運(yùn)動(dòng)對(duì)骨組織TGF-β/Smads的影響

周燕，李世昌，馬濤

（華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院）

運(yùn)動(dòng)對(duì)骨組織TGF-β/Smads的影響

周燕，李世昌，馬濤

（華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院）

運(yùn)用文獻(xiàn)資料等方法，對(duì)運(yùn)動(dòng)與骨組織TGF-β/Smads的關(guān)系進(jìn)行探析。結(jié)果表明:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β是骨組織中含量最豐富的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子之一，是一族具有多種功能的蛋白多肽，Smads是TGF-β特異的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，可介導(dǎo)TGF-β與靶基因間的信息傳遞過(guò)程。TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化、刺激骨形成的作用。通過(guò)運(yùn)動(dòng)提高其含量，會(huì)影響骨代謝的進(jìn)程，這將在防治骨質(zhì)疏松及解決骨健康相關(guān)問(wèn)題中發(fā)揮重要的作用。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β;Smads;成骨細(xì)胞;運(yùn)動(dòng)

近30年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，多種細(xì)胞調(diào)節(jié)因子參與骨代謝漸為人們所認(rèn)知，而這其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β （TGF-β）又以其分布廣泛、含量豐富、功能多樣，越來(lái)越引起人們的重視。TGF-β最初是由Toberts等學(xué)者在1981年作為一個(gè)可誘導(dǎo)大鼠成纖維細(xì)胞增殖的因子而描述的。隨著研究的不斷深入，現(xiàn)已知骨組織中TGF-β主要由骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及骨髓細(xì)胞等通過(guò)自分泌和旁分泌途徑合成，在骨組織中TGF-β的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他組織?；钚缘腡GF-β既具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，刺激骨形成，又具有減少破骨細(xì)胞數(shù)量，抑制骨吸收的雙重作用，是骨代謝重要的偶聯(lián)調(diào)節(jié)因子［1］。本文通過(guò)研究運(yùn)動(dòng)對(duì)該生長(zhǎng)因子的影響，為運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨健康提供又一科學(xué)依據(jù)。

1 TGF-β的概述

1.1 TGF-β的分子結(jié)構(gòu)

TGF家族主要包括骨轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-βs）、激活素（activins）、抑制素（inhibins）、骨形態(tài)形成蛋白（BMPs）等幾大類(lèi)。TGF-β至少有6種異構(gòu)體，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)3種形式TGF-β1-3，而且結(jié)構(gòu)相關(guān)，有60%～80%的序列同源，各種異構(gòu)體在許多生物反應(yīng)中表現(xiàn)出相似的作用，其中以TGF-β1含量最多，也最為重要。所有TGF-β家族成員都具有高度保守的7個(gè)半胱氨酸殘基（cys），第7個(gè)cys則形成鏈間二硫鍵，將2個(gè)單體連接在一起，形成具有生物活性的二聚體，分子量為25 kDa［2］。

1.2 TGF-β的來(lái)源和存在形式

TGF-β來(lái)源廣泛，很多的細(xì)胞及組織都會(huì)產(chǎn)生TGF-β，其中血小板和骨組織中TGF-β含量最豐富，成骨細(xì)胞是骨組織中合成TGF-β的主要細(xì)胞。骨組織中的TGF-β有兩種形式:潛在型和激活型。新分泌的TGF-β是無(wú)活性的，不能與細(xì)胞表面TGF-β受體結(jié)合，而是先與礦化的骨基質(zhì)結(jié)合。而在隨后的轉(zhuǎn)化過(guò)程中，TGF-β激活可能與以下機(jī)制有關(guān):無(wú)活性的TGF-β在中性環(huán)境中穩(wěn)定，在酸性環(huán)境中被激活。TGF-β也可被活性的纖維蛋白溶酶和組織蛋白酶D激活。由于成骨細(xì)胞能合成和分泌成纖維蛋白溶酶原活化劑及組織蛋白酶，因此，成骨細(xì)胞可調(diào)節(jié)潛在型TGF-β的活性。也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞也能激活TGF-β前體，因?yàn)槠乒羌?xì)胞溶解骨是通過(guò)對(duì)骨基質(zhì)進(jìn)行酸性水解進(jìn)行的，也就是破骨細(xì)胞造成的酸性環(huán)境激活了TGF-β。作為破骨細(xì)胞刺激因子的維生素A，能增強(qiáng)破骨細(xì)胞對(duì)TGF-β的激活作用。另外，活化的TGF-β還可以反饋激活TGF-β的蛋白酶底物濃度，調(diào)節(jié)潛在型TGF-β的活性，使之達(dá)到一種平衡。TGF-β是一種對(duì)骨具有強(qiáng)大調(diào)節(jié)作用的生長(zhǎng)因子，骨微環(huán)境中TGF-β的激活對(duì)于調(diào)節(jié)控制骨形成過(guò)程具有十分重要的意義［3］。

