抑郁的分子遺傳學(xué)研究及基因與環(huán)境的交互作用

王紅梅，宮建剛

(山東省泰安第二中學(xué)，山東泰安 271000)

1 抑郁的遺傳流行病學(xué)研究

重度抑郁癥(MDD，major depressive disorder)也就是常說的抑郁是一種常見的心境障礙，它嚴(yán)重影響到人們的生活和工作的各個(gè)方面，而且長(zhǎng)期嚴(yán)重的抑郁會(huì)導(dǎo)致自殺的發(fā)生.預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將在全世界范圍內(nèi)成為導(dǎo)致勞動(dòng)能力喪失的第二大疾病［1］.流行病學(xué)的研究表明，人群中重度抑郁患者的比例約為10%，且女性中的比例高于男性［2］.

導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的因素是多方面的，主要有遺傳和環(huán)境兩個(gè)方面.抑郁癥的家庭研究表明，抑郁癥病人的一級(jí)親屬的發(fā)病率是普通人群的2～3倍［2］，但僅此不足以說明遺傳的影響力，因?yàn)榧彝サ墓不悸释瑯影谁h(huán)境的因素.而雙生子的研究能更有力地支持遺傳因素的作用.Kendler的一項(xiàng)包含15000對(duì)雙生子的研究表明，抑郁癥易感性的估計(jì)遺傳力女性是42%，男性是29%，全體是37%，說明抑郁癥是部分遺傳的［3］.另一方面，大量的研究表明，個(gè)體經(jīng)歷的壓力生活事件或者生命早期遭受的忽視和虐待與抑郁的發(fā)生有很強(qiáng)的相關(guān)［4－5］.近年來，對(duì)抗抑郁藥物的藥理研究以及對(duì)抑郁患者的腦成像和腦解剖的研究表明，抑郁的發(fā)生與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂以及海馬、邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)的功能減弱有關(guān).

2 抑郁的分子遺傳學(xué)研究

2.1 抑郁的單胺類途徑

抑郁發(fā)生的單胺類假說源于抗抑郁藥物的服用使兩種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)－五羥色胺和去甲腎上腺素在腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞外的濃度增加，由此假設(shè)抑郁的發(fā)生是由于在分布著特定受體的腦區(qū)單胺類分子的缺乏造成的［6］.

5－HT是在胚胎發(fā)育過程中就在中縫核神經(jīng)元產(chǎn)生的，通過軸突轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦的丘腦、邊緣皮層、下丘腦、海馬、杏仁核等腦區(qū)，與分布于各腦區(qū)的不同的受體結(jié)合，作用于下游的信號(hào)傳導(dǎo)和相關(guān)基因的表達(dá).位于突觸間隙的5－HT能被前突觸神經(jīng)元表面的5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(5－HT Transporter，5－HTT)轉(zhuǎn)運(yùn)回前突觸神經(jīng)元用于進(jìn)一步的傳遞.大量的研究表明，5－HT系統(tǒng)的失衡與抑郁和焦慮的發(fā)生密切相關(guān).檢查抑郁癥患者的腦脊液(CSF)中的5－HT的代謝物(5－HIAA)的含量，發(fā)現(xiàn)較正常人低.SSRI是一類廣泛使用的有效的抗抑郁藥物，其藥理是通過作用于突觸前神經(jīng)元的5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(5－HT transporter，5－HTT)選擇性阻斷5－HT的重?cái)z取(re－uptake)，使突觸間隙、受體附近的5－HT的濃度提高，從而使人的抑郁癥狀得到緩解.已發(fā)現(xiàn)的5－HT受體有14種，在人類的特定的發(fā)育階段和特定的腦區(qū)表達(dá)并行使功能［7－8］.在小鼠實(shí)驗(yàn)中，5－HT1AR基因敲除的小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為增加［8］，而5－HT2AR基因敲除的小鼠則表現(xiàn)出低焦慮［9］，表明不同受體的作用可能是不同的.為了研究受體怎樣行使功能，Svenningsson等人利用酵母雙雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與5－HT1BR相互作用的蛋白質(zhì)p11，p11能夠使5－HT1BR更多地定位于突觸神經(jīng)細(xì)胞的表面.進(jìn)一步的研究表明，抑郁的人和小鼠的腦中p11蛋白水平較低，而施用抗抑郁藥物的小鼠腦中的p11蛋白水平增加，表明p11蛋白的水平與抑郁的發(fā)生和抗抑郁藥物的作用相關(guān).p11基因敲除小鼠表現(xiàn)出抑郁樣的表型，而且對(duì)5－HT1BR激動(dòng)劑和抗抑郁藥物的反應(yīng)性降低;如果過表達(dá)p11蛋白能產(chǎn)生抗抑郁藥物的效果，使抑郁癥狀減輕［10］.5－HTT基因敲除的小鼠表現(xiàn)出焦慮和抑郁樣的行為［11］.在人類的相關(guān)性研究中，Caspi等的研究發(fā)現(xiàn)位于5－HTT基因啟動(dòng)子調(diào)控區(qū)域的一段DNA序列的多態(tài)性與壓力情境下抑郁的發(fā)生相關(guān).

