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    抑郁的分子遺傳學(xué)研究及基因與環(huán)境的交互作用

    2011-08-15 00:44:15王紅梅宮建剛
    泰山學(xué)院學(xué)報(bào) 2011年3期
    關(guān)鍵詞:母鼠抗抑郁甲基化

    王紅梅,宮建剛

    (山東省泰安第二中學(xué),山東泰安 271000)

    1 抑郁的遺傳流行病學(xué)研究

    重度抑郁癥(MDD,major depressive disorder)也就是常說的抑郁是一種常見的心境障礙,它嚴(yán)重影響到人們的生活和工作的各個(gè)方面,而且長(zhǎng)期嚴(yán)重的抑郁會(huì)導(dǎo)致自殺的發(fā)生.預(yù)計(jì)到2020年,抑郁癥將在全世界范圍內(nèi)成為導(dǎo)致勞動(dòng)能力喪失的第二大疾病[1].流行病學(xué)的研究表明,人群中重度抑郁患者的比例約為10%,且女性中的比例高于男性[2].

    導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的因素是多方面的,主要有遺傳和環(huán)境兩個(gè)方面.抑郁癥的家庭研究表明,抑郁癥病人的一級(jí)親屬的發(fā)病率是普通人群的2~3倍[2],但僅此不足以說明遺傳的影響力,因?yàn)榧彝サ墓不悸释瑯影谁h(huán)境的因素.而雙生子的研究能更有力地支持遺傳因素的作用.Kendler的一項(xiàng)包含15000對(duì)雙生子的研究表明,抑郁癥易感性的估計(jì)遺傳力女性是42%,男性是29%,全體是37%,說明抑郁癥是部分遺傳的[3].另一方面,大量的研究表明,個(gè)體經(jīng)歷的壓力生活事件或者生命早期遭受的忽視和虐待與抑郁的發(fā)生有很強(qiáng)的相關(guān)[4-5].近年來,對(duì)抗抑郁藥物的藥理研究以及對(duì)抑郁患者的腦成像和腦解剖的研究表明,抑郁的發(fā)生與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂以及海馬、邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)的功能減弱有關(guān).

    2 抑郁的分子遺傳學(xué)研究

    2.1 抑郁的單胺類途徑

    抑郁發(fā)生的單胺類假說源于抗抑郁藥物的服用使兩種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)-五羥色胺和去甲腎上腺素在腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞外的濃度增加,由此假設(shè)抑郁的發(fā)生是由于在分布著特定受體的腦區(qū)單胺類分子的缺乏造成的[6].

    5-HT是在胚胎發(fā)育過程中就在中縫核神經(jīng)元產(chǎn)生的,通過軸突轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦的丘腦、邊緣皮層、下丘腦、海馬、杏仁核等腦區(qū),與分布于各腦區(qū)的不同的受體結(jié)合,作用于下游的信號(hào)傳導(dǎo)和相關(guān)基因的表達(dá).位于突觸間隙的5-HT能被前突觸神經(jīng)元表面的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(5-HT Transporter,5-HTT)轉(zhuǎn)運(yùn)回前突觸神經(jīng)元用于進(jìn)一步的傳遞.大量的研究表明,5-HT系統(tǒng)的失衡與抑郁和焦慮的發(fā)生密切相關(guān).檢查抑郁癥患者的腦脊液(CSF)中的5-HT的代謝物(5-HIAA)的含量,發(fā)現(xiàn)較正常人低.SSRI是一類廣泛使用的有效的抗抑郁藥物,其藥理是通過作用于突觸前神經(jīng)元的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HT transporter,5-HTT)選擇性阻斷5-HT的重?cái)z取(re-uptake),使突觸間隙、受體附近的5-HT的濃度提高,從而使人的抑郁癥狀得到緩解.已發(fā)現(xiàn)的5-HT受體有14種,在人類的特定的發(fā)育階段和特定的腦區(qū)表達(dá)并行使功能[7-8].在小鼠實(shí)驗(yàn)中,5-HT1AR基因敲除的小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為增加[8],而5-HT2AR基因敲除的小鼠則表現(xiàn)出低焦慮[9],表明不同受體的作用可能是不同的.為了研究受體怎樣行使功能,Svenningsson等人利用酵母雙雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與5-HT1BR相互作用的蛋白質(zhì)p11,p11能夠使5-HT1BR更多地定位于突觸神經(jīng)細(xì)胞的表面.進(jìn)一步的研究表明,抑郁的人和小鼠的腦中p11蛋白水平較低,而施用抗抑郁藥物的小鼠腦中的p11蛋白水平增加,表明p11蛋白的水平與抑郁的發(fā)生和抗抑郁藥物的作用相關(guān).p11基因敲除小鼠表現(xiàn)出抑郁樣的表型,而且對(duì)5-HT1BR激動(dòng)劑和抗抑郁藥物的反應(yīng)性降低;如果過表達(dá)p11蛋白能產(chǎn)生抗抑郁藥物的效果,使抑郁癥狀減輕[10].5-HTT基因敲除的小鼠表現(xiàn)出焦慮和抑郁樣的行為[11].在人類的相關(guān)性研究中,Caspi等的研究發(fā)現(xiàn)位于5-HTT基因啟動(dòng)子調(diào)控區(qū)域的一段DNA序列的多態(tài)性與壓力情境下抑郁的發(fā)生相關(guān).

