細(xì)胞焦亡在2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

楊迎亞，周雯靜，王海英

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學(xué) 麻醉與器官保護(hù)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099)

炎癥是機(jī)體對(duì)組織損傷的反應(yīng)，并且在組織修復(fù)過(guò)程中必不可少。輕、中度的炎癥有助于控制組織損傷程度，但過(guò)度激活或不受控制的炎癥反應(yīng)卻會(huì)造成組織結(jié)構(gòu)和功能的嚴(yán)重?fù)p害。因具有致細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)的作用，細(xì)胞焦亡被認(rèn)為是T2DM及其心血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力。因此，深入了解細(xì)胞焦亡在T2DM發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，可以進(jìn)一步通過(guò)靶向細(xì)胞焦亡通路，防治其心血管損害，為臨床尋求心肌保護(hù)的靶點(diǎn)提供新策略。

1 細(xì)胞焦亡概述

細(xì)胞焦亡是一種主要依賴(lài)消化道皮膚素D(GSDMD)N端殘基片段(GSDMD-NT)的成孔活性介導(dǎo)細(xì)胞損傷的細(xì)胞死亡方式，又稱(chēng)為GSDM家族介導(dǎo)的細(xì)胞炎性壞死。而GSDMD的激活主要依賴(lài)于炎性小體形成并觸發(fā)炎性caspase(-1/-4/-5/-11)活化。首先，當(dāng)模式識(shí)別受體(PRRs)如：NLRP3，AIM2等被激活，與凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)和caspase-1前體蛋白酶(pro-caspase-1)相互銜接構(gòu)成炎性小體，該過(guò)程促使caspase-1成熟并切割GSDMD釋放GSDMD-NT，最終向質(zhì)膜移位，導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔，細(xì)胞裂解死亡。以NLRP3/caspase-1/GSDMD通路為例，當(dāng)細(xì)胞受到線(xiàn)粒體活性氧(ROS)、尿酸、細(xì)胞外ATP等物質(zhì)異常增加，線(xiàn)粒體、溶酶體破壞，細(xì)胞內(nèi)外離子濃度改變以及形態(tài)改變等刺激時(shí)，NLRP3被激活[1-2]。同時(shí)，由于核因子-κB(NF-κB)[3]、硫氧還蛋白結(jié)合蛋白(TXNIP)、NIMA相關(guān)激酶-7(NEK7)等[4-5]信號(hào)因子的活化，推動(dòng)了NLRP3炎性小體成熟的進(jìn)程。成熟的caspase-1，一方面，剪切GSDMD，使之釋放出有活性的GSDMD-NT，可以直接導(dǎo)致質(zhì)膜穿孔[6]；另一方面，促進(jìn)炎性因子前體(pro-IL-1β、pro-IL-18)和趨化因子活化，多種細(xì)胞內(nèi)容物經(jīng)膜孔釋放，不僅促進(jìn)細(xì)胞裂解和級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，細(xì)胞內(nèi)ATP等物質(zhì)的釋放還可以誘導(dǎo)進(jìn)一步細(xì)胞焦亡，可能成為臨床多種疾病預(yù)防和治療的潛在靶點(diǎn)[7-8]。與caspase-1介導(dǎo)的焦亡通路不同，caspase-4、-5、-11/GSDMD通路由脂多糖 (LPS)直接激活，導(dǎo)致膜孔形成并促發(fā)細(xì)胞裂解和炎癥反應(yīng)，被稱(chēng)為細(xì)胞焦亡的非經(jīng)典途徑，多見(jiàn)于膿毒血癥[9]。

