近期克林霉素不良反應(yīng)現(xiàn)狀

王詠梅,馬繼永

(牡丹區(qū)人民醫(yī)院,山東 菏澤 274000）；山東華信制藥集團(tuán)股份有限公司）

克林霉素（clindamycin）為林可霉素的衍生物。其抗菌活性較林可霉素強(qiáng)4～8倍。自1970年在我國(guó)上市，由于其抗菌譜廣，劑型多樣，使用方便，且無(wú)需做過敏試驗(yàn)，因而臨床應(yīng)用較多，尤以基層醫(yī)院偏多，在臨床中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，故發(fā)生的藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)道亦較多。現(xiàn)在已經(jīng)形成共識(shí)：如果過量使用、超范圍使用、輸液不規(guī)范、在沒有正確權(quán)衡利弊的情況下使用，克林霉素對(duì)患者仍然是一個(gè)巨大的威脅[1]。本文通過檢索分析最近五年的文獻(xiàn)。以期對(duì)克林霉素的安全性進(jìn)行探討，促進(jìn)臨床用藥安全。

1 資料來(lái)源

利用維普信息資源系統(tǒng)的《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)》（全文版），我們搜集了2006～2010年國(guó)內(nèi)專業(yè)醫(yī)藥期刊中最新報(bào)道的克林霉素不良反應(yīng)的典型案例與論述，在此作如下分析報(bào)道。

2 資料類型

共檢索出克林霉素不良反應(yīng)相關(guān)病例519例，其中個(gè)案報(bào)道294例，醫(yī)療單位分析報(bào)道52例，綜述報(bào)道168例，其他5例；相關(guān)病例報(bào)道時(shí)間起止為1994～2008年。

按照我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的藥物不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)?？肆置顾夭涣挤磻?yīng)共147例，男女比例為66：81，年齡9～81歲，口服靜注比例17：91。不良反應(yīng)涉及系統(tǒng)損害癥狀統(tǒng)計(jì)分析。

克林霉素不良反應(yīng)系統(tǒng)損害分析發(fā)生皮疹、瘙癢、紅腫、紅斑者占14.04%；發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、偽膜性腸炎、肝功能異常、黃疸者占23.53%；發(fā)生血尿、蛋白尿、腎臟損害者占8.04%；發(fā)生大汗、胸悶、心悸、心慌、呼吸困難、紫紺者占32.75%；發(fā)生暈厥、聽覺損害、抽搐者占7.60%；發(fā)生哮喘、喉頭異物感占1.17%；發(fā)生中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和血小板減少、溶血、白細(xì)胞減少者占1.75%；發(fā)生心率失常者占5.41%；發(fā)生視力下降、味覺障礙、口唇麻木者占5.70%。

個(gè)案報(bào)道中，過敏性反應(yīng)列為首位，占32.75%，是克林霉素不良反應(yīng)多發(fā)癥狀，連同消化系統(tǒng)癥狀、皮膚癥狀都應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)通報(bào)，全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、高熱、寒戰(zhàn)等。泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為血尿、急性腎功能損害等。皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為皮疹、剝脫性皮炎等。其他損害包括抽搐、肝功能異常、惡心、嘔吐、暈厥、白細(xì)胞減少、溶血、腹痛、低血壓、過敏性紫癜、耳鳴、聽力下降等。

治療原則應(yīng)積極補(bǔ)充血容量，應(yīng)用升壓藥物、糾正酸中毒、進(jìn)行病原治療、并發(fā)癥處理及對(duì)癥處理，并密切配合心理護(hù)理、病情觀察、輸液護(hù)理、健康宣教。常用藥物有：地塞米松、甲強(qiáng)龍、異丙嗪、氯雷他定、甲氧氯普胺等；嚴(yán)重患者，如過敏性休克、腎衰竭等通過抗休克、透析、護(hù)腎等治療后亦可恢復(fù)[1]。

3 回顧性研究報(bào)道分析

3.1 不良反應(yīng)與性別年齡關(guān)系 女性患者多于男性患者，這個(gè)結(jié)果也與其他藥品不良反應(yīng)的發(fā)生趨勢(shì)一致。年齡段在50歲以上患者占43.52%（47／108），可見老年患者易發(fā)生克林霉素ADR[2]。

3.2 不良反應(yīng)和用藥途徑關(guān)系 克林霉素的使用以靜脈給藥為主，其不良反應(yīng)主要發(fā)生在靜脈注射給藥中[3]，提示臨床上應(yīng)注意合理的投藥方式，如有可能應(yīng)選擇口服給藥。口服、肌肉注射或外用克林霉素均可引起皮疹、蕁麻疹、瘙癢、高過敏性反應(yīng)等。

3.3 不良反應(yīng)與林可霉素類藥物過敏史關(guān)系 何玉明調(diào)查分析，克林霉素不良反應(yīng)發(fā)生患者13.56%有過敏反應(yīng)史，27.12%的患者并無(wú)既往過敏反應(yīng)史，另外59.32%患者過敏反應(yīng)史不詳［5］。何東報(bào)道：青霉素和（或）頭孢菌素類藥物過敏者占到有過敏史的患者的63%［2］。