    另一類單胺類分子多巴胺分子的信號(hào)途徑也發(fā)現(xiàn)與抑郁的發(fā)生有關(guān).位于中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺系統(tǒng)與大腦的獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān),該系統(tǒng)的紊亂也會(huì)導(dǎo)致某些抑郁癥狀的出現(xiàn),所以也被認(rèn)為是參與抑郁的發(fā)生.多巴胺通過與多巴胺受體結(jié)合作用于下游的信號(hào)途徑,在已發(fā)現(xiàn)的五個(gè)受體中(D1,D2,D3,D4,D5),D2受體(DRD2)研究的最多.Park等發(fā)現(xiàn)了與DRD2直接相互作用的一個(gè)蛋白分子Par-4,Par-4是與神經(jīng)細(xì)胞的死亡相關(guān)的分子.破壞了Par-4和DRD2相互作用的突變小鼠表現(xiàn)出抑郁樣的表型,說明多巴胺信號(hào)途徑的減弱也與抑郁的發(fā)生有關(guān)[12].

    2.2 HPA系統(tǒng)與抑郁的發(fā)生

    應(yīng)激被認(rèn)為是導(dǎo)致抑郁發(fā)生的環(huán)境因素,當(dāng)應(yīng)激發(fā)生時(shí),大腦會(huì)做出相應(yīng)的應(yīng)激反應(yīng)來保護(hù)生物體免受傷害,包括促腎上腺激素釋放激素和垂體后葉加壓素的釋放,HPA軸的激活,ACTH的釋放,到最后的腎上腺皮質(zhì)甾類激素的濃度的升高.皮質(zhì)甾類激素有兩類受體:鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體,MR的親和性要比GR大的多,二者共同分布于大腦的邊緣系統(tǒng)和其他腦區(qū)[13].這兩個(gè)受體可以自身作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因的表達(dá),也可以與其他的轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)控基因的表達(dá).二者的功能并不相同,MR主要負(fù)責(zé)保持應(yīng)激反應(yīng)的神經(jīng)回路的興奮性,而GR對(duì)感知信息的評(píng)估和恢復(fù)體內(nèi)平衡以及信息的儲(chǔ)存有重要作用[14].但是如果大腦不能對(duì)應(yīng)激做出合適的反應(yīng),就會(huì)導(dǎo)致抑郁和焦慮的發(fā)生.也就是說,抑郁和焦慮的發(fā)生是與HPA系統(tǒng)失調(diào),大腦不能做出適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)有關(guān).HPA系統(tǒng)相關(guān)基因突變的小鼠模型研究了HPA系統(tǒng)的各個(gè)基因敲除或過量表達(dá)后產(chǎn)生的不同的表型和內(nèi)分泌生理變化(CRH knockout,CRH over-expression,CRHR1 knockout,Conditional CRHR1 knockout,CRHR2 knockout,CRHR1/CRHR2 double knockout,GR anti-sense,GR knockout,Conditional GR knockout,GR Conditional over-expression,GR over-expression),但是有的表型不明顯,有的表型不統(tǒng)一,可能由于單個(gè)基因的效應(yīng)有限,或者基因之間存在相互作用,所以分析基因的作用時(shí)一定要小心[15].