另一類單胺類分子多巴胺分子的信號(hào)途徑也發(fā)現(xiàn)與抑郁的發(fā)生有關(guān).位于中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺系統(tǒng)與大腦的獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān)，該系統(tǒng)的紊亂也會(huì)導(dǎo)致某些抑郁癥狀的出現(xiàn)，所以也被認(rèn)為是參與抑郁的發(fā)生.多巴胺通過與多巴胺受體結(jié)合作用于下游的信號(hào)途徑，在已發(fā)現(xiàn)的五個(gè)受體中(D1，D2，D3，D4，D5)，D2受體(DRD2)研究的最多.Park等發(fā)現(xiàn)了與DRD2直接相互作用的一個(gè)蛋白分子Par－4，Par－4是與神經(jīng)細(xì)胞的死亡相關(guān)的分子.破壞了Par－4和DRD2相互作用的突變小鼠表現(xiàn)出抑郁樣的表型，說明多巴胺信號(hào)途徑的減弱也與抑郁的發(fā)生有關(guān)［12］.

2.2 HPA系統(tǒng)與抑郁的發(fā)生

應(yīng)激被認(rèn)為是導(dǎo)致抑郁發(fā)生的環(huán)境因素，當(dāng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，大腦會(huì)做出相應(yīng)的應(yīng)激反應(yīng)來保護(hù)生物體免受傷害，包括促腎上腺激素釋放激素和垂體后葉加壓素的釋放，HPA軸的激活，ACTH的釋放，到最后的腎上腺皮質(zhì)甾類激素的濃度的升高.皮質(zhì)甾類激素有兩類受體:鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體，MR的親和性要比GR大的多，二者共同分布于大腦的邊緣系統(tǒng)和其他腦區(qū)［13］.這兩個(gè)受體可以自身作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因的表達(dá)，也可以與其他的轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)控基因的表達(dá).二者的功能并不相同，MR主要負(fù)責(zé)保持應(yīng)激反應(yīng)的神經(jīng)回路的興奮性，而GR對(duì)感知信息的評(píng)估和恢復(fù)體內(nèi)平衡以及信息的儲(chǔ)存有重要作用［14］.但是如果大腦不能對(duì)應(yīng)激做出合適的反應(yīng)，就會(huì)導(dǎo)致抑郁和焦慮的發(fā)生.也就是說，抑郁和焦慮的發(fā)生是與HPA系統(tǒng)失調(diào)，大腦不能做出適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)有關(guān).HPA系統(tǒng)相關(guān)基因突變的小鼠模型研究了HPA系統(tǒng)的各個(gè)基因敲除或過量表達(dá)后產(chǎn)生的不同的表型和內(nèi)分泌生理變化(CRH knockout，CRH over－expression，CRHR1 knockout，Conditional CRHR1 knockout，CRHR2 knockout，CRHR1/CRHR2 double knockout，GR anti－sense，GR knockout，Conditional GR knockout，GR Conditional over－expression，GR over－expression)，但是有的表型不明顯，有的表型不統(tǒng)一，可能由于單個(gè)基因的效應(yīng)有限，或者基因之間存在相互作用，所以分析基因的作用時(shí)一定要小心［15］.

