剖損傷程度有關(guān)，細(xì)菌β－葡萄糖醛酸酶活性強(qiáng)的盲腸、結(jié)腸損傷尤為嚴(yán)重[8]。伊立替康和SN－38結(jié)構(gòu)中都有一個易變的α－羥基－內(nèi)酯環(huán)，不同p H值下會發(fā)生可逆性水解，在酸性條件下以毒性較高的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)存在，而水解后的離子狀態(tài)毒性較低不利于腸壁吸收，同時(shí)藥代動力學(xué)研究顯示：口服堿性液體不降低伊立替康在血液中的藥物濃度及活性，在并未降低療效的同時(shí)提高了患者的耐受性[9]。

伊立替康作為標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療后轉(zhuǎn)移性結(jié)、直腸癌復(fù)發(fā)和惡化的一線治療，化療方案療效肯定，但其主要不良反應(yīng)（延遲性腹瀉），導(dǎo)致化療方案提前中止，因此提高患者化療耐受性、預(yù)防延遲性腹瀉顯得尤為重要。本研究基于上述原理給予患者口服左氧氟沙星聯(lián)合碳酸氫鈉片預(yù)防伊立替康導(dǎo)致延遲性腹瀉，結(jié)果顯示：A組總腹瀉周數(shù)、1－2級、3－4級腹瀉發(fā)生率均顯著低于對照組（P＜0.05或P＜0.01）。左氧氟沙星聯(lián)合碳酸氫鈉預(yù)防伊立替康所致腹瀉有較好療效，并且其給藥方便，經(jīng)濟(jì)適用。

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