    2.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抑郁的發(fā)生

    大量研究表明神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與抑郁的發(fā)生有關(guān),研究最多的是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子.應(yīng)激使邊緣系統(tǒng)BDNF的表達(dá)降低,而抗抑郁治療能夠增加BDNF的表達(dá).而且,對(duì)抑郁癥自殺患者的尸體的海馬檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BDNF表達(dá)較低,曾服用了抗抑郁藥物的患者的BDNF表達(dá)水平比未曾服用的要高[16].在小鼠實(shí)驗(yàn)中,局部注入BDNF到特定腦區(qū)能夠產(chǎn)生類似服用了抗抑郁藥物的行為模型,但是在BDNF全突變和條件性突變的小鼠表現(xiàn)出的表型并不一致(并不都是抑郁的表型)[17],這可能是由于BDNF基因突變的影響需要一段時(shí)間才能顯現(xiàn)出來,也可能需要其他基因或是環(huán)境的作用才能顯現(xiàn)出來.BDNF和5-HT雙突變的小鼠的HPA活性明顯增強(qiáng)并表現(xiàn)出焦慮增加[18],此研究表明BDNF和5-HT系統(tǒng)存在相互作用,都與抑郁的發(fā)生有關(guān).BDNF分子的val66met多態(tài)性影響了BDNF的分泌,進(jìn)而影響海馬的功能和人類的記憶,在小鼠實(shí)驗(yàn)中,應(yīng)激情境下BDNF-met/met的小鼠表現(xiàn)出焦慮行為增加[19].人類關(guān)于BDNF-val66met多態(tài)性與抑郁和焦慮的相關(guān)分析的研究還未得到一致的結(jié)果,Kaufman研究了BDNF-val66met和5HTTLPR-s/l以及環(huán)境因素和抑郁的關(guān)系發(fā)現(xiàn),被虐待的兒童如果同時(shí)攜有BDNF-met66met和5HTTLPR-s/s基因型最容易抑郁[20],說明抑郁的發(fā)生是多基因和環(huán)境共同作用的產(chǎn)物.此外,也有研究表明,其他的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子也與抑郁的發(fā)生有關(guān).

    3 基因-環(huán)境的交互作用

    3.1 基因影響個(gè)體對(duì)環(huán)境因素的易感性

    應(yīng)激性生活事件被認(rèn)為是導(dǎo)致抑郁發(fā)生的環(huán)境因素[21],但是為什么不同的人對(duì)應(yīng)激性生活事件的反應(yīng)不同呢?有的人能夠承受巨大的壓力,而有的人即使很小的壓力也會(huì)被擊垮.Caspi等人的研究回答了這一問題.他們的研究表明,5-HTT基因在壓力事件誘發(fā)抑郁發(fā)生的過程中起到調(diào)制的作用.在人群中,5-HTT基因的啟動(dòng)子的調(diào)節(jié)區(qū)域有兩類基因型,短的等位基因由于缺失了44bp的堿基,使5-HTT基因的表達(dá)活性降低,從而減弱了5-HT的重?cái)z取,使5-HT系統(tǒng)的功能減弱.個(gè)體在經(jīng)歷應(yīng)激性生活事件后,攜有短的等位基因的個(gè)體比攜有長(zhǎng)的等位基因的個(gè)體更容易抑郁[4].此研究表明,攜有短的5-HTTLPR的個(gè)體有更高的抑郁易感性,但是只有經(jīng)歷了生活壓力事件后才更可能發(fā)生抑郁,相反那些攜有長(zhǎng)的5-HTTLPR的個(gè)體即使經(jīng)歷了生活壓力事件也不容易抑郁.基因?qū)σ钟舻淖饔檬且詡€(gè)體暴露于生活壓力事件為條件的,而經(jīng)歷了生活壓力事件的個(gè)體是否容易抑郁取決于其基因型,抑郁的發(fā)生取決于基因和環(huán)境的交互作用.Kendler等的研究也發(fā)現(xiàn),當(dāng)個(gè)體在遇到中等程度的壓力時(shí),攜帶有短的5-HTT等位基因的個(gè)體比攜帶有長(zhǎng)的等位基因的個(gè)體更容易抑郁,二者之間差異顯著,但在面臨非常嚴(yán)重的壓力事件時(shí),不同基因型的個(gè)體之間的表現(xiàn)差異不顯著[22].而Eley等對(duì)基因和環(huán)境的相互作用對(duì)青少年抑郁發(fā)生的影響的研究中發(fā)現(xiàn),5-HTT基因與家庭環(huán)境壓力的相互作用只對(duì)女性青少年的抑郁發(fā)生有顯著影響[23].