1.3 TGF-β的受體

TGF-β與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白受體有高度的親和力，TGF-β1-4受體即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型受體，其中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型是主要的細(xì)胞受體。Ⅰ型和Ⅱ型受體是跨膜的絲/蘇氨酸激酶，兩者同時(shí)傳導(dǎo)信息，而Ⅲ型受體不傳遞信息，其功能是把結(jié)合的TGF-β傳遞給Ⅱ型受體。Ⅳ型受體分布廣泛，但其在信息轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用待進(jìn)一步探討，有的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅳ型受體缺失可能與某些細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)有關(guān)［4］。

2 TGF-β的生物學(xué)作用

2.1 TGF-β對(duì)骨形成的作用

促進(jìn)細(xì)胞增殖:Marcei等發(fā)現(xiàn)注射在鼠股骨骨膜下的TGF-β能誘導(dǎo)骨膜間充質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，并刺激這些細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)膜內(nèi)成骨及軟骨內(nèi)成骨過(guò)程，如在炎癥階段和軟骨痂形成期骨折斷端及附近的膜內(nèi)骨化區(qū)大量成骨細(xì)胞增生，TGF-β的mRNA大量增加。調(diào)節(jié)細(xì)胞分化:TGF-β對(duì)成骨細(xì)胞或成軟骨細(xì)胞有促進(jìn)分化的作用，如TGF-β可誘發(fā)鼠胚胎肌細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞并合成其特異性的Ⅱ型膠原及硫酸軟骨素蛋白多糖等［5］。促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成:近年研究認(rèn)為骨基質(zhì)由兩類(lèi)蛋白質(zhì)構(gòu)成，一類(lèi)為骨膠原蛋白，主要是Ⅰ型膠原，另一類(lèi)為非膠原蛋白，包括細(xì)胞粘附蛋白、骨鈣素、骨橋蛋白等。TGF-β可以促進(jìn)已被募集來(lái)的成骨細(xì)胞合成骨基質(zhì)的能力，還可以促進(jìn)基質(zhì)蛋白的沉積。這些蛋白在調(diào)控骨的礦化以及調(diào)節(jié)礦質(zhì)成熟中均起到十分重要的作用［6］。

2.2 TGF-β對(duì)骨組織修復(fù)與重建的調(diào)節(jié)作用

隨著對(duì)骨折愈合基礎(chǔ)研究的逐步深入，一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是多種細(xì)胞因子在局部參與凋節(jié)作用，與全身性因素（如激素、維生素和礦物質(zhì)）相比，這種自分泌——旁分泌效應(yīng)可更好地控制骨愈合過(guò)程。與軟組織相比，骨組織中TGF-β的含量之高，則提示TGF-β對(duì)骨組織修復(fù)與重建有重要的生理意義［7］。

為了解骨折愈合中TGF-β的表達(dá)，Joyce等用免疫組化技術(shù)對(duì)骨折愈合過(guò)程中的TGF-β進(jìn)行定位。結(jié)果發(fā)現(xiàn):骨折后24小時(shí)，在血腫中即有細(xì)胞外TGF-β染色。Assoian證實(shí):骨折后早期的TGF-β源于血小板和骨基質(zhì)。在骨折炎性期及軟骨痂形成期，骨折線附近的膜內(nèi)化骨區(qū)大量成骨細(xì)胞增生，且其中可見(jiàn)TGF-β。觀察發(fā)現(xiàn)，在具有有絲分裂特征的細(xì)胞以及快速分化的細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)中，都可見(jiàn)深染的TGF-β，說(shuō)明骨折修復(fù)進(jìn)展到軟骨形成階段，修復(fù)細(xì)胞自身產(chǎn)生的TGF-β起主要作用。在軟骨化骨期，可見(jiàn)軟骨細(xì)胞內(nèi)幾乎不含有TGF-β染色，而基質(zhì)中含有大量細(xì)胞外TGF-β染色，其機(jī)理可能是成熟軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成的TGF-β釋放到基質(zhì)中。隨著骨痂的成熟，TGF-β細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外染色逐漸消失，其消失的機(jī)制目前還不清楚［8］。筆者分析可能是被TGF-β因骨折后局部組織缺氧而形成的酸性環(huán)境所激活，它們可以啟動(dòng)和不斷刺激成骨細(xì)胞增殖分化，但隨著骨折的愈合，組織缺氧狀況的逐漸改善，激活TGF-β的酸性環(huán)境消失，骨基質(zhì)中的TGF-β又恢復(fù)成正常的無(wú)活性狀態(tài)。而在此過(guò)程中TGF-β的表達(dá)始終追隨不同時(shí)期的主導(dǎo)細(xì)胞，說(shuō)明了該因子在骨折愈合中的重要地位。