細(xì)胞焦亡具有其獨(dú)特的形態(tài)學(xué)改變，首先，GSDMD-NT向質(zhì)膜移位是膜孔形成所必需的，通過(guò)透射電鏡可以觀察到細(xì)胞膜出泡并產(chǎn)生突起，細(xì)胞輕度腫脹。質(zhì)膜上隨即形成非選擇性離子通道，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)經(jīng)膜孔滲出，細(xì)胞形態(tài)破壞呈扁平狀。雖然細(xì)胞焦亡和壞死性凋亡(necroptosis)都表現(xiàn)出質(zhì)膜破裂，但是，壞死性凋亡過(guò)程中產(chǎn)生的執(zhí)行蛋白MLKL向質(zhì)膜移位，形成選擇性離子通道，細(xì)胞因過(guò)度膨脹而破裂。因此，二者的形態(tài)學(xué)特征具有顯著的差異[10]。此外，細(xì)胞焦亡和壞死性凋亡都表現(xiàn)出與細(xì)胞凋亡(apoptosis)不同的質(zhì)膜破壞，細(xì)胞膜完整性的喪失使不能透過(guò)質(zhì)膜的染料(如：EthD-Ⅲ、YO-Pro-1)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，可使焦亡和壞死性凋亡的細(xì)胞染色，而不能使凋亡細(xì)胞染色，成為區(qū)別不同細(xì)胞死亡方式的輔助方法。

不斷深入的研究發(fā)現(xiàn)，凋亡的啟動(dòng)者caspase-8在介導(dǎo)焦亡、凋亡和壞死性凋亡3種PCD模式中均可以發(fā)揮作用，被喻為3種細(xì)胞死亡方式的“分子開(kāi)關(guān)”[11]。細(xì)胞凋亡過(guò)程中的效應(yīng)蛋白caspase-3也可以在細(xì)胞焦亡途徑中發(fā)揮作用。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)GSDME高表達(dá)時(shí)，caspase-3可以剪切GSDME蛋白，使其釋放出與GSDMD-NT功能相似的N端殘基片段，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，反之，則導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而決定了腫瘤細(xì)胞的死亡方式[12-13]。在細(xì)胞焦亡過(guò)程中，GSDMD的缺失導(dǎo)致caspase-1激活caspase-3，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而當(dāng)GSDMD正常表達(dá)時(shí)，該通路則受到抑制，細(xì)胞則發(fā)生焦亡[14]。這充分地說(shuō)明了細(xì)胞死亡信號(hào)通路之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系，可以認(rèn)為，多種PCD模式在多個(gè)層面上可能是融匯貫通的，在同一細(xì)胞內(nèi)同時(shí)或連續(xù)地被激活。它們相互關(guān)聯(lián)，相互影響，又靈活地相互補(bǔ)償。即使通過(guò)藥物抑制或基因敲除關(guān)閉了細(xì)胞焦亡的通道，這些細(xì)胞死亡的方式也可能在某種特定條件下相互切換。

2 細(xì)胞焦亡與2型糖尿病

T2DM帶來(lái)的危害遍及全球，其本質(zhì)上是一種無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，不僅會(huì)導(dǎo)致葡萄糖、游離脂肪酸代謝障礙和胰島淀粉樣多肽(IAPP)水平升高等病理變化，還伴隨多種心血管損害。大量研究表明，NLRP3/caspase-1/GSDMD通路參與其中并推動(dòng)病程演進(jìn)，該通路不僅與T2DM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，還直接介導(dǎo)糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy，DCM)和冠心病(Coronary heart disease，CHD)等，增加了心肌缺血/再灌注損傷(Myocardial ischemia/reperfusion injury，MI/RI)和心力衰竭(Heart failure，HF)的發(fā)病率，是導(dǎo)致T2DM高患病率和高死亡率的主要原因。同時(shí)，已經(jīng)有研究表明，T2DM大鼠在經(jīng)歷體外循環(huán)下MI/RI后，由于線(xiàn)粒體功能?chē)?yán)重受損，心肌細(xì)胞大量ROS堆積，血清中炎性因子IL-1β、TNF-α等的含量較正常大鼠明顯增高，心肌梗死面積增大，心功能受損嚴(yán)重[15]。細(xì)胞焦亡在T2DM中的作用機(jī)制可歸納如下：

