血管性癡呆炎性機制與相關(guān)治療研究進展

梁明春

（江西護理職業(yè)技術(shù)學(xué)院解剖教研室，南昌330029）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是在缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性腦血管疾病引起的腦組織損害基礎(chǔ)上產(chǎn)生的以高級神經(jīng)認知功能障礙為主的一組臨床綜合征。腦動脈硬化、狹窄、閉塞導(dǎo)致腦組織灌流量降低，腦組織結(jié)構(gòu)受損，興奮性下降，導(dǎo)致腦代謝率降低和腦血管血流量下降是缺血性癡呆發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［1］。近年的研究表明，炎癥反應(yīng)在慢性腦缺血后繼發(fā)性神經(jīng)損傷中起主要作用，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞是神經(jīng)系統(tǒng)中炎癥發(fā)生的主要細胞。目前補體作為炎癥反應(yīng)的重要組成部分也日益受到重視。VD目前缺乏有效治療手段，現(xiàn)在的研究趨向于用藥物抑制炎癥反應(yīng)從而達到保護神經(jīng)元的作用，進而改善VD的癥狀和預(yù)防VD的發(fā)生。本文就VD炎性機制與相關(guān)治療研究進展綜述如下。

1 炎性機制

VD的發(fā)病機理至今尚未完全闡明，但炎性機制在缺血性腦血管病發(fā)病機制中的地位日益受到重視。越來越多的研究表明，炎癥反應(yīng)在慢性腦缺血后繼發(fā)性神經(jīng)損傷中起主要作用［2］。

1.1 炎性細胞

近年的研究表明，慢性腦缺血引起神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活動異常，包括小膠質(zhì)細胞的活化、星形膠質(zhì)細胞的增生和活化、少突膠質(zhì)細胞的損傷等［3］。而神經(jīng)膠質(zhì)細胞的功能也不僅限于對神經(jīng)元的支持和營養(yǎng)及對壞死組織的清除作用，在神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)、炎性反應(yīng)、分泌細胞因子和趨化因子等方面也有重要作用［4－5］。

1.1.1 小膠質(zhì)細胞

近年來，大量研究揭示了小膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、重塑以及各種病理狀態(tài)過程中的重要作用，越來越多的證據(jù)表明，在一些神經(jīng)變性疾病中小膠質(zhì)細胞扮演的角色不僅僅是簡單的“反應(yīng)性增生”，而是積極地參與了這些病理過程包括疾病的啟動、進展以及最后結(jié)局。異常激活的小膠質(zhì)細胞所介導(dǎo)的損傷和修復(fù)機制具體過程和調(diào)控機制是近年的研究熱點。在正常情況下，腦內(nèi)的小膠質(zhì)細胞處于靜止狀態(tài)，在病理情況下可被激活成為活化的小膠質(zhì)細胞，伴有增殖、遷移、形態(tài)和功能上的變化［6］。慢性腦缺血時，小膠質(zhì)細胞被激活。激活的小膠質(zhì)細胞能夠通過自分泌或旁分泌的方式分泌大量的生物活性因子（TNF－α、IL－3等），這些生物活性因子通過不同的途徑反饋性加重小膠質(zhì)細胞的活化效應(yīng)，此外還可以直接對神經(jīng)組織產(chǎn)生各自的作用加重炎性反應(yīng)，并且激活星形膠質(zhì)細胞，導(dǎo)致惡性循環(huán)，促進神經(jīng)元損傷；并可以抑制神經(jīng)元突觸產(chǎn)生的長時程增強［3］。長時程增強是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)之一，是突觸可塑性的功能性指標之一，抑制神經(jīng)元突觸產(chǎn)生的長時程增強可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶障礙。有實驗證明，在大鼠慢性腦缺血性腦損害時，在小膠質(zhì)細胞活化的早期適當抑制它的活化反應(yīng)，能減少不必要的細胞毒性作用和病理損害，尤其是白質(zhì)損害［7］。

1.1.2 星形膠質(zhì)細胞

星形膠質(zhì)細胞是腦中數(shù)量最多的細胞，已成為神經(jīng)科學(xué)研究的熱點之一。E.Vicente等［8］研究發(fā)現(xiàn)，在2－VO的鼠的模型中觀察到膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（星形膠質(zhì)細胞的特征性標志物）和S100B（主要由星形膠質(zhì)細胞表達的一種鈣結(jié)合蛋白）在海馬組織中表達增加，說明在慢性腦缺血的動物模型中有星形膠質(zhì)細胞的增生。

生理情況下星形膠質(zhì)細胞具有支持、營養(yǎng)神經(jīng)細胞，維持細胞外液離子平衡等多種生理功能。但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理狀態(tài)下，如炎癥、缺血和神經(jīng)退行性疾病等，星形膠質(zhì)細胞被激活產(chǎn)生大量的促炎癥因子、白介素6和一氧化氮、活性氧等細胞毒性因子，從而引起神經(jīng)元的損傷［9］。星形膠質(zhì)細胞的活化是其可塑性的具體表現(xiàn)，又稱反應(yīng)性膠質(zhì)增生，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)在許多病理生理情況下的常見反應(yīng)，表現(xiàn)為星形膠質(zhì)細胞胞體肥大、腫脹、突起增多延長、GFAP表達增強等［10］。另外，由于星形膠質(zhì)細胞數(shù)量增多，胞體變大，在腦內(nèi)占據(jù)了更大的空間，因而干擾了神經(jīng)元與神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞之間的正常聯(lián)系，加之膠質(zhì)細胞增生而形成的神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕，也有礙于神經(jīng)元正常功能的發(fā)揮。有研究表明，在VD模型大鼠腦組織中星形膠質(zhì)細胞的胞體腫脹，突起遠端增粗，分支減少等現(xiàn)象，其標記性蛋白GFAP表達明顯增強，并伴有學(xué)習(xí)記憶能力的減退［11］。