2.3 TGF-β對(duì)軟骨的影響

TGF-β通過(guò)兩種途徑促進(jìn)軟骨缺損的修復(fù):（1）TGF-β可誘導(dǎo)來(lái)自滑膜的間充質(zhì)細(xì)胞持續(xù)遷入缺損軟骨，并分化形成軟骨組織;（2）促進(jìn)軟骨特異性基質(zhì)的合成（如T型膠原、蛋白多糖等），從而發(fā)揮其促進(jìn)軟骨修復(fù)的作用。BIumenfeld等研究則進(jìn)一步證實(shí)TGF-β不僅增加蛋白多糖的合成，還同時(shí)改變了蛋白多糖的糖基化模式，使硫酸軟骨素鏈加長(zhǎng)，硫酸化程度更高，蛋白多糖更加致密和富有彈性，更符合軟骨的生理特點(diǎn)［12］。

3 Smads與TGF-β的關(guān)系

3.1 Smads的分類(lèi)

Smads是已知細(xì)胞質(zhì)內(nèi)唯一的TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，迄今為止在脊椎動(dòng)物中共有8種Smad蛋白，分為三種類(lèi)型:受體激活型R-Smads（receptor-regulated Smads），包括Smad1，5，8介導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號(hào)和Smad2，3，介導(dǎo)TGF-β信號(hào);共同介體型Co-Smads（common-mediator Smads），包括Smad4，它通過(guò)與R-Smads的結(jié)合參與信號(hào)傳遞;抑制型Ⅰ-Smads（inhibitory Smads），包括Smad6，7，它們具有抑制RSmads的信號(hào)傳遞功能［14］。

3.2 TGF-β/Smads的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要有3個(gè)步驟:1）TGF-β信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo);2）TGF-β的細(xì)胞漿內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);3）TGF-β的細(xì)胞核內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［15］。TGF-β活化后，先與細(xì)胞膜上的Ⅱ型受體（TβRⅡ）結(jié)合，從而形成復(fù)合物并迅速導(dǎo)致I型受體（TβRI）的磷酸化使I型受體的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（GS）結(jié)構(gòu)域發(fā)揮其活性，I型受體活化是TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的起點(diǎn)。被激活的I型受體將信號(hào)傳遞給細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)Smad調(diào)節(jié)蛋白家族中的Smad2，3。Smad2，3受體磷酸化后與Smad4結(jié)合，將TGF-β信號(hào)直接由細(xì)胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞核內(nèi)，通過(guò)直接與DNA結(jié)合作為轉(zhuǎn)錄因子，或與其它轉(zhuǎn)錄因子及活化因子相互作用誘導(dǎo)對(duì)TGF-β信號(hào)的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答。因此Smad2，3是TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中特異的、起瓶頸作用的重要因子，在骨的形成、重塑和維持過(guò)程中發(fā)揮著重要作用［16］。