首先，肥胖患者常常伴有脂肪細(xì)胞功能紊亂和慢性炎癥，是T2DM發(fā)病的主要因素[16]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠皮下和內(nèi)臟脂肪細(xì)胞常常因肥大和缺氧，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙，ROS大量產(chǎn)生，同時(shí)，隨著脂肪細(xì)胞內(nèi)多種抗氧化酶活性降低，氧化應(yīng)激不斷增強(qiáng)[17]，該過(guò)程促使細(xì)胞焦亡相關(guān)分子活化，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞裂解死亡，同時(shí)，脂肪組織內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放單核細(xì)胞趨化蛋白/趨化因子配體-2(MCP-1/CCL-2)、TNF-α、IL-1/-6等細(xì)胞因子，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)了糖、脂代謝異常和胰島素抵抗的發(fā)生，從而加重了T2DM[18]。在關(guān)于肥胖患者的臨床研究中指出，脂肪組織產(chǎn)生大量IL-1家族細(xì)胞因子，并且NLRP3的激活與超重成正相關(guān)[19]。通過(guò)抑制細(xì)胞焦亡通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，可以使脂肪細(xì)胞大小和形態(tài)變化得到明顯的改善，同時(shí)，胰島素敏感性相關(guān)基因的表達(dá)增高，胰島素增敏激素分泌增加，標(biāo)志著胰島素抵抗得到緩解[20-21]。

其次，慢性高血糖通過(guò)晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)途徑、蛋白激酶C(PKC)途徑等多條途徑增加了線(xiàn)粒體代謝，過(guò)多ROS的產(chǎn)生誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)裂解及炎癥反應(yīng)，是胰島β細(xì)胞功能受損、胰島素抵抗和血管內(nèi)皮功能障礙的主要原因[22]。同時(shí)，胰島β細(xì)胞中TXNIP的活化進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞裂解死亡，并推動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)擴(kuò)大[23]。研究顯示，血糖控制不良的慢性高血糖患者線(xiàn)粒體ROS增加更為明顯，細(xì)胞焦亡通路被激活，炎癥反應(yīng)也更加突出[24]。

另外，T2DM期間胰島淀粉樣多肽(IAPP)在胰島β細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)的異常沉積促進(jìn)間質(zhì)纖維化，并對(duì)胰島β細(xì)胞具有明顯殺傷作用。有研究者在該沉積物中同樣發(fā)現(xiàn)了焦亡相關(guān)蛋白活化和巨噬細(xì)胞聚集，IL-1β和趨化因子的釋放明顯增加，最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞裂解死亡和級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，成為T(mén)2DM藥物治療的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)[25]。

最后，腸道菌群失調(diào)也是促進(jìn)T2DM及相關(guān)心血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。研究顯示，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物三甲胺氧化物(TMAO)、短鏈脂肪酸(SCFAs)及膽汁酸等異常增多可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞焦亡，NLRP3炎性小體活化并趨化巨噬細(xì)胞聚集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。腸道菌群失調(diào)的患者表現(xiàn)出BMI增高，脂肪量增加，胰島素敏感性降低，同時(shí)血漿中炎性因子增加，糖、脂代謝異常。因此，腸道菌群失調(diào)激活細(xì)胞焦亡，不僅導(dǎo)致T2DM的發(fā)生，還促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和心肌纖維化的發(fā)展[26-27]。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)在腸道手術(shù)中進(jìn)行NLRP3-/-的巨噬細(xì)胞重建，大鼠糖耐量得到快速持續(xù)改善，T2DM也得到持續(xù)緩解[28]。腸道益生菌因其抑制NF-kB激活、NLRP3表達(dá)及TNF-α、IL-1β等因子活化的作用，可能成為防治T2MD及相關(guān)心血管并發(fā)癥的潛在靶點(diǎn)[29]。

