沙利度胺聯(lián)合FOLFIRI方案治療晚期胃癌的臨床觀察

張敬偉 段冬梅 任中海

胃癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤，但多數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期，對(duì)于晚期胃癌目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，尋求高效低毒的化療方案正成為研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，沙利度胺具有抗血管生成及調(diào)節(jié)免疫等作用。為觀察沙利度胺在晚期胃癌中的療效和毒副作用，我們2004年6月至2008年6月應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合FOLFIRI方案治療晚期胃癌43例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 晚期胃癌患者43例，男25例，女18例，年齡40～73歲，中位年齡57歲。全部患者均經(jīng)病理確診，并有可測(cè)量的病灶行療效評(píng)價(jià)。Karnofsky評(píng)分≥60分，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查等均無(wú)化療禁忌?；熐盎颊呔炇鹆嘶熤橥鈺?。

1.2 治療方法 沙利度胺200 mg，睡前頓服1～10 d;伊立替康150 mg/m2，靜脈滴注，90 min，第1天;甲酰四氫葉酸(CF)200 mg/m2靜脈滴注，第 1、2 天;5-氟尿嘧啶(5-FU)，400 mg/m2靜脈推注，第1、2 天;5-FU600 mg/m2，靜脈滴注22 h，第1、2天。化療前常規(guī)預(yù)防嘔吐，治療期間如發(fā)生腹瀉立即給予對(duì)癥治療。每2周重復(fù)，4周期后評(píng)定療效。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 化療4周期后復(fù)查測(cè)量腫瘤病灶的變化。根據(jù)WHO的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)和進(jìn)展(PD)，有效為CR+PR。

1.4 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分0-Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 全組43例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中CR 4例(9.30%)，PR 21例(48.84%)，SD 13例(30.23%)，PD 5例(11.63%)，總有效率 RR(CR+PR)58.14%(25/43)。中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)5.9個(gè)月(3～7個(gè)月)，中位生存期12.2個(gè)月，1年生存率71.88%。

2.2 不良反應(yīng) 全組32例患者均有不同程度的毒性反應(yīng)，主要為腹瀉、骨髓抑制、惡心嘔吐、口腔炎等。腹瀉9.38%(3/32)，骨髓抑制以白細(xì)胞減少為主，Ⅰ～Ⅱ度占25.0%(8/32)，Ⅲ～Ⅳ度占21.88%(7/32);惡心嘔吐、口腔炎、腹瀉等發(fā)生率全部毒性均為可逆性，經(jīng)對(duì)癥治療后全部緩解。沙利度胺的不良反應(yīng)最常見的是疲倦、嗜睡(＞50%)，故建議患者在睡前3～4 h服用。全組患者無(wú)相關(guān)性死亡發(fā)生。

3 討論

胃癌患者中約40%的不能手術(shù)，且50%的患者根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[1]。目前晚期胃癌的化療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，晚期胃癌患者消化器官受累或術(shù)后消化道重建，一般狀況及耐受性多較差，探索高效低毒的聯(lián)合方案很重要。

沙利度胺在20世紀(jì)50年代用于早孕反應(yīng)的治療，1961年因其致畸作用而被禁用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺對(duì)抑制腫瘤有很好的療效。沙利度胺抗腫瘤的機(jī)制:①抗血管生成作用。沙利度胺具有抑制血管生成的作用，減少VEGF、bFGF、TNFa和IL-10等血管生成因子的表達(dá)。②調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)。沙利度胺主要是抑制腫瘤壞死因子-α并下調(diào)白細(xì)胞介素-6。③調(diào)節(jié)細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附有關(guān)，提示可通過(guò)抑制黏附分子的合成及分泌起到抗腫瘤作用[3]。④調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的作用，同時(shí)通過(guò)增強(qiáng)NK細(xì)胞活性還可以達(dá)到間接抗腫瘤的效果[3]。⑤抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。⑥沙利度胺還能通過(guò)縮短COX-ZmRNA的半衰期，抑制COX-2合成，但不影響環(huán)氧合酶-1合成。同時(shí)在改善腫瘤患者惡病質(zhì)方面也起一定作用。

伊立替康(irinotecan)是一種DN拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，其劑量限制性毒性主要為中性粒細(xì)胞減少和腹瀉。Conti等[4]報(bào)道CPT-11單藥治療后Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為22%，Ⅲ/Ⅳ度腹瀉為29.0%;Douillard等[5]報(bào)道雙周方案治療后，Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為28.2%，Ⅲ/Ⅳ度腹瀉為13%。臨床研究發(fā)現(xiàn)給大鼠腹膜內(nèi)注射伊立替康(75 mg/d)，連續(xù)4 d，造成大鼠腸黏膜炎模型，發(fā)現(xiàn)在注射依立替康1 d前給予Thd[15～30 mg/(kg·d)]的大鼠，7 d后炎癥癥狀得到緩解，體內(nèi)各炎癥因子(TNF-α、IL-1等)水平顯著低于未給予Thd的大鼠[7]。

國(guó)內(nèi)報(bào)道FOLFIRI治療晚期胃癌的RR為36.1%～45.8%，中位TTP為4.5～6.5個(gè)月，中位 OS為9.3～11個(gè)月[6]。為觀察沙利度胺在晚期胃癌應(yīng)用的可能性，進(jìn)一步提高晚期胃癌的有效率和毒副作用，我們采用了沙利度胺聯(lián)合FOLFRI方案化療，該方案治療晚期胃癌獲得較高有效率(RR 56.25%)，而且明顯減輕了CPT-11的腹瀉反應(yīng)(9.38%)，增加了體質(zhì)差患者的化療耐受性，無(wú)治療相關(guān)死亡，值得進(jìn)一步應(yīng)用。

本組結(jié)果提示該方案臨床有效率高，毒副反應(yīng)明顯較輕，患者耐受性好，因此，沙利度胺聯(lián)合FOLFIRI作為一線方案治療晚期胃癌更具優(yōu)勢(shì)。

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