2.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抑郁的發(fā)生

大量研究表明神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與抑郁的發(fā)生有關(guān)，研究最多的是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子.應(yīng)激使邊緣系統(tǒng)BDNF的表達(dá)降低，而抗抑郁治療能夠增加BDNF的表達(dá).而且，對(duì)抑郁癥自殺患者的尸體的海馬檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BDNF表達(dá)較低，曾服用了抗抑郁藥物的患者的BDNF表達(dá)水平比未曾服用的要高［16］.在小鼠實(shí)驗(yàn)中，局部注入BDNF到特定腦區(qū)能夠產(chǎn)生類似服用了抗抑郁藥物的行為模型，但是在BDNF全突變和條件性突變的小鼠表現(xiàn)出的表型并不一致(并不都是抑郁的表型)［17］，這可能是由于BDNF基因突變的影響需要一段時(shí)間才能顯現(xiàn)出來，也可能需要其他基因或是環(huán)境的作用才能顯現(xiàn)出來.BDNF和5－HT雙突變的小鼠的HPA活性明顯增強(qiáng)并表現(xiàn)出焦慮增加［18］，此研究表明BDNF和5－HT系統(tǒng)存在相互作用，都與抑郁的發(fā)生有關(guān).BDNF分子的val66met多態(tài)性影響了BDNF的分泌，進(jìn)而影響海馬的功能和人類的記憶，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)激情境下BDNF－met/met的小鼠表現(xiàn)出焦慮行為增加［19］.人類關(guān)于BDNF－val66met多態(tài)性與抑郁和焦慮的相關(guān)分析的研究還未得到一致的結(jié)果，Kaufman研究了BDNF－val66met和5HTTLPR－s/l以及環(huán)境因素和抑郁的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，被虐待的兒童如果同時(shí)攜有BDNF－met66met和5HTTLPR－s/s基因型最容易抑郁［20］，說明抑郁的發(fā)生是多基因和環(huán)境共同作用的產(chǎn)物.此外，也有研究表明，其他的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子也與抑郁的發(fā)生有關(guān).

3 基因－環(huán)境的交互作用

3.1 基因影響個(gè)體對(duì)環(huán)境因素的易感性

應(yīng)激性生活事件被認(rèn)為是導(dǎo)致抑郁發(fā)生的環(huán)境因素［21］，但是為什么不同的人對(duì)應(yīng)激性生活事件的反應(yīng)不同呢?有的人能夠承受巨大的壓力，而有的人即使很小的壓力也會(huì)被擊垮.Caspi等人的研究回答了這一問題.他們的研究表明，5－HTT基因在壓力事件誘發(fā)抑郁發(fā)生的過程中起到調(diào)制的作用.在人群中，5－HTT基因的啟動(dòng)子的調(diào)節(jié)區(qū)域有兩類基因型，短的等位基因由于缺失了44bp的堿基，使5－HTT基因的表達(dá)活性降低，從而減弱了5－HT的重?cái)z取，使5－HT系統(tǒng)的功能減弱.個(gè)體在經(jīng)歷應(yīng)激性生活事件后，攜有短的等位基因的個(gè)體比攜有長(zhǎng)的等位基因的個(gè)體更容易抑郁［4］.此研究表明，攜有短的5－HTTLPR的個(gè)體有更高的抑郁易感性，但是只有經(jīng)歷了生活壓力事件后才更可能發(fā)生抑郁，相反那些攜有長(zhǎng)的5－HTTLPR的個(gè)體即使經(jīng)歷了生活壓力事件也不容易抑郁.基因?qū)σ钟舻淖饔檬且詡€(gè)體暴露于生活壓力事件為條件的，而經(jīng)歷了生活壓力事件的個(gè)體是否容易抑郁取決于其基因型，抑郁的發(fā)生取決于基因和環(huán)境的交互作用.Kendler等的研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)個(gè)體在遇到中等程度的壓力時(shí)，攜帶有短的5－HTT等位基因的個(gè)體比攜帶有長(zhǎng)的等位基因的個(gè)體更容易抑郁，二者之間差異顯著，但在面臨非常嚴(yán)重的壓力事件時(shí)，不同基因型的個(gè)體之間的表現(xiàn)差異不顯著［22］.而Eley等對(duì)基因和環(huán)境的相互作用對(duì)青少年抑郁發(fā)生的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，5－HTT基因與家庭環(huán)境壓力的相互作用只對(duì)女性青少年的抑郁發(fā)生有顯著影響［23］.