    基因和環(huán)境的相互作用一方面是指基因型賦予個(gè)體對(duì)環(huán)境因素的敏感性或者易感性,易感性高的個(gè)體當(dāng)遇到環(huán)境中的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)更容易引發(fā)疾病或心境障礙如抑郁、焦慮等.另一方面,環(huán)境也能夠影響基因的表達(dá),比如當(dāng)我們應(yīng)對(duì)應(yīng)激時(shí),我們的大腦和身體會(huì)合成大量的神經(jīng)遞質(zhì)和激素使我們能夠做出反應(yīng),神經(jīng)遞質(zhì)及激素的合成過程就需要相關(guān)的基因的表達(dá).

    3.2 環(huán)境影響基因的表達(dá)

    早期環(huán)境對(duì)兒童的正常的發(fā)育和發(fā)展至關(guān)重要,特別是母親和兒童之間的互動(dòng)對(duì)兒童早期的腦神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及情緒、認(rèn)知的發(fā)展都有重要影響.Meaney等關(guān)于大鼠的母親照料模型的研究給我們揭示了其中可能的分子機(jī)制[24].我們知道,生物體對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)是通過HPA系統(tǒng)的調(diào)節(jié)介導(dǎo)的,應(yīng)激信號(hào)刺激神經(jīng)系統(tǒng)釋放CRF,CRF和CRF受體作用刺激前部垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),ACTH刺激腎上腺糖皮質(zhì)激素的合成和釋放,糖皮質(zhì)激素通過與其受體(GR)結(jié)合負(fù)反饋調(diào)節(jié)CRF的合成和釋放,因而降低了HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng),使人體得到恢復(fù).如果糖皮質(zhì)激素與其受體作用所起的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用減弱或者降低,就會(huì)導(dǎo)致CRF濃度增加,HPA對(duì)應(yīng)激反應(yīng)活性增強(qiáng),如果持續(xù)的時(shí)間過長(zhǎng)就很容易導(dǎo)致抑郁或焦慮的發(fā)生[13].Meaney等的研究表明,在出生后的第一周經(jīng)歷了更多母鼠照料的成年鼠表現(xiàn)出中等的HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng),而經(jīng)歷了較少母鼠照料的成年鼠則表現(xiàn)出更高的HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)[24].體內(nèi)和體外的研究表明母鼠照料使海馬的糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)增加,負(fù)反饋調(diào)節(jié)增加.GR的表達(dá)是通過一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子–神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)蛋白A與GR的外顯子7啟動(dòng)子區(qū)序列的結(jié)合及相互作用來調(diào)控的,外顯子7啟動(dòng)子區(qū)含有NGFI-A的結(jié)合序列(5’CG GGGG CG3’).Weaver等對(duì)GR外顯子7啟動(dòng)子區(qū)的NGFI-A的結(jié)合序列(5’CG GGGG CG3’)的甲基化狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷了較少母鼠照料的成年鼠的5’CpG甲基化程度要高于經(jīng)歷了更多母鼠照料的成年鼠,而且交叉飼養(yǎng)能夠改變5’CpG甲基化程度,表明母鼠的照料方式直接與GR外顯子7啟動(dòng)子區(qū)的5’CpG甲基化程度有關(guān).高甲基化的啟動(dòng)子區(qū)抑制轉(zhuǎn)錄因子NGFI-A的結(jié)合使GR的表達(dá)降低.進(jìn)一步的研究表明,在小鼠出生之前(胚胎期20天,E20),GR啟動(dòng)子區(qū)都是未甲基化的,出生后一天,啟動(dòng)子區(qū)開始重新甲基化,在出生后的第二天到第六天,經(jīng)歷更多母鼠照料的小鼠的NGFI-A結(jié)合序列的5’CpG去甲基化,呈低甲基化;而經(jīng)歷較少母鼠照料的小鼠沒有去甲基化,呈高甲基化,而且這種因幼年母鼠照料不同而引起的基因甲基化狀態(tài)的不同可以穩(wěn)定保持到成年.染色質(zhì)免疫沉淀的實(shí)驗(yàn)分析表明,經(jīng)歷更多母鼠照料的小鼠有更高的組蛋白H3-K9乙酰化和更高的NGFI-A與結(jié)合序列的結(jié)合[25].綜上所述,P1-P6之間更多的母鼠照料使GR啟動(dòng)子區(qū)甲基化程度降低,組蛋白H3-K9乙?;?,染色體結(jié)構(gòu)改變,使NGFI-A與GR啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合和相互作用增強(qiáng),GR的表達(dá)增強(qiáng),HPA的負(fù)反饋活性提高,最終使HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)適中;相反地,較少的母鼠照料則會(huì)導(dǎo)致HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)太高,導(dǎo)致抑郁或焦慮的發(fā)生.那么,幼年不幸的經(jīng)歷打下的“烙印”能夠改變嗎?

