35例利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的療效及其安全性

李穎，李梅君，廉明

(1.遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院 血液科，遼寧 錦州 121000；2.遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院 骨科，遼寧 錦州 121000)

?

35例利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的療效及其安全性

李穎1Δ，李梅君1，廉明2

(1.遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院 血液科，遼寧 錦州 121000；2.遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院 骨科，遼寧 錦州 121000)

目的 探討利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的療效以及其安全性。方法 選取2011年2月～2014年5月遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院血液科收治的70例B細胞非霍奇金淋巴瘤患者，并隨機將其分為對照組和觀察組，每組35例，對照組患者采取CHOP方案化療，對照組在CHOP方案的基礎上使用利妥昔單抗治療，比較2組的療效以及安全性。結果 觀察組有總有效率顯著高于對照組(80.0%vs.37.1%；χ2=13.246，P<0.001)。觀察組與對照組出現(xiàn)發(fā)熱反應的患者例數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義(15vs.4；χ2=8.741,P=0.003)，出現(xiàn)白細胞減少以及胃腸道反應的患者例數(shù)差異不具有統(tǒng)計學意義，觀察組出現(xiàn)發(fā)熱反應的患者均在可承受范圍內(nèi)。結論 利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案聯(lián)合治療B細胞非霍金淋巴瘤的近期療效較為理想，不良反應較少，有利于提高患者的生存質(zhì)量。

利妥昔；B細胞非霍奇金淋巴瘤；療效

非霍奇金淋巴瘤是臨床上常見的惡性腫瘤，其大多數(shù)起源于B淋巴細胞，而超過95%的B細胞非霍奇金淋巴瘤表達CD20抗原[1]。B細胞非霍奇金淋巴瘤對標準的化療和放療都很敏感，治療有效率較高，但是，其容易產(chǎn)生耐藥性，復發(fā)率也較高。一直以來，CHOP方案化療為B細胞非霍奇金淋巴瘤的標準治療方式[2]，對于初治患者，治療效果較為理想，但是對于侵襲性、復發(fā)或者老年非霍奇金淋巴瘤患者，通常治療的緩解持續(xù)時間較短，緩解率較低，且不良反應較多。多年來，各國的醫(yī)生以及研究人員都在努力尋求更加有效安全的治療方案。利妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型的單克隆抗體，主要針對B細胞CD20抗原，與化療和放療相比，利妥昔單抗與腫瘤細胞結合具有特異性[3]，能夠?qū)φ＝M織起到相對的保護作用，利妥昔單抗在聯(lián)合細胞毒藥物治療B細胞非霍奇金淋巴瘤方面也取得了較為理想的效果，大大提高了患者的緩解率以及生存質(zhì)量[4]。本研究通過比較和分析觀察組和對照組的療效以及不良反應，來探究利妥昔單抗聯(lián)合CHOP(潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素)方案治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的療效以及其安全性。現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2011年2月～2014年5月遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)學院血液科收治的70例B細胞非霍奇金淋巴瘤患者，所有患者均知情同意，并得到醫(yī)院倫理委員會批準，經(jīng)過病理切片免疫表型測定結果顯示，所有患者均為CD20陽性，預期生存時間均不低于3個月，KPS評分均不低于70分，伴有嚴重肝腎功能不全、嚴重并發(fā)疾病者以及對阿霉素不耐受者均排除在外。根據(jù)2001年世界衛(wèi)生組織診斷標準[5]，有54例彌漫大B細胞淋巴瘤，5例胃粘膜相關性淋巴瘤以及11例濾泡性淋巴瘤，根據(jù)Ann Arbor進行臨床分期，其中Ⅰ期13例，Ⅱ期25例，Ⅲ期15例，Ⅳ期17例，通過隨機數(shù)表法將70例B細胞非霍奇金淋巴瘤患者分為對照組和觀察組，每組35例，2組患者在性別、年齡、病程以及臨床分期方面差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。見表1。