3 細(xì)胞焦亡與心血管疾病

免疫調(diào)節(jié)異常和代謝紊亂是多種心血管疾病形成的主要因素，NLRP3炎性小體作為機(jī)體代謝應(yīng)激的傳感器，將二者與靶細(xì)胞裂解死亡、組織、器官功能障礙及炎癥反應(yīng)聯(lián)系在一起。因此，T2DM相關(guān)代謝綜合征介導(dǎo)細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)，成為心血管疾病病程的驅(qū)動(dòng)者。

3.1 糖尿病心肌病 DCM是與T2DM關(guān)系最密切的疾病。在T2DM早期，線(xiàn)粒體代謝變化先于心臟病理結(jié)構(gòu)改變，氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞焦亡的激活使機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，NF-kB激活和TXNIP的表達(dá)，促使NLRP3炎性小體的過(guò)度激活，成為促進(jìn)心肌纖維化，驅(qū)動(dòng)心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的關(guān)鍵因素，隨后caspase-1/GSDMD直接導(dǎo)致了心肌細(xì)胞裂解死亡。因此，在T2DM大鼠模型中可以觀察到細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)破壞，包括：線(xiàn)粒體嵴紊亂和水腫、脂質(zhì)積累、肌原纖維破壞以及間質(zhì)纖維化等，隨后發(fā)生心肌重構(gòu)、心肌順應(yīng)性下降，并出現(xiàn)收縮、舒張功能障礙甚至心力衰竭[30]。

3.2 動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病 在T2DM發(fā)展過(guò)程中，慢性高血糖以及膽固醇結(jié)晶、氧化低密度脂蛋白(OxLDL)、TMAO等物質(zhì)的過(guò)度產(chǎn)生促使線(xiàn)粒體功能障礙，強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激觸發(fā)細(xì)胞焦亡，成為誘導(dǎo)VECs、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞(SMC)裂解死亡及慢性炎癥的關(guān)鍵因素，因此，T2DM患者較非DM患者更易發(fā)生VECs功能障礙、內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積以及泡沫細(xì)胞形成，最終出現(xiàn)大、中動(dòng)脈內(nèi)膜下脂質(zhì)粥樣斑塊形成，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)的發(fā)生[31-32]。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3/caspase-1/GSDMD通路蛋白在粥樣斑塊中高表達(dá)，并且與斑塊脆性和AS進(jìn)展程度呈正相關(guān)。首先，VECs裂解及內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞聚集并釋放炎性因子是血管內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵因素[33]。其次，趨化因子、黏附分子等釋放進(jìn)一步促使SMC和巨噬細(xì)胞增殖和遷移，進(jìn)入動(dòng)脈壁形成溶酶體中脂質(zhì)沉積和泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致纖維斑塊的形成，隨著泡沫細(xì)胞的焦亡，炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大，焦亡相關(guān)蛋白表達(dá)的上調(diào)與斑塊破裂和血栓形成密切相關(guān)[34-35]。此外，SMC產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)參與了纖維帽的形成，SMC的焦亡引起纖維帽脆弱而不穩(wěn)定，直接導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)生。反之，阻斷NLRP3/caspase-1/GSDMD通路，控制各種炎性因子的成熟與釋放，不僅降低了CHD大鼠VECs功能損害，而且在臨床研究中發(fā)現(xiàn)對(duì)CHD患者的VECs起到一定的保護(hù)作用[36-37]。

研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者常常伴隨低脂聯(lián)素血癥，通過(guò)誘導(dǎo)NLRP3炎性小體激活，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，并影響血管舒縮功能，是導(dǎo)致AS及CHD的重要危險(xiǎn)因素。運(yùn)用脂聯(lián)素(APN)受體激動(dòng)劑抑制細(xì)胞焦亡通路的激活和IL-1β、IL-18的釋放，減輕了T2DM相關(guān)心肌細(xì)胞損傷，也為AS提供了新的治療方法[38]。