基因和環(huán)境的相互作用一方面是指基因型賦予個(gè)體對(duì)環(huán)境因素的敏感性或者易感性，易感性高的個(gè)體當(dāng)遇到環(huán)境中的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)更容易引發(fā)疾病或心境障礙如抑郁、焦慮等.另一方面，環(huán)境也能夠影響基因的表達(dá)，比如當(dāng)我們應(yīng)對(duì)應(yīng)激時(shí)，我們的大腦和身體會(huì)合成大量的神經(jīng)遞質(zhì)和激素使我們能夠做出反應(yīng)，神經(jīng)遞質(zhì)及激素的合成過程就需要相關(guān)的基因的表達(dá).

3.2 環(huán)境影響基因的表達(dá)

早期環(huán)境對(duì)兒童的正常的發(fā)育和發(fā)展至關(guān)重要，特別是母親和兒童之間的互動(dòng)對(duì)兒童早期的腦神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及情緒、認(rèn)知的發(fā)展都有重要影響.Meaney等關(guān)于大鼠的母親照料模型的研究給我們揭示了其中可能的分子機(jī)制［24］.我們知道，生物體對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)是通過HPA系統(tǒng)的調(diào)節(jié)介導(dǎo)的，應(yīng)激信號(hào)刺激神經(jīng)系統(tǒng)釋放CRF，CRF和CRF受體作用刺激前部垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，ACTH刺激腎上腺糖皮質(zhì)激素的合成和釋放，糖皮質(zhì)激素通過與其受體(GR)結(jié)合負(fù)反饋調(diào)節(jié)CRF的合成和釋放，因而降低了HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，使人體得到恢復(fù).如果糖皮質(zhì)激素與其受體作用所起的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用減弱或者降低，就會(huì)導(dǎo)致CRF濃度增加，HPA對(duì)應(yīng)激反應(yīng)活性增強(qiáng)，如果持續(xù)的時(shí)間過長(zhǎng)就很容易導(dǎo)致抑郁或焦慮的發(fā)生［13］.Meaney等的研究表明，在出生后的第一周經(jīng)歷了更多母鼠照料的成年鼠表現(xiàn)出中等的HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，而經(jīng)歷了較少母鼠照料的成年鼠則表現(xiàn)出更高的HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)［24］.體內(nèi)和體外的研究表明母鼠照料使海馬的糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)增加，負(fù)反饋調(diào)節(jié)增加.GR的表達(dá)是通過一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子–神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)蛋白A與GR的外顯子7啟動(dòng)子區(qū)序列的結(jié)合及相互作用來調(diào)控的，外顯子7啟動(dòng)子區(qū)含有NGFI－A的結(jié)合序列(5’CG GGGG CG3’).Weaver等對(duì)GR外顯子7啟動(dòng)子區(qū)的NGFI－A的結(jié)合序列(5’CG GGGG CG3’)的甲基化狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷了較少母鼠照料的成年鼠的5’CpG甲基化程度要高于經(jīng)歷了更多母鼠照料的成年鼠，而且交叉飼養(yǎng)能夠改變5’CpG甲基化程度，表明母鼠的照料方式直接與GR外顯子7啟動(dòng)子區(qū)的5’CpG甲基化程度有關(guān).高甲基化的啟動(dòng)子區(qū)抑制轉(zhuǎn)錄因子NGFI－A的結(jié)合使GR的表達(dá)降低.進(jìn)一步的研究表明，在小鼠出生之前(胚胎期20天，E20)，GR啟動(dòng)子區(qū)都是未甲基化的，出生后一天，啟動(dòng)子區(qū)開始重新甲基化，在出生后的第二天到第六天，經(jīng)歷更多母鼠照料的小鼠的NGFI－A結(jié)合序列的5’CpG去甲基化，呈低甲基化;而經(jīng)歷較少母鼠照料的小鼠沒有去甲基化，呈高甲基化，而且這種因幼年母鼠照料不同而引起的基因甲基化狀態(tài)的不同可以穩(wěn)定保持到成年.染色質(zhì)免疫沉淀的實(shí)驗(yàn)分析表明，經(jīng)歷更多母鼠照料的小鼠有更高的組蛋白H3－K9乙酰化和更高的NGFI－A與結(jié)合序列的結(jié)合［25］.綜上所述，P1－P6之間更多的母鼠照料使GR啟動(dòng)子區(qū)甲基化程度降低，組蛋白H3－K9乙?；?，染色體結(jié)構(gòu)改變，使NGFI－A與GR啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合和相互作用增強(qiáng)，GR的表達(dá)增強(qiáng)，HPA的負(fù)反饋活性提高，最終使HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)適中;相反地，較少的母鼠照料則會(huì)導(dǎo)致HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)太高，導(dǎo)致抑郁或焦慮的發(fā)生.那么，幼年不幸的經(jīng)歷打下的“烙印”能夠改變嗎?