4 TGF-β/smad2，3與骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松日益成為一種威脅中老年人群健康的疾病，特別是女性絕經(jīng)期后因雌激素分泌減少導(dǎo)致的骨量丟失，預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松迫在眉睫［9］。任艷玲等通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠去卵巢，造出絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型，然后利用免疫組化技術(shù)對(duì)比正常時(shí)期和去卵巢時(shí)期細(xì)胞調(diào)節(jié)因子的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常骨組織中含有豐富的Smad 2，3蛋白表達(dá)，多集中在骨骺部分，并主要表達(dá)于骨基質(zhì)表面及骨小梁周?chē)某晒羌?xì)胞。而去卵巢鼠在切除卵巢后l3周，骨轉(zhuǎn)換率增加、TGF-βl mRNA表達(dá)下調(diào)的同時(shí)，Smad 2，3蛋白表達(dá)也顯著下降，說(shuō)明Smad 2，3蛋白及其介導(dǎo)的TGF-βl表達(dá)的下降可能是導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥形成的原因之一［10］。Bertoldo等人對(duì)256名意大利絕經(jīng)后婦女進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，TGF-β的等位基因713.8delC的變化直接影響骨礦含量和骨代謝，攜帶TGF-βTt基因表型的個(gè)體髖骨骨密度明顯低于攜帶TT基因表型的個(gè)體，而攜帶tt基因表型的個(gè)體骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度明顯大于攜帶TT或Tt基因表型的個(gè)體［11］。綜上所述，筆者認(rèn)為如果能通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明運(yùn)動(dòng)有提高TGF-β/smad2，3表達(dá)的作用，將會(huì)為治療婦女絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松翻開(kāi)新的篇章。

4.1 TGF-β/smad2，3與骨代謝

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具有多向分化潛能，能根據(jù)特定的微環(huán)境再生為骨組織。TGF-β對(duì)MSCs的成骨分化、骨基質(zhì)合成起著重要的調(diào)節(jié)作用。研究已經(jīng)證實(shí)一定濃度的TGF-β能有效促進(jìn)MSCs的成骨分化，MSCs中存在著TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在TGF-β促M(fèi)SCs成骨分化過(guò)程中，其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad2、Smad3呈現(xiàn)出由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位，介導(dǎo)TGF-β信號(hào)。但在此過(guò)程中，盡管Smad2和Smad3結(jié)構(gòu)相似，有92%的同源性，而兩者在TGF-β促成骨分化中卻未表現(xiàn)出相同或者相似的調(diào)節(jié)作用，有研究發(fā)現(xiàn)Smad3能夠與DNA直接結(jié)合，而Smad2對(duì)基因的調(diào)控作用卻是間接的［17］;Smad2與胚胎發(fā)育密切相關(guān)，而Smad3可能在出生后的發(fā)育中具有更為重要的功能等。這種選擇性上的差異我們認(rèn)為可能有4種機(jī)制: （1）Smad2、Smad3彼此可能通過(guò)非依賴(lài)性通路介導(dǎo)TGF-β不同的生物學(xué)行為［18］。（2）不同作用方式、不同時(shí)空表達(dá)模式上的差異導(dǎo)致兩者選擇性調(diào)節(jié)的差異。以往研究發(fā)現(xiàn)，在軟骨細(xì)胞中，Smad2、Smad3通過(guò)選擇性地表達(dá)一種而單獨(dú)發(fā)揮作用，如Smad2、Smad3分別調(diào)節(jié)軟骨內(nèi)骨化早期和晚期軟骨細(xì)胞的增殖［19］。（3）研究表明，促M(fèi)SCs成骨分化早期，激活的Smad3主要出現(xiàn)在活化的細(xì)胞中，而Smad2的核轉(zhuǎn)位則主要出現(xiàn)在靜息細(xì)胞中。細(xì)胞活化和靜息狀態(tài)的交替導(dǎo)致了細(xì)胞信號(hào)通路的轉(zhuǎn)換，Smad2、Smad3階段特異性的激活則形成了對(duì)TGF-β效應(yīng)的選擇性［20］。（4）Smad2、Smad3可能通過(guò)不同Smads信號(hào)復(fù)合物的形成來(lái)選擇性調(diào)節(jié)TGF-β依賴(lài)的特異基因的表達(dá)［21］。筆者綜合大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)Smad2、Smad3雖然作用形式不同，但作用效果相似，被TGF-β激活后都與Smad4形成異源寡聚物轉(zhuǎn)位至核內(nèi)，直接和Jun家族（包括Jun-b，Jun-c和Jun-d）蛋白表達(dá)產(chǎn)物相互間形成的AP-1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)控與成骨細(xì)胞分化有關(guān)的目的基因，如骨鈣素BGP、堿性磷酸酶ALP、I型膠原N-端和C-端前肽等，最終刺激骨形成［22，23］。

筆者認(rèn)為除TGF-β外，骨組織中還含有多種細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等。TGF-β不僅調(diào)節(jié)骨、軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)分化，還具有調(diào)節(jié)其他生長(zhǎng)因子在骨、軟骨組織中的表達(dá)和作用。說(shuō)明TGF-β與多種生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子一起協(xié)同參與對(duì)細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)。與其對(duì)細(xì)胞增生的作用方式相似，TGF-β在細(xì)胞對(duì)其他各種分化信號(hào)的應(yīng)答過(guò)程中同樣也有調(diào)節(jié)作用［24］。