1.2 補體系統(tǒng)

補體系統(tǒng)是固有免疫系統(tǒng)重要的組分之一，不但是機體防御病原體的第一道防線，而且在調(diào)控炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的過程中也發(fā)揮極其重要的作用。1987年Levi－Strauss首次證明了腦細胞能合成補體成分。之后的研究陸續(xù)證實，人類星形細胞株在細胞因子的刺激下能表達和分泌補體的絕大部分成分且星形細胞還能合成細胞因子，通過自分泌形式調(diào)控腦內(nèi)補體合成。另外，腦血管內(nèi)皮細胞、小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元均有合成補體的功能［12］。生理情況下，腦內(nèi)細胞（如星形細胞與小膠質(zhì)細胞）能分泌補體抑制物，使腦內(nèi)補體系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)［13］。

目前補體作為炎癥反應(yīng)的重要組成部分日益受到重視［14］。越來越多的證據(jù)表明補體激活在腦缺血損傷中發(fā)揮作用［15］。有研究表明在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中補體激活可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生有害作用，參與了腦組織損傷，可致腦水腫及腦細胞壞死［16］。有實驗研究表明，腦缺血后早期即有補體激活，且補體激活程度隨著腦水腫發(fā)生發(fā)展而增強［17］。腦微血管中性粒細胞的活化和聚集在腦缺血損傷中非常重要，而補體激活在中性粒細胞的活化、聚集中扮演著重要角色［13］。同時補體也是介導(dǎo)紅細胞溶解的主要因素，研究證明腦損傷后紅細胞溶解，釋放出有神經(jīng)毒性的血紅蛋白，能夠引起腦水腫［18］。有關(guān)的動物實驗也表明，補體缺陷動物在腦缺血時，腦組織的受損程度明顯減輕，給予外源補體成分，腦細胞受損程度加重［19］。

補體系統(tǒng)包括了30余種血清蛋白和10余種補體受體，其中C1q是補體活化經(jīng)典途徑的啟動蛋白。M.K.Schafer等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠短暫性全腦缺血模型腦內(nèi)可發(fā)現(xiàn)微膠質(zhì)細胞中早期而廣泛的補體成分C1q的表達上調(diào)，同時，腦脊液中也可檢測到具有功能活性的C1q。國內(nèi)梁麗貞等［21］研究發(fā)現(xiàn)補體C1q、C3d的表達變化情況與腦含水量和血腦屏障的破壞嚴重程度呈平行關(guān)系，是導(dǎo)致血管源性腦水腫和繼發(fā)性腦損傷的因素之一。因此，有效地抑制補體的激活將有助于減輕腦缺血后腦組織的水腫，進而減輕腦損傷。

2 臨床防治研究進展

目前尚無肯定的治療方法可以改善整個病程，對于梗死后壞死的腦細胞不可能逆轉(zhuǎn)，治療主要針對供血不足、缺血半暗帶的腦細胞，防止梗死灶面積擴大，常用積極改善腦循環(huán)、改善腦細胞供氧、預(yù)防新血栓與再梗死等。VD的治療總體上可分為預(yù)防性治療和對癥治療2類［22］。預(yù)防性治療著眼于血管危險因素的控制，即卒中的一級和二級預(yù)防，具體不在此贅述。對癥治療涉及多種藥理學(xué)機制，包括膽堿酯酶抑制藥、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護藥、N－甲基－D－天冬氨酸受體拮抗藥、抗氧化藥、改善微循環(huán)、益智藥、激素替代治療和抗炎癥治療等。

阿司匹林已廣泛應(yīng)用于心腦血管病的防治，已經(jīng)證實阿司匹林能夠降低發(fā)生卒中的危險，而預(yù)防卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)是防治VD的關(guān)鍵，這方面的研究已被 M.E.Devin等［23］所證實。G.Weyer等［24］證實周圍血管擴張劑環(huán)扁桃酯（Cyclandelate）對中度癡呆VD患者療效確切，并有很好的耐受性，治療VD的效果與病情發(fā)展程度相關(guān)。張樂等［25］報道，VD患者連續(xù)3周接受長春西汀靜脈注射治療，治療組的MMSE評分顯著高于治療前和常規(guī)治療組，同時乙酰膽堿酯酶活性明顯降低，紅細胞和血漿乙酰膽堿含量顯著升高。有關(guān)人員研究發(fā)現(xiàn)加蘭他敏（Galantamine）對中樞乙酰膽堿酯酶有選擇性抑制作用，對血管性癡呆的治療有一定效果［26－27］。多奈哌齊（Donepezil）為中樞乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的選擇性，G.C.Román等［28］報道VD患者服用多奈哌齊后，認知功能較治療前有顯著改善。L.Pantoni等［29］發(fā)現(xiàn)尼莫地平對VD患者的認知功能的改善作用非常明顯。P.Leonardo等［30］研究發(fā)現(xiàn)尼莫地平對VD患者的認知功能不僅有明顯的改善作用，而且用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。

3 結(jié)語

綜上所述，炎性機制參與了VD的發(fā)病過程。VD的治療目前尚無確定的有效治療方法，但現(xiàn)在越來越多的研究趨向于用藥物抑制炎癥反應(yīng)從而達到保護神經(jīng)元的作用，進而改善VD的癥狀和預(yù)防VD的發(fā)生。關(guān)于VD的發(fā)生機制和治療方法還有很多方面需要進一步完善和研究，這對臨床上防治VD具有重要的意義。

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