氯吡格雷的臨床研究進展

孫斌

1 氯吡格雷的藥理作用

血栓的形成是多種疾病的病因或并發(fā)癥，如肺血栓栓塞癥、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病、手術(shù)或外傷后的深靜脈栓塞等。臨床上常見的各種防治血栓的藥物主要有抗血小板藥、抗凝血藥和纖維蛋白溶解藥，前兩類用于防治動靜脈血栓的形成，后一類用于溶解血栓。其中抗血小板藥通過抑制血小板黏附聚集而產(chǎn)生抗血栓效應(yīng)。目前，使用的抗血小板藥主要是環(huán)氧酶(TXA2)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、二磷酸腺苷(ADP)受體阻滯劑、血小板纖維蛋白原阻滯劑等藥物。

氯吡格雷屬于ADP受體阻滯型抗血小板藥，氯吡格雷口服進入體內(nèi)后，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化吸收，通過選擇性的抑制ADP與其血小板膜受體結(jié)合，使與之偶聯(lián)的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結(jié)合點不能暴露，無法與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，并通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，從而不可逆的抑制血小板相互聚集［1］。

2 氯吡格雷在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)中的應(yīng)用

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是指在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，斑塊破裂出發(fā)血小板激活和凝血酶的形成，最終導(dǎo)致血栓形成，完全或不完全堵塞冠狀動脈為病例基礎(chǔ)的一組臨床綜合征。ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)、ST段抬高的急性心肌梗死(ST segment elevation infarction，STEMI)、非ST段抬高的急性心肌梗死(non-ST segment elevation infarction，NSTEMI)。近年來人們對ACS的病例機制研究綜合那個發(fā)現(xiàn)血小板黏附、活化和聚集時動脈內(nèi)血栓形成的始動因素之一，在動脈粥樣硬化的進展和心血管事件的發(fā)病中起著關(guān)鍵性作用。因此，抗血小板已成為減少臨床時間治療的重點。

2.1 氯吡格雷在STEMI的應(yīng)用 近年來，隨著大量的臨床試驗、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，氯吡格雷在STEMI治療中得到了進一步的應(yīng)用。2004年ACC/AHA關(guān)于STEMI治療指南中指出:氯吡格雷可以在阿司匹林過敏或腸胃不耐受的情況下代替阿司匹林治療(I，C);在接受診斷性心血管介入手術(shù)或PCI術(shù)后患者應(yīng)接受氯吡格雷治療，植入金屬裸支架患者至少應(yīng)接受氯吡格雷治療1個月，雷帕霉素藥物涂層支架至少3個月，紫杉醇藥物涂層支架至少6個月;如果沒有出血風(fēng)險，可以延長至1年(I，B)。在二級預(yù)防中指出，如果確實存在阿司匹林過敏，可以使用氯吡格雷(75 mg/d)替代阿司匹林(I，C)。CAPRIE試驗比較了阿司匹林和氯吡格雷在19185位心血管時間高風(fēng)險的患者中的作用，結(jié)果顯示氯吡格雷比阿司匹林可以顯著減少嚴(yán)重心血管事件8.6%(P=0.043)，這些證據(jù)說明氯吡格雷是阿司匹林最好的替代品。而在COMMIT/CCS-2研究中，45852例患者在阿司匹林163 mg/d基礎(chǔ)上家用氯吡格雷75 mg/d或安慰劑。結(jié)果顯示死亡/再發(fā)心肌梗死/卒中的發(fā)生率氯吡格雷組較安慰劑組明顯降低。同時，加用氯吡格雷并不增加患者腦出血風(fēng)險，腦出血和非重要腦出血發(fā)生率氯吡格雷組較安慰劑組無明顯增加［2］。根據(jù)上述試驗數(shù)據(jù)，2007年ACC/AHA在2004年ST心肌梗死治療指南的基礎(chǔ)上對氯吡格雷的應(yīng)用提出了許多新的觀點。與2004年相比，提出了聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林治療對ACS患者無論進行再灌注治療與否都是有效和安全的。而最新的研究表明，對于住院治療后存活的STEMI患者，在阿司匹林等治療的基礎(chǔ)上長期使用氯吡格雷可以降低患者1年時的死亡率，特別是接受了早期再灌注治療的患者獲益更顯著。

2.2 氯吡格雷在NSTEMI的應(yīng)用 USTEMI發(fā)生的病理基礎(chǔ)為不穩(wěn)定的粥樣斑塊纖維帽破裂，血小板在局部激活聚集(白色血栓)，可繼續(xù)發(fā)展形成紅色血栓，并有血管痙攣等因素參與，因此抑制血小板的粘附和聚集反應(yīng)是防止血栓形成的關(guān)鍵。目前通常采用增加氯吡格雷用量或加用其他抗血小板藥物等方法以求達(dá)到較高的抗血小板療效，Muller等認(rèn)為氯吡格雷對由ADP激活的血小板聚集的抑制是劑量依賴性的，負(fù)荷劑量的氯吡格雷可產(chǎn)生快速而明顯的血小板抑制療效，如果從維持劑量每天口服氯吡格雷75 mg，則抑制作用在3～7 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)，在穩(wěn)態(tài)時血小板平均抑制水平維持在40%～60%［3］。國內(nèi)學(xué)者對比研究氯吡格雷600 mg與300 mg負(fù)荷劑量預(yù)治療急性冠狀動脈綜合征行冠脈支架術(shù)患者的近期療效和安全性，一組術(shù)前予600 mg氯吡格雷負(fù)荷量預(yù)治療及另一組予300 mg氯吡格雷負(fù)荷量，研究30 d支架內(nèi)亞急性血栓發(fā)生、死亡、心肌梗死和緊急靶血管血運重建等主要終點事件，結(jié)果600 mg組優(yōu)于300 mg組，說明使用大劑量氯吡格雷盡快達(dá)到有效的血小板抑制已應(yīng)用在臨床實踐中是有效、可行的［4］。本試驗結(jié)果表明給予負(fù)荷劑量且短期較大劑量使用氯吡格雷治療組的急性非ST段抬高心肌梗死、死亡、PCI等聯(lián)合終點事件與對照組比較有顯著性差異，兩組發(fā)生出血并發(fā)癥比較無統(tǒng)計學(xué)意義。增加氯吡格雷用量增強了這種呈劑量依賴性藥物抗血小板的作用，而且能盡快達(dá)到有效的血小板抑制，減少了氯吡格雷抵抗，因此NSTEMI患者給予負(fù)荷劑量及短程較大劑量的氯吡格雷更有效。