Weaver等的進(jìn)一步的研究表明，向經(jīng)歷較少母鼠照料的成年鼠的腦中注入一種組蛋白去乙?；敢种苿┄CTSA，使組蛋白H3－K9乙?；岣?，NGFI－A與啟動(dòng)子序列的結(jié)合增強(qiáng)，GR啟動(dòng)子區(qū)甲基化降低，GR的表達(dá)增強(qiáng)，使HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)適中，逆轉(zhuǎn)了P1－P6母鼠較少的照料對(duì)小鼠的影響［26］.Weaver等則向經(jīng)歷更多母鼠照料的成年鼠腦中注入蛋氨酸(l－methionine)－一種甲基化的供體，結(jié)果提高了GR啟動(dòng)子區(qū)甲基化，使NGFI－A的結(jié)合和相互作用降低，GR表達(dá)降低，HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)增強(qiáng)，逆轉(zhuǎn)了P1－P6母鼠更多的照料對(duì)小鼠的影響［27］.

以上的機(jī)制并不僅僅限于GR的表達(dá)調(diào)控，很有可能是一種環(huán)境作用于基因表達(dá)的普遍機(jī)制.例如，Nestler的研究表明，應(yīng)激能夠誘導(dǎo)BDNF的表達(dá)降低，同時(shí)伴隨著組蛋白甲基化的增加，長(zhǎng)期的抗抑郁藥物能夠增加BDNF的表達(dá)，同時(shí)伴隨著組蛋白乙酰化的提高和組蛋白去乙?；副磉_(dá)的降低，說明染色體結(jié)構(gòu)的變化可能是介導(dǎo)應(yīng)激、基因表達(dá)和抑郁的分子機(jī)制［16］.

4 抑郁的腦成像研究

Castren認(rèn)為抑郁發(fā)生的原因在于大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信息加工出現(xiàn)了問題，而抗抑郁藥物能夠使問題得到修復(fù)而緩解或治愈抑郁.該理論認(rèn)為，環(huán)境和基因能夠影響神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元之間的連接，從而影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息加工儲(chǔ)存［6］.大量研究表明，5－HT能夠影響大腦早期的神經(jīng)發(fā)育如細(xì)胞分裂分化、神經(jīng)元遷移、突觸形成、神經(jīng)發(fā)生等［7］.研究發(fā)現(xiàn)，只有在出生后的早期發(fā)育階段5－HT1AR基因敲除的小鼠產(chǎn)生焦慮樣的行為表型，成年小鼠基因敲除則沒有焦慮樣的行為表型［8］.降低生命發(fā)育早期的小鼠的5－HTT的量能夠在長(zhǎng)大的成年鼠中產(chǎn)生不正常的情緒行為［28］.以上研究表明，生命早期發(fā)育階段5－HT系統(tǒng)的紊亂使腦神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育受影響，使調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)的神經(jīng)回路易于受環(huán)境應(yīng)激的影響而產(chǎn)生抑郁和焦慮.腦成像的研究表明，抑郁癥患者灰質(zhì)、前額葉皮層和海馬的體積減少.而在嚙齒類動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物能夠使嚙齒類動(dòng)物海馬中的新神經(jīng)元數(shù)目增加，與人類抑郁治療中需要一段時(shí)間對(duì)應(yīng)，增加的神經(jīng)發(fā)生是由長(zhǎng)期持續(xù)的抗抑郁藥物的施用引起的，新產(chǎn)生的神經(jīng)元只有分化成熟后才能參與信息加工.更進(jìn)一步的研究表明，抗抑郁藥物能夠提高軸突和樹突的發(fā)芽，使新神經(jīng)元成熟，促進(jìn)突觸形成使神經(jīng)元連接增加.所以，抑郁的發(fā)生可能與大腦相關(guān)神經(jīng)回路的發(fā)育異常有關(guān).