表1 2組患者基本資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups

1.2 方法

1.2.1 治療方法：在化療期間，給予所有患者預防性皮下注射細胞集落刺激因子，并進行甲氧氯普胺、鹽酸昂丹司瓊片等對癥支持治療，每次化療前，均對肝腎功能、血常規(guī)以及心電圖進行復查。對照組患者采用CHOP方案進行化療，具體治療措施為第1天，靜脈滴注環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H3202857)，750 mg/m2，靜脈推注長春新堿(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20065857)，1.4 mg/m2，靜脈推注吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930105)，40 mg/m2；第1天到第5天，每天口服潑尼松，40 mg/m2。觀察組患者在CHOP方案的基礎上，第1天再靜脈滴注利妥昔單抗[瑞士Roche Pharma (Schweiz) Ltd.，國藥準字J20120020](375 mg/m2)進行治療，但在使用利妥昔單抗治療前，應靜脈滴注40 mg甲潑尼龍以及20 mg苯海拉明預防過敏。1個周期為21 d，4個周期后對治療效果進行評價。

1.2.2 療效評價標準：根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)一的評價標準，在治療結束后的1～3周內(nèi)，結合化療前后肉眼觀察、CT檢查以及B超等進行綜合評定：①腫瘤體積進展：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大超過25%；②腫瘤穩(wěn)定：病灶兩徑乘積增大不超過25%或縮小不超過50%；③部分緩解：病灶兩徑乘積縮小超過50%；④完全緩解：活檢穿刺陰性或者無可觸及的淋巴結，腫瘤完全消失?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 2組患者的療效比較 觀察組有總有效率顯著高于對照組(80.0%vs.37.1%；χ2=13.246，P<0.001)。見表2。

表2 2組患者的療效比較(n)Tab.2 Comparison of efficacy between two groups(n)

2.2 2組患者的不良反應比較 2組患者出現(xiàn)的不良反應主要有發(fā)熱、白細胞減少以及胃腸道反應。觀察組與對照組出現(xiàn)發(fā)熱反應的患者例數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義(15vs.4；χ2=8.741,P=0.003)，出現(xiàn)白細胞減少以及胃腸道反應的患者例數(shù)差異不具有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 2組患者的不良反應比較(n)Tab.3 Comparison of adverse reactions between two groups(n)

3 討論

近年來，非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率逐年上升，而在我國，惡性淋巴瘤也成為常見的惡性腫瘤，其起源于淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)，可分為T細胞、自然殺傷細胞以及B細胞來源的淋巴瘤，其中，以B細胞非霍奇金淋巴瘤為主[6]。幾乎所有的前B和成熟B細胞表面都表達CD20抗原，但是，在正常漿細胞或者造血干細胞等表面不表達CD20抗原，其結合抗體后，不會發(fā)生中和、脫落或者修飾，并且在血漿中只有極少的游離抗原，通常不會與抗體競爭結合，然而作為一種惡性淋巴瘤，超過95%的B細胞非霍奇金淋巴瘤瘤細胞都表達CD20[7]，其通常起源于淋巴結或者其他的淋巴組織等，其對常規(guī)的放療、化療較為敏感。B細胞非霍奇金淋巴瘤按病情程度可分為高惡性、中惡性以及低惡性三種[8]，其中，高惡性B細胞非霍奇金淋巴瘤的常規(guī)治療效果較差，預后不良，而中低度惡性的B細胞非霍奇金淋巴瘤的標準治療方案主要為CHOP(潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素)方案，其近期療效為50%～60%，5年生存率為40%～50%，但容易產(chǎn)生耐藥性，且復發(fā)率也較高[9]。