2.3 氯吡格雷治療UA臨床觀察 不穩(wěn)定型心絞痛(UA)是由于冠狀動脈部分粥樣斑塊破裂，血管內(nèi)膜下基質(zhì)暴露，誘發(fā)血小板激活，粘附及聚集功能增強，致冠狀動脈不全堵塞性血栓形成，循征醫(yī)學(xué)的證據(jù)證明，UA患者溶栓治療有害無益，增加心肌梗死的發(fā)生率，所以UA的治療以抗栓治療為主。血小板在血栓形成中起到主要作用，因此抗血小板治療是治療UA的關(guān)鍵。常規(guī)治療使用低分子肝素、腸溶阿司匹林及抗心絞痛藥物，從病例觀察中可看出，UA患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上即刻加用氯吡格雷300 mg，以后75 mg/d，連續(xù)4周能明顯減少心絞痛的發(fā)作頻率，心電圖的改善及減少心臟事件方面都較單純使用常規(guī)治療有效，且不良反應(yīng)無增加，安全性好［5-6］。

3 氯吡格雷在PCI術(shù)中應(yīng)用

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后的缺血時間主要與血小板的過度激活、機體的高凝狀態(tài)和術(shù)中冠脈斑塊機械性損傷等因素導(dǎo)致的血小板在受損斑塊處形成局部血栓有關(guān)。因此有效的抗血小板治療是減少PCI術(shù)后發(fā)生心臟不良事件的關(guān)鍵因素，采用有效的抗血小板藥治療有助于降低其血栓發(fā)病率。大量的臨床研究已證實在接受PCI治療術(shù)后持續(xù)使用氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療能夠降低患者術(shù)后缺血性心血管事件發(fā)生的風(fēng)險［7-8］。

CURE試驗中PCI亞組研究，入選了2685例非ST段抬高的患者，隨機分為2組，其中氯吡格雷組1313例，安慰劑組1345例，所有患者均口服阿司匹林，主要終點包括PCI術(shù)后30 d內(nèi)心血管病死亡、心肌梗死或緊急靶血管重建。結(jié)果顯示氯吡格雷組主要終點事件發(fā)生率4.5%，安慰機組為6.4%。并且在PCI后，長期給予氯吡格雷，心血管死亡、心肌梗死、任何原因的血運重建率減少。氯吡格雷組減少總心血管死亡或心肌梗死達(dá)到31%［9］。

4 目前氯吡格雷治療尚存在的問題

4.1 氯吡格雷的預(yù)處理時間和劑量的選擇應(yīng)該更加明確，目前研究發(fā)現(xiàn)600 mg的負(fù)荷劑量并無嚴(yán)重的安全問題，但是是否應(yīng)該推廣仍然需要論證。

4.2 氯吡格雷應(yīng)用于二級預(yù)防療程是否應(yīng)該延長，更長期(超過1年)的聯(lián)合血小板治療是否對預(yù)后患者有益仍需更多研究證實。

4.3 氯吡格雷治療過程中出現(xiàn)的抵抗機制仍未明確，有待進一步研究。

4.4 從效益-經(jīng)濟角度考慮，氯吡格雷較阿司匹林比較價格昂貴，臨床用藥更加應(yīng)該仔細(xì)甄別用藥時機與療程。

［1］高潤霖，吳寧，胡大一.心血管病治療指南建議.人民軍醫(yī)出版社，2004:25.

［2］CAPRIE Steering Committee.A randomized，blinded，trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events(CAPRIE).Lancet，1996，348:1329-1339.

［3］Muller I，Seyfarth M.Rudiger S.et al.Effect of a high loading dose of clopidogrel on platelet function in patients undergoing coronary stent placement.Heart，2001，85:92-93.

［4］陸俊杰.氯吡格雷治療急性非ST段抬高心肌梗死的近期預(yù)后觀察. 中外醫(yī)療，2010，12.

［5］龐春芬，李治.氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床觀察.河北醫(yī)學(xué)，2010，16(5).

［6］張輝，趙旭蘭，王鳳飛，等.氯吡格雷、低分子肝素與阿司匹林治療不穩(wěn)定心絞痛的臨床觀察.臨床薈萃，2004，19(11):609-611.

［7］王明巖，高長青.氯吡格雷在冠狀動脈旁路移植術(shù)的應(yīng)用.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7(14).

［8］韓雅玲，王守力，李毅，等.急性冠狀動脈綜合征患者冠狀動脈支架術(shù)前高負(fù)荷量氯吡格雷預(yù)治療近期療效.中國介入心臟病學(xué)雜志，2005，2(13):9-12.

［9］The CURE Investigators.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.N Engl J Med，2001，345:494-502.