人類的腦成像技術(shù)給我們提供了一些線索，Hariri的研究表明，當(dāng)給被試呈現(xiàn)害怕性的刺激時(shí)，攜有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的短的5－HTTLPR(5－HTT－Linked Polymorphism Region)基因型的個(gè)體有更高的杏仁核神經(jīng)活性［29］.因?yàn)?－HTTLPR－s/s基因型被認(rèn)為與抑郁的發(fā)生相關(guān)，而抑郁癥患者的大腦的體積減少，前部扣帶回和杏仁核神經(jīng)回路異常，所以Pezawas等人想知道是否是5－HTTLPR－s/s基因型影響了大腦體積的減少和相關(guān)神經(jīng)回路的異常而導(dǎo)致了抑郁的發(fā)生.他們利用結(jié)構(gòu)性核磁共振成像和功能性核磁共振成像檢測(cè)了攜有5－HTTLPR－s/s基因型的健康個(gè)體的大腦體積和對(duì)害怕性刺激的反應(yīng)時(shí)大腦中特定回路的功能性的聯(lián)合.結(jié)果表明，攜有5－HTTLPR－s/s基因型的健康個(gè)體的大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化與抑郁病人相似，灰質(zhì)體積減少，前部扣帶和杏仁核之間的功能性聯(lián)合減弱［30］，這種基因型影響的神經(jīng)回路的變化賦予了個(gè)體更高的易感性，在遇到壓力生活事件時(shí)更容易抑郁.

以上的研究表明，基因和環(huán)境的相互作用是通過影響大腦的調(diào)控情緒的特定的神經(jīng)回路而影響抑郁發(fā)生的.腦成像技術(shù)給我們提供了一種可以研究基因或是環(huán)境對(duì)大腦的特定腦區(qū)和特定神經(jīng)回路的結(jié)構(gòu)和功能的影響的方法.

5 總結(jié)和展望

抑郁的發(fā)生受遺傳和環(huán)境相互作用的影響，遺傳因素本身就能夠影響基因的表達(dá)的不同，進(jìn)而影響了大腦神經(jīng)回路的功能，從而通過影響人的認(rèn)知、情緒加工等賦予個(gè)體對(duì)環(huán)境應(yīng)激的不同的敏感性;環(huán)境因素如生命早期的忽視、虐待以及與父母的互動(dòng)，生活中遇到的創(chuàng)傷或者應(yīng)激事件等也有可能會(huì)通過表觀遺傳學(xué)的機(jī)制影響基因的表達(dá)，進(jìn)而影響抑郁的發(fā)生.雖然，分子遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)以及人類的相關(guān)性的研究給我們提供了一些線索，但是抑郁發(fā)生的分子機(jī)制和神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)還遠(yuǎn)未揭示.

隨著人類基因組測(cè)序的完成，人類基因組單體型計(jì)劃［31］和表觀基因組計(jì)劃［32］的實(shí)施，以及小鼠的抑郁模型的發(fā)展［33］和大腦成像技術(shù)的發(fā)展，人們現(xiàn)在可以從基因變異、表觀遺傳學(xué)、動(dòng)物行為模型和分子遺傳學(xué)以及大腦影像學(xué)等不同的方面揭示抑郁發(fā)生的機(jī)理，為治療抑郁提供理論基礎(chǔ).

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