隨著靶向治療的不斷發(fā)展，1997年利妥昔單抗成為第一個用于治療癌癥并獲得美國食品和藥物管理局批準的單克隆抗體[10]，其安全性好，有效率高，且無骨髓造血干細胞毒性以及劑量限制性。利妥昔單抗是利用基因重組技術生產(chǎn)的一種高純度可變區(qū)為鼠原，穩(wěn)定區(qū)和其他部分為人原的人鼠嵌合型IgG1型單克隆抗體[11]，其靶抗原為B細胞表面的CD20，利妥昔單抗能夠與跨膜抗原CD20特異性結合，并啟動免疫反應溶解B細胞，同時，利妥昔單抗的活性并不依賴于細胞周期[12]，能夠使已經(jīng)對化療耐受的淋巴細胞重新敏感化。當利妥昔單抗注入人體后，在24h內(nèi)，體內(nèi)外周血CD19陽性的B淋巴細胞便開始減少，其主要通過介導抗體和補體依賴的細胞毒作用使B細胞溶解[13]，使得外周血中的B細胞數(shù)量明顯減少，此外，還能通過抑制淋巴瘤細胞Bcl-2的過度表達直接誘導B淋巴細胞的凋亡，同時能夠有效抑制B淋巴細胞增殖，并提高非霍奇金淋巴瘤細胞對治療藥物的敏感性[14]。雖然利妥昔單抗對表達CD20抗原的正常和惡性淋巴細胞都具有殺傷作用，但是因為造血干細胞表面不表達CD20抗原，因此正常淋巴細胞在治療后能夠重新進行自我補充[15]，因此，利妥昔單抗可以與細胞毒藥物有效結合起協(xié)同作用的同時，還可以作為腫瘤細胞減負后微小殘留病灶的維持治療和徹底根除治療。利用利妥昔單抗進行維持治療的患者，在療程結束后1年內(nèi)，其外周血循環(huán)中的B淋巴細胞依然處于較低水平，但是機會感染率較低且免疫球蛋白一直處于穩(wěn)定水平[16]。本研究中觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.001)，近期療效較為理想。

但利妥昔單抗也有不良反應，通常不良反應在第一次靜脈滴注時發(fā)生，主要為輸注相關不良反應，目前認為其主要由炎癥介質(zhì)如干擾素γ、白細胞介素8以及腫瘤壞死因子α等介導，臨床表現(xiàn)主要有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、血管神經(jīng)性水腫以及腫瘤部位疼痛感等，也存在極少數(shù)患者發(fā)生暫時性血壓下降或者支氣管痙攣等，進行性多灶性白質(zhì)腦病極為罕見。但若在使用抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗治療前，靜脈滴注甲潑尼龍以及苯海拉明可大大降低其不良反應，且多數(shù)患者耐受。本研究中，2組患者出現(xiàn)的不良反應主要有發(fā)熱、白細胞減少以及胃腸道反應。觀察組出現(xiàn)發(fā)熱反應的患者例數(shù)顯著高于對照組(P=0.003)，其他出現(xiàn)不良反應的患者例數(shù)差異不具有統(tǒng)計學意義。觀察組出現(xiàn)發(fā)熱反應的患者均在可承受范圍內(nèi)，未終止治療。

本研究中觀察組在CHOP治療方案的基礎上，在加用抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗進行治療，總有效率明顯高于只采用CHOP(潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素)治療方案的對照組，這與王谷云[9]等的研究結果相符，觀察組患者在發(fā)熱方面明顯高于對照組，然而其他不良反應無明顯差異。結果表明利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細胞非霍奇金淋巴瘤具有良好的近期療效，且不良反應較少，均在患者耐受范圍內(nèi)，對患者提高生存質(zhì)量起到了很大的幫助。

[1] Wu Y,Liu GL,Liu SH,et al.MicroRNA-148b enhances the radiosensitivity of non-Hodgkin’s Lymphoma cells by promoting radiation-induced apoptosis[J].J J Radiat Res,2012,53(4):516-525.

[2] 杜天贏,袁長吉.美羅華治療初治B細胞性非霍奇金淋巴瘤39例療效及不良反應評價[J].中國藥業(yè),2015,(9):39-40,41.

[3] 王曉軍,朱衛(wèi)民,田培軍，等.美羅華聯(lián)合CHOP方案治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2012,20(7):1443-1444.

[4] Bedewy AML,Elgammal MMA,Bedewy MML,et al.Assessing DcR3 expression in relation to survivin and other prognostic factors in B cell non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Ann Hematol,2013,92(10):1359-1367.