5 運(yùn)動(dòng)與TGF-β/Smads

由于TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)骨生成有如此重要的作用，所以引起了國(guó)內(nèi)外相關(guān)學(xué)者的廣泛關(guān)注，但近幾年研究一直是局限在通過(guò)施加藥物刺激TGF-β的生成，進(jìn)而影響骨代謝的進(jìn)程，如米諾環(huán)素、丹參等。但隨著大眾對(duì)健康意識(shí)的逐漸增強(qiáng)，人們已經(jīng)不想在藥物帶來(lái)大量副作用的情況下提高TGF-β的水平，所以運(yùn)動(dòng)這種既安全又有效的提高TGF-β的方式已經(jīng)引起人們的重視。

由于分子水平研究的有限性，所以關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)TGF-β影響的相關(guān)文獻(xiàn)較少。一些前沿研究已經(jīng)證實(shí)運(yùn)動(dòng)作為一種特殊刺激，可調(diào)節(jié)骨組織中TCF-β的分泌，使骨組織內(nèi)TGF-β的水平發(fā)生變化，從而刺激骨生成。Gavin TP和Wagner PD檢測(cè)了運(yùn)動(dòng)早期階段TGF-β變化的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在1～5天的運(yùn)動(dòng)中，第一天，TGF-βmRNA表達(dá)急劇升高，而且明顯要比2～5天的升高顯著，提示運(yùn)動(dòng)初期TGF-β表達(dá)增多［25］。蘇曉云等實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可以增加TGF-β的表達(dá)，能夠?qū)﹃P(guān)節(jié)軟骨損傷起到一定的修復(fù)作用［26］。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)于骨代謝的影響，主要是通過(guò)骨組織受到的應(yīng)力、激素的分泌、運(yùn)動(dòng)造成營(yíng)養(yǎng)吸收的改變等方面來(lái)發(fā)揮作用的，其中骨組織在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中受到的應(yīng)力對(duì)骨代謝的影響作用最明顯。骨組織在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中受到地面的反作用力以及骨骼肌施加的各種應(yīng)力，骨細(xì)胞感受到這種應(yīng)力，通過(guò)機(jī)械―化學(xué)偶聯(lián)將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)信號(hào)來(lái)發(fā)揮作用。遍布于整個(gè)骨陷窩——骨小管網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的骨細(xì)胞是骨的初級(jí)機(jī)械感應(yīng)細(xì)胞，骨細(xì)胞通過(guò)間隙連接與骨表面細(xì)胞和臨近骨細(xì)胞保持信息聯(lián)系，他們對(duì)機(jī)械刺激的反應(yīng)是加快代謝、激活基因、產(chǎn)生生長(zhǎng)因子和基質(zhì)等。機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)是多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同結(jié)果，可導(dǎo)致骨細(xì)胞膜或細(xì)胞骨架水平被激活。如應(yīng)力激活G蛋白偶聯(lián)的機(jī)械刺激感受器，可引起胞內(nèi)鈣、前列腺素（PG）和一氧化氮水平的提高。一氧化氮和前列腺素作為中間信號(hào)，參與將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)過(guò)程，引起機(jī)體多種激素和細(xì)胞因子發(fā)生變化，這些激素和細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié)并構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，調(diào)控骨代謝［27］。張志純等研究顯示緩慢的牽拉活組織產(chǎn)生的應(yīng)力可以刺激TGF-β的高水平表達(dá)，由于TGF-β可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，抑制破骨細(xì)胞活性，提高骨密度，并可通過(guò)調(diào)節(jié)金屬蛋白酶，增加骨基質(zhì)中I型膠原的胞外金屬蛋白酶，加速I(mǎi)型膠原的胞外沉積。同時(shí)TGF-β的增多可引起成骨細(xì)胞趨化到牽引部位，并對(duì)成骨細(xì)胞的前體細(xì)胞有促進(jìn)絲分裂作用，能夠強(qiáng)烈刺激成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞的增殖，促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞的分化，使細(xì)胞外蛋白和膠原合成增加并抑制其降解。TGF-β增多不僅能引起牽張?jiān)缙诠悄?nèi)間充質(zhì)細(xì)胞的增殖分化，而且對(duì)成骨細(xì)胞活性也起著重要的調(diào)控作用。因此，TGF-β在牽張成骨過(guò)程中可促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，導(dǎo)致成骨細(xì)胞成熟，最終促進(jìn)骨生成或重建［28］。同樣Sakai等探討了流體剪切力對(duì)人成骨樣細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，在生理范圍內(nèi)的流體剪切力使成骨細(xì)胞TGF-β表達(dá)增加了3倍，其可能機(jī)制與非選擇性陽(yáng)離子通道和電壓依賴(lài)的L型Ca2+通道開(kāi)放和關(guān)閉有關(guān)，并以此來(lái)增加胞內(nèi)Ca2+濃度促進(jìn)骨的形成［29］。