    Weaver等的進(jìn)一步的研究表明,向經(jīng)歷較少母鼠照料的成年鼠的腦中注入一種組蛋白去乙?;敢种苿┄CTSA,使組蛋白H3-K9乙?;岣?,NGFI-A與啟動(dòng)子序列的結(jié)合增強(qiáng),GR啟動(dòng)子區(qū)甲基化降低,GR的表達(dá)增強(qiáng),使HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)適中,逆轉(zhuǎn)了P1-P6母鼠較少的照料對(duì)小鼠的影響[26].Weaver等則向經(jīng)歷更多母鼠照料的成年鼠腦中注入蛋氨酸(l-methionine)-一種甲基化的供體,結(jié)果提高了GR啟動(dòng)子區(qū)甲基化,使NGFI-A的結(jié)合和相互作用降低,GR表達(dá)降低,HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)增強(qiáng),逆轉(zhuǎn)了P1-P6母鼠更多的照料對(duì)小鼠的影響[27].

    以上的機(jī)制并不僅僅限于GR的表達(dá)調(diào)控,很有可能是一種環(huán)境作用于基因表達(dá)的普遍機(jī)制.例如,Nestler的研究表明,應(yīng)激能夠誘導(dǎo)BDNF的表達(dá)降低,同時(shí)伴隨著組蛋白甲基化的增加,長(zhǎng)期的抗抑郁藥物能夠增加BDNF的表達(dá),同時(shí)伴隨著組蛋白乙酰化的提高和組蛋白去乙?;副磉_(dá)的降低,說明染色體結(jié)構(gòu)的變化可能是介導(dǎo)應(yīng)激、基因表達(dá)和抑郁的分子機(jī)制[16].

    4 抑郁的腦成像研究

    Castren認(rèn)為抑郁發(fā)生的原因在于大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信息加工出現(xiàn)了問題,而抗抑郁藥物能夠使問題得到修復(fù)而緩解或治愈抑郁.該理論認(rèn)為,環(huán)境和基因能夠影響神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元之間的連接,從而影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息加工儲(chǔ)存[6].大量研究表明,5-HT能夠影響大腦早期的神經(jīng)發(fā)育如細(xì)胞分裂分化、神經(jīng)元遷移、突觸形成、神經(jīng)發(fā)生等[7].研究發(fā)現(xiàn),只有在出生后的早期發(fā)育階段5-HT1AR基因敲除的小鼠產(chǎn)生焦慮樣的行為表型,成年小鼠基因敲除則沒有焦慮樣的行為表型[8].降低生命發(fā)育早期的小鼠的5-HTT的量能夠在長(zhǎng)大的成年鼠中產(chǎn)生不正常的情緒行為[28].以上研究表明,生命早期發(fā)育階段5-HT系統(tǒng)的紊亂使腦神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育受影響,使調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)的神經(jīng)回路易于受環(huán)境應(yīng)激的影響而產(chǎn)生抑郁和焦慮.腦成像的研究表明,抑郁癥患者灰質(zhì)、前額葉皮層和海馬的體積減少.而在嚙齒類動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn),抗抑郁藥物能夠使嚙齒類動(dòng)物海馬中的新神經(jīng)元數(shù)目增加,與人類抑郁治療中需要一段時(shí)間對(duì)應(yīng),增加的神經(jīng)發(fā)生是由長(zhǎng)期持續(xù)的抗抑郁藥物的施用引起的,新產(chǎn)生的神經(jīng)元只有分化成熟后才能參與信息加工.更進(jìn)一步的研究表明,抗抑郁藥物能夠提高軸突和樹突的發(fā)芽,使新神經(jīng)元成熟,促進(jìn)突觸形成使神經(jīng)元連接增加.所以,抑郁的發(fā)生可能與大腦相關(guān)神經(jīng)回路的發(fā)育異常有關(guān).