3.3 心肌梗死和心肌缺血/再灌注損傷 盡管再灌注作為目前臨床治療急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)的主要方法，大大提高了T2DM合并AMI患者的預(yù)后，但是研究者發(fā)現(xiàn)，T2DM作為AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，仍然使AMI病死率加倍[39]。AMI促使心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及VECs中NLRP3炎性小體持續(xù)激活，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞聚集，釋放IL-1β和IL-18，并介導(dǎo)細(xì)胞損傷和心功能障礙。心肌供血供氧恢復(fù)后，氧化應(yīng)激促使線(xiàn)粒體功能障礙進(jìn)一步加重[40]，心肌細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)使缺血性損害在梗死的基礎(chǔ)上更加嚴(yán)重，導(dǎo)致MI/RI。在此過(guò)程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)作為細(xì)胞早期應(yīng)激反應(yīng)，是ROS堆積、線(xiàn)粒體和溶酶體損傷、細(xì)胞內(nèi)外K+和Ca2+濃度改變以及ATP、mtDNA釋放等重要病理生理現(xiàn)象的基礎(chǔ)。線(xiàn)粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(MAMs)作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上與線(xiàn)粒體相互接觸的特殊結(jié)構(gòu)域，參與NLRP3活化，募集ASC和caspase-1，并觸發(fā)炎性小體成熟，成為ERS過(guò)程中連接細(xì)胞焦亡和MI/RI的重要橋梁[41]。因此，在經(jīng)歷MI/RI的大鼠心肌組織中可以觀察到細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白明顯激活、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，最終誘導(dǎo)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)造成結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)行性損害[42]。而NLRP3/caspase-1/GSDMD通路的抑制有效降低了AMI和MI/RI后心肌梗死面積，使心功能得以維持，也降低了患者早期死亡率和心室重構(gòu)，改善預(yù)后[43-44]。由此可見(jiàn)，T2DM由于代謝綜合征介導(dǎo)心肌細(xì)胞焦亡和長(zhǎng)期慢性炎癥，在經(jīng)歷AMI和MI/RI后，進(jìn)一步激活的心肌細(xì)胞焦亡和級(jí)聯(lián)擴(kuò)大的炎癥反應(yīng)使T2DM患者缺血性損害較非DM患者更加嚴(yán)重。細(xì)胞焦亡因其致炎致?lián)p傷作用在T2DM患者AMI和MI/RI過(guò)程中扮演了關(guān)鍵角色，可能成為臨床預(yù)防和治療的重要靶點(diǎn)。

3.4 心力衰竭 HF是T2DM相關(guān)心血管并發(fā)癥發(fā)展的終末階段。細(xì)胞焦亡、慢性炎癥及神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活誘導(dǎo)心肌病理性重構(gòu)，心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞裂解死亡，表現(xiàn)為心肌纖維化、心肌肥厚并出現(xiàn)心功能降低，是HF發(fā)病的主要原因。cAMP作為評(píng)估心肌收縮功能的間接指標(biāo)，其增加程度與心臟正性肌力作用呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在HF過(guò)程中，NLRP3炎性小體的形成可以使cAMP的生成減少，導(dǎo)致心肌收縮力明顯降低[45]，抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD通路能有效地減輕心肌細(xì)胞死亡和HF相關(guān)室性心律失常，維持心功能[46]。此外，心肌特異性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶轉(zhuǎn)基因(CNTg)的過(guò)表達(dá)使小鼠出現(xiàn)慢性炎癥、心肌肥厚、心室擴(kuò)張及收縮、舒張功能損害，最終導(dǎo)致HF的發(fā)生，而NLRP3基因缺失使這一類(lèi)小鼠心肌細(xì)胞焦亡受阻和血清IL-1β的水平明顯降低，減少了心肌細(xì)胞炎癥和病理性重構(gòu)，使心肌收縮力得以改善[47]。