運(yùn)動(dòng)對(duì)其他組織分泌TGF-β也有一定的影響，如陳文勝等研究發(fā)現(xiàn)TGF-β的高表達(dá)對(duì)運(yùn)動(dòng)造成周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)損傷有一定的保護(hù)作用，是神經(jīng)元的一種自身保護(hù)機(jī)制［30］。Arai M等研究還發(fā)現(xiàn)游泳大鼠運(yùn)動(dòng)后腦電圖變化趨勢(shì)與向腦顱內(nèi)注射TGF-β的濃度變化是一致的，證明大鼠腦部TGF-β濃度升高一定程度上是與運(yùn)動(dòng)后神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)的。Inoue K等研究則認(rèn)為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的動(dòng)物腦部TGF-β增加加深了運(yùn)動(dòng)中的疲勞感覺(jué)，從而抑制機(jī)體進(jìn)一步的運(yùn)動(dòng)［31］。Yamamld H等研究發(fā)現(xiàn)大鼠自發(fā)性運(yùn)動(dòng)后，腦部TGF-β釋放增多是調(diào)整能量代謝的一個(gè)重要信號(hào)，可以通過(guò)調(diào)整脂蛋白脂肪酶的活性提高機(jī)體脂肪的氧化作用，從而加速能量代謝［32］。研究者還發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后的TGF-β表達(dá)升高與血管增殖和運(yùn)動(dòng)性心肌肥大聯(lián)系密切。在正常人體心肌TGF-β僅有輕度表達(dá)，而在運(yùn)動(dòng)員左、右室肥大的心肌組織中TGF-β蛋白及mRNA表達(dá)均明顯增加，且均呈顯著正相關(guān)，提示TGF-βmRNA表達(dá)升高可能是運(yùn)動(dòng)性心肌重塑的機(jī)制之一［33］。TGF-β的多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)能力也有關(guān)，Rivers MA等檢測(cè)了20周耐力運(yùn)動(dòng)后和靜息狀態(tài)TGF-β多態(tài)性和收縮壓（SBP）的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)后TGF-β的基因類(lèi)型為亮甘酸純合體組的收縮血壓顯著低于脯氨酸組等［34］。

總之TGF-β/Smads對(duì)骨的生物學(xué)作用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些，研究仍在繼續(xù)，而運(yùn)動(dòng)通過(guò)提高骨轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化增殖會(huì)成為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的一種重要手段。接下來(lái)的研究將大部分集中于不同運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目、強(qiáng)度、時(shí)間對(duì)TGF-β的影響，找出最佳的運(yùn)動(dòng)方式，對(duì)于指導(dǎo)人們進(jìn)行合理的健骨運(yùn)動(dòng)以及進(jìn)一步深入開(kāi)展運(yùn)動(dòng)與骨健康的生物學(xué)研究將具有重要意義。

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Effects of Movements on Bone Mineral Density and TGF-β/Smads

ZHOU Yan，LI Shi-chang，MA Tao
（College of Physical Education＆Health，East China Normal University，Shanghai 200241，China）

By using the methods of documents，this article analyses the relationship between sports and TGF-β/Smads.The results show that transforming growth factor beta is the one of the most abundant of cytokines in bone tissue and is a multi-peptide gene with various functions.Smad is specific intracellular mediators that transduce TGF-β aignal.TGF-β/Smads signal transduction pathway can promotes the proliferation and differentiation of osteoblasts and stimulates bone formation action.The expression of TGF-β/Smads improved by sports can affect bone metabolism process.The researches will play an important role in preventing osteoporosis and solving bone health related problems.

transforming growth factor beta;Smads;osteoblasts;sports

G804.2

A

1008－8571（2011）03-0115-05

2011-04-11

周燕（1986—），女，吉林長(zhǎng)春人，碩士研究生，研究方向:運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)。