[5] 盧興國,叢玉隆.世界衛(wèi)生組織對造血和淋巴組織腫瘤的分類和診斷標準[J].中華檢驗醫(yī)學雜志,2006,29(6):570-573.

[6] Griffin MM,Morley N.Rituximab in the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma-a critical evaluation of randomized controlled trials[J]. Expert Opin Biol Ther,2013,13(5):803-811.

[7] 王全順,趙瑜,王書紅，等.彌漫性大B細胞性非霍奇金淋巴瘤利妥昔單克隆抗體聯(lián)合化療后免疫球蛋白的變化[J].中國實驗血液學雜志,2011,19(3):676-679.

[8] Xie CM, Liu XW, Mo YX,et al.Primary nasopharyngeal non-Hodgkin’s lymphoma: Imaging patterns on MR imaging[J]. Clin Imaging,2013,37(3):458-464.

[9] 王谷云,姚紅霞,林麗娥，等.R-CHOP方案治療侵襲性B細胞淋巴瘤15例[J].中國老年學雜志,2013,33(2):413-414.

[10] Küllmer A, Herrmann G, Riecken B. Rapid-progressive decrease of cognitive and physical functions in a B-cell non-Hodgkin’s lymphoma patient treated with rituximab/bendamustine[J]. Dtsch Med Wochenschr,2013,138(25-26):1355-1359.

[11] Jessri M, AbdulMajeed AA, Matias MA, et al.A case of primary diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma misdiagnosed as chronic periapical periodontitis[J]. Aust Dent J, 2013,58(2):250-255.

[12] 王倩,朱玉芬,賈榮飛，等.B細胞非霍奇金淋巴瘤患者應用R-CHOP方案化療后發(fā)生間質(zhì)性肺炎的危險因素和臨床特征[J].中國癌癥雜志,2014,24(12):936-943.

[13] Prakash G, Sharma A, Raina V, et al.B cell non-Hodgkin’s lymphoma: Experience from a tertiary care cancer center[J]. Ann Hematol,2012,91(10):1603-1611.

[14] Jacquemin G, Granci V, Gallouet AS,et al.Quercetin-mediated Mcl-1 and survivindownregulation restores TRAIL-induced apoptosis in non-hodgkin’s lymphoma B cells[J]. Haematologica,2012,97(1):38-46.

[15] 方杰,王瓊,江瑞，等.加用利妥昔單抗對B細胞非霍奇金淋巴瘤患者免疫系統(tǒng)的影響[J].中國藥業(yè),2015,(14):61-62.

[16] Ruiz-Delgado GJ, Gómez-Almaguer D, Tarín-Arzaga LC, et al..Is there a benefit to adding rituximab to CHOP in the overall survival of patients with B-cell non-Hodgkin’s lymphoma in a developing country?[J]. Hematology,2012,17(4):193-197.

(編校：王儼儼)

Efficacy of rituximab combined with CHOP chemotherapy for 35 patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma

LI Ying1Δ, LI Mei-jun1, LIAN Ming2

(1.Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China；2. Department of Orthopaedics, First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China)

ObjectiveTo analyze efficacy of rituximab combined with chemotherapy for 35 patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma.Methods70 patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma were chosen from Hematology Department of First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University and divided into observation group and control group at random, each group with 35 cases. The control group were treated with CHOP chemotherapy, and the observation group were treated with anti-CD20 monoclonal antibody rituximab combined with CHOP chemotherapy. The efficacy and toxicity of two group were compared.ResultsThe total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group (80.0%vs.37.1%；χ2=13.246，P<0.001). Fever cases of observation group were significantly more than those of control group (15vs.4；χ2=8.741,P=0.003), while the other adverse reactions of leucopenia and gastrointestinal reaction between two groups were not significantly different.ConclusionFor patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma, rituximab combined with CHOP chemotherapy has better short-term effects and its adverse reactions are tolerable, which helps patients to improve the quality of life.

rituximab; B cell non-Hodgkin’s lymphoma; efficacy

李穎，女，本科，主管護師，研究方向：血液病，E-mail：418665910@qq.com。

R733.4

A

1005-1678(2015)12-0168-03