3.4 良反應(yīng)與用藥時(shí)間關(guān)系 李秀銀等報(bào)道[4]：ADR發(fā)生在首次用藥過程中，大部分發(fā)生在用藥的前1h內(nèi)，該時(shí)段主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的過敏性休克、抽搐、呼吸困難。病例ADR發(fā)生在連續(xù)用藥2～10 d內(nèi)，最慢的為用藥后12 d，該時(shí)段多數(shù)病例表現(xiàn)為皮膚、消化系統(tǒng)損害，血尿、高熱等。因此，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)重點(diǎn)觀察患者首次用藥后1 h的臨床反應(yīng)，并且有必要在連續(xù)用藥時(shí)還應(yīng)注意其遲發(fā)性不良反應(yīng)，以免與患者病情相混淆，延誤治療。

4 討論

4.1 克林霉素不良反應(yīng)機(jī)制 克林霉素抗菌譜與林可霉素同，但抗菌活性較強(qiáng)，克林霉素口服吸收快而完全（約90%），進(jìn)食對(duì)吸收的影響不大?？肆置顾卦谔パ械臐舛缺攘挚擅顾卮螅谌橹械臐舛瓤蛇_(dá)3.8μg/ml。蛋白結(jié)合率高（90%）?？诜倪_(dá)峰時(shí)間為0.75～l h，T1/2為2.4～3 h，小兒為2～2.5 h，腎功能減退時(shí)稍延長(zhǎng)，為3～5 h；24 h內(nèi)約10%給藥量以活性成分由尿排出，其余以不具活性的代謝產(chǎn)物排出，致血尿可能與高蛋白結(jié)合率有關(guān)；使用克林霉素后，腎小管及腎間質(zhì)會(huì)發(fā)生病變，提示克林霉索可能致急性間質(zhì)性腎炎，這可能是造成腎損傷的主要原因[3]。

若其與一種蛋白結(jié)合率高的藥物聯(lián)用時(shí)，便會(huì)相互競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致該藥和聯(lián)用藥物的游離成分增加，血漿濃度上升，引起藥理作用增強(qiáng)，同時(shí)也造成毒副作用及ADR發(fā)生率升高。此外克林霉素具有神經(jīng)肌肉阻滯作用，而且有多個(gè)作用部位，對(duì)突觸前、受體、通道及肌肉均有阻滯作用。在聯(lián)合用藥中應(yīng)避免與麻醉藥、肌松藥、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥和其他中樞神經(jīng)抑制藥及某些抗生素等并用。因此在臨床使用時(shí)，應(yīng)避免不必要的聯(lián)合用藥，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，盡量減少藥物不良反應(yīng)相互作用的發(fā)生[3]。

4.2 減 少克林霉素不良反應(yīng)

4.2.1合 理用藥

4.2.1.1.克林霉素一般用于青霉素和頭菌抱菌素?zé)o效者，對(duì)于普通感染一般不作首選，因此應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證。不可出現(xiàn)國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)中存在的因病毒感染使用克林霉素注射劑的超適應(yīng)證情況。盡量使用口服或外用制劑，減少靜脈注射用藥，醫(yī)護(hù)工作者密切觀察患者首次用藥后1 h的臨床反應(yīng)。

4.2.1.2 詢問患者用藥史，對(duì)有藥物過敏史的患者應(yīng)用本品時(shí)宜慎重，尤其是青霉素和頭孢菌素過敏者應(yīng)注意用藥的個(gè)體化，密切觀察[3]。嚴(yán)格對(duì)老人、兒童患者的用藥，尤其兒童患者不能存在超劑量用藥現(xiàn)象?？肆置顾貫槿焉锲贐類用藥，可隨乳汁分泌，因此，孕婦及新生兒不宜使用，當(dāng)確有用藥指征時(shí)，要中止哺乳并充分權(quán)衡利弊。注意克林霉素用藥期間的聯(lián)合用藥，并在聯(lián)合用藥時(shí)格外重視可能發(fā)生的相互作用。

4.2.1.3 使用時(shí)應(yīng)防止劑量過大，以1次0.3～0.6 g為宜；靜脈給藥時(shí)濃度不能過高，1次劑量稀釋液宜100～200 mL；靜脈滴注時(shí)間在0.5～1 h；療程不宜過長(zhǎng)，一 般7～10d 。

4.2.2 不良反應(yīng)對(duì)癥治療 在使用克林霉素過程中，如果患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并及時(shí)給予對(duì)癥處理；積極補(bǔ)充血容量，應(yīng)用升壓藥物、糾正酸中毒、進(jìn)行病原治療、并發(fā)癥處理及對(duì)癥處理至關(guān)重要。同時(shí)，密切配合心理護(hù)理、病情觀察、輸液護(hù)理、健康宣教[6]。一旦出現(xiàn)過敏性休克，須立即給予腎上腺素、多巴胺、地塞米松等并施以有效搶救措施。嚴(yán)重患者，如過敏性休克、腎衰透析、護(hù)腎等治療后亦可恢復(fù)[7]。

4.3 建議 藥品生產(chǎn)，經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)各方加強(qiáng)臨床合理使用克林霉素的教育與宣傳，充分告知醫(yī)生和患者可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，避免此類嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥源性疾病的重復(fù)發(fā)生。

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