    人類的腦成像技術(shù)給我們提供了一些線索,Hariri的研究表明,當(dāng)給被試呈現(xiàn)害怕性的刺激時(shí),攜有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的短的5-HTTLPR(5-HTT-Linked Polymorphism Region)基因型的個(gè)體有更高的杏仁核神經(jīng)活性[29].因?yàn)?-HTTLPR-s/s基因型被認(rèn)為與抑郁的發(fā)生相關(guān),而抑郁癥患者的大腦的體積減少,前部扣帶回和杏仁核神經(jīng)回路異常,所以Pezawas等人想知道是否是5-HTTLPR-s/s基因型影響了大腦體積的減少和相關(guān)神經(jīng)回路的異常而導(dǎo)致了抑郁的發(fā)生.他們利用結(jié)構(gòu)性核磁共振成像和功能性核磁共振成像檢測(cè)了攜有5-HTTLPR-s/s基因型的健康個(gè)體的大腦體積和對(duì)害怕性刺激的反應(yīng)時(shí)大腦中特定回路的功能性的聯(lián)合.結(jié)果表明,攜有5-HTTLPR-s/s基因型的健康個(gè)體的大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化與抑郁病人相似,灰質(zhì)體積減少,前部扣帶和杏仁核之間的功能性聯(lián)合減弱[30],這種基因型影響的神經(jīng)回路的變化賦予了個(gè)體更高的易感性,在遇到壓力生活事件時(shí)更容易抑郁.

    以上的研究表明,基因和環(huán)境的相互作用是通過影響大腦的調(diào)控情緒的特定的神經(jīng)回路而影響抑郁發(fā)生的.腦成像技術(shù)給我們提供了一種可以研究基因或是環(huán)境對(duì)大腦的特定腦區(qū)和特定神經(jīng)回路的結(jié)構(gòu)和功能的影響的方法.

    5 總結(jié)和展望

    抑郁的發(fā)生受遺傳和環(huán)境相互作用的影響,遺傳因素本身就能夠影響基因的表達(dá)的不同,進(jìn)而影響了大腦神經(jīng)回路的功能,從而通過影響人的認(rèn)知、情緒加工等賦予個(gè)體對(duì)環(huán)境應(yīng)激的不同的敏感性;環(huán)境因素如生命早期的忽視、虐待以及與父母的互動(dòng),生活中遇到的創(chuàng)傷或者應(yīng)激事件等也有可能會(huì)通過表觀遺傳學(xué)的機(jī)制影響基因的表達(dá),進(jìn)而影響抑郁的發(fā)生.雖然,分子遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)以及人類的相關(guān)性的研究給我們提供了一些線索,但是抑郁發(fā)生的分子機(jī)制和神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)還遠(yuǎn)未揭示.

    隨著人類基因組測(cè)序的完成,人類基因組單體型計(jì)劃[31]和表觀基因組計(jì)劃[32]的實(shí)施,以及小鼠的抑郁模型的發(fā)展[33]和大腦成像技術(shù)的發(fā)展,人們現(xiàn)在可以從基因變異、表觀遺傳學(xué)、動(dòng)物行為模型和分子遺傳學(xué)以及大腦影像學(xué)等不同的方面揭示抑郁發(fā)生的機(jī)理,為治療抑郁提供理論基礎(chǔ).

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