4 細(xì)胞焦亡的調(diào)控

目前，靶向NLRP3/caspase-1/GSDMD通路的治療，無(wú)論是藥物抑制，還是基因敲除均發(fā)揮了重要作用，并且在多個(gè)動(dòng)物模型中得以證實(shí)。微小RNA(miRNAs)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA( lncRNAs)、環(huán)形RNA(circRNA)等多種非編碼RNA(ncRNA)通過(guò)影響細(xì)胞焦亡通路相關(guān)蛋白mRNA的表達(dá)，起到一定的調(diào)控細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)的作用。其中，miRNA是影響增殖、分化、衰老、死亡等細(xì)胞病理生理過(guò)程的關(guān)鍵分子，通過(guò)與mRNA的相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合并介導(dǎo)其降解，是轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)的重要介質(zhì)。多項(xiàng)研究表明，miRNA與T2DM相關(guān)代謝綜合征及心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[48]，不僅可以直接作用于NLRP3 / caspase-1 /GSDMD通路，減少焦亡相關(guān)蛋白的表達(dá)和pro-IL-1β、pro-IL-18的激活，在細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[49]，而且可以作用于TLR4/MyD88/NF-kB、TXNIP及SIRT-1蛋白[50-51]，對(duì)NLRP3炎性小體的形成起著一定的調(diào)控作用。因此，miRNA可能成為防治T2DM及相關(guān)心血管并發(fā)癥的新工具。

部分臨床常用的治療T2DM及相關(guān)并發(fā)癥的藥物也被證明通過(guò)抑制細(xì)胞焦亡從而發(fā)揮一定的保護(hù)作用，比如二甲雙胍不僅可以降低肥胖患者巨噬細(xì)胞向脂肪組織的浸潤(rùn)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，降低NF-kB、TXNIP/NLRP3/IL-1β、IL-18的激活，減輕胰島素抵抗，控制T2DM發(fā)展[52]。而且通過(guò)減少細(xì)胞焦亡通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，改善了T2DM小鼠的DCM和MI/RI[53-54]，同時(shí)也起到減輕AS等心血管保護(hù)作用[55]，因此，成為臨床患者控制血糖，延緩病程演進(jìn)，降低并發(fā)癥發(fā)病率的最佳選擇。此外，格列苯脲、西格列汀及利拉魯肽等也通過(guò)控制脂肪細(xì)胞、胰島β細(xì)胞焦亡，保護(hù)心血管系統(tǒng)免受慢性炎癥損傷。瑞舒伐他汀通過(guò)抑制細(xì)胞焦亡通路的激活，改善了DCM的發(fā)病環(huán)境，并且在CHD的治療中發(fā)揮了一定的潛在作用[56]。格列酮、格列美脲等通過(guò)改善血漿脂聯(lián)素濃度，抑制細(xì)胞焦亡的激活，也為臨床CHD的治療作出重大貢獻(xiàn)。

5 展望

綜上所述，細(xì)胞焦亡作為一種促炎性PCD模式，通過(guò)誘導(dǎo)宿主細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中裂解死亡，有助于清除病原體并控制感染，然而，過(guò)度激活的細(xì)胞焦亡通路則會(huì)導(dǎo)致組織器官功能障礙和級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。細(xì)胞焦亡的過(guò)程貫穿了T2DM及相關(guān)心血管并發(fā)癥的發(fā)展全過(guò)程，無(wú)論是從RNA水平還是蛋白質(zhì)水平調(diào)控細(xì)胞焦亡信號(hào)通路中各信號(hào)元件的作用，可以有效的抑制細(xì)胞焦亡發(fā)生和炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大，因此，細(xì)胞焦亡相關(guān)基因和蛋白是目前預(yù)防和治療T2DM及相關(guān)心血管并發(fā)癥的重要靶點(diǎn)，只有深入研究整個(gè)細(xì)胞焦亡信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的具體作用和調(diào)控機(jī)制，才能為疾病的研究打下基礎(chǔ)，也為其臨床防治提供新的思路和方法。