低位直腸癌的輔助放療

金晶

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科

近年來(lái)，直腸癌的治療策略發(fā)生了很大變化，多學(xué)科的參與使直腸癌的療效得到極大提高。其中同步放化療理念的提出、術(shù)后同步放化療轉(zhuǎn)向術(shù)前同步放化療，使更多的患者提高了局部控制率、避免放化療的不良反應(yīng)，同時(shí)可使一部分保留肛門(mén)無(wú)望的患者有保留正常器官的可能，因而可手術(shù)切除直腸癌的術(shù)前同步放化療目前是標(biāo)準(zhǔn)治療，是值得廣泛推廣應(yīng)用的一項(xiàng)治療手段。

1 直腸癌術(shù)前、術(shù)后放療

直腸癌術(shù)前放療的生物學(xué)優(yōu)點(diǎn)在于：①腫瘤縮小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目減少，減少術(shù)中腫瘤種植；②術(shù)前小腸未粘連固定，且在腹膜反折以上，小腸照射少，腸粘連、腸穿孔、出血的機(jī)會(huì)減少；③術(shù)前血供豐富，放射敏感性較高；④增加保存括約肌功能的概率；⑤降低分期，提高切除率；⑥提高局部控制率。

20世紀(jì)六十年代，美國(guó)首先開(kāi)始了Ⅱ、Ⅲ期直腸癌術(shù)前放療的嘗試，進(jìn)行了多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2001年結(jié)直腸癌協(xié)作組對(duì)1987年之前的28組隨機(jī)對(duì)照研究中的22個(gè)進(jìn)行了薈萃分析[1]，結(jié)果顯示：術(shù)前放療、術(shù)后放療與單純手術(shù)相比均能降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及癌癥相關(guān)死亡率。等效放射生物學(xué)劑量（BED）≥30 Gy時(shí)，術(shù)前放療不僅可以降低局部復(fù)發(fā)率和癌癥相關(guān)死亡率，還可以提高生存率，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Joakim Folkessom[2]等人2005年報(bào)道的SRCT（術(shù)前5×5短療程放療）長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果則指出：術(shù)前放療提高了長(zhǎng)期生存率，提高了腫瘤相關(guān)生存率，降低各期局部復(fù)發(fā)率，且女性獲益更大。2011年報(bào)告了荷蘭隨機(jī)分組研究[3]12年的隨訪結(jié)果，術(shù)前短程放療與單純?nèi)蹦c系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）相比，顯著降低10年局部復(fù)發(fā)率（5%∶11%，P＜0.000 1）和遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移率（26%∶32%，P=0.03），對(duì)于環(huán)周切緣（CRM）陰性、術(shù)后分期為Ⅲ期者，術(shù)前短程放療還可以顯著提高5年總生存率（50%∶40%，P=0.032）。另外，荷蘭研究[4]對(duì)不同的腫瘤原發(fā)位置進(jìn)行了療效分析，直腸腫瘤距離肛門(mén)5～10 cm者可以從術(shù)前短程放療中獲益（5年局部復(fù)發(fā)率：3.7% ∶13.7%，P＜0.001），而0～5cm和大于10 cm的直腸癌，均不能從術(shù)前放療中獲益。

由此可見(jiàn)，術(shù)前放療對(duì)于降低分期、提高切除率、提高局部控制率是有效的，尤其對(duì)于中低位直腸癌患者。亞組分析，部分患者還可從中得到長(zhǎng)期生存的獲益。與術(shù)前放療相比，直腸癌術(shù)后單純放療也可以降低局部復(fù)發(fā)率，但是并未提高長(zhǎng)期生存率。

2 術(shù)前、術(shù)后同步放化療

鑒于在其他腫瘤治療中同步放化療成功的經(jīng)驗(yàn)，直腸癌術(shù)前、術(shù)后也開(kāi)始嘗試同步放化療。美國(guó)進(jìn)行的一系列研究表明[5-6]，術(shù)后同步放化療與單純手術(shù)、術(shù)后單純化療或單純放療相比，不僅可以顯著降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)率，還可以顯著提高長(zhǎng)期生存率，因此，從20世紀(jì)九十年代以來(lái)，Ⅱ/Ⅲ期直腸癌接受低位前直腸癌切除術(shù)（DIXON手術(shù)）或腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（Mile’s手術(shù)）的患者，均應(yīng)該在術(shù)后接受同步放化療和輔助化療，這成為標(biāo)準(zhǔn)的治療模式。

但是，由于術(shù)后同步放化療的近期和遠(yuǎn)期急慢性不良反應(yīng)較重，部分患者較難接受，歐洲各國(guó)、尤其北歐學(xué)者一致致力于可手術(shù)切除直腸癌的術(shù)前同步放化療的研究，尤其是在TME基礎(chǔ)上的術(shù)前同步放化療。

FFCD 92-03以及EORTC 22921在1993年至2003年進(jìn)行了術(shù)前放療與術(shù)前同步放化療的研究[7-8]，結(jié)果均顯示：在可手術(shù)切除的直腸癌患者中，術(shù)前同步放化療較術(shù)前放療相比進(jìn)一步提高了病理完全緩解率（PCR）、局部控制率，降低了病理分期，但無(wú)長(zhǎng)期生存獲益，也未能提高肛門(mén)括約肌保留率。

2004年德國(guó)研究[9]、2009年MRC研究[10]以及美國(guó)NSABP R-03研究[11]為術(shù)前同步放化療的價(jià)值作出了最好的詮釋。在德國(guó)的研究中，可手術(shù)切除的Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者隨機(jī)分為兩組：一組接受術(shù)前同步放化療，另一組接受術(shù)后同步放化療，手術(shù)均為T(mén)ME。在完成長(zhǎng)期隨訪后，接受術(shù)前同步放化療的患者不僅長(zhǎng)期生存率與術(shù)后同步放化療者相似，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率在術(shù)后同步放化療的基礎(chǔ)上下降了50%，也就是說(shuō)從13%左右下降到6%左右，而且一部分患者治療前被認(rèn)為不能保留肛門(mén)，通過(guò)術(shù)前放化療得到保留肛門(mén)的機(jī)會(huì)。同時(shí)，接受術(shù)前放化療的患者急慢性不良反應(yīng)顯著低于接受術(shù)后同步放化療者，而圍術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率在兩者亦無(wú)顯著差別。因此，術(shù)前同步放化療成為可手術(shù)切除Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者的另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療手段，并且因?yàn)樾g(shù)前同步放化療的諸多優(yōu)勢(shì)，NCCN（National Comprehensive Cancer Network，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）治療指南[12]優(yōu)先推薦術(shù)前同步放化療為Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。對(duì)于不可手術(shù)切除的直腸癌，挪威2008年報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[13]顯示：術(shù)前放療聯(lián)合化療[5-氟尿嘧啶（5-FU）＋亞葉酸鈣（LV）]較單純術(shù)前放療相比，可以提高R0切除率、局部控制率、至疾病進(jìn)展時(shí)間以及癌癥相關(guān)生存率。

由此可見(jiàn)，對(duì)于可手術(shù)切除的Ⅱ/Ⅲ期直腸癌，周全的綜合治療是保證療效的唯一方法，術(shù)前同步放化療＋TME手術(shù)＋全身化療是第一推選的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，手術(shù)＋術(shù)后同步放化療＋輔助化療是第二選擇。在充分認(rèn)識(shí)到術(shù)前、術(shù)后同步放化療優(yōu)劣后，應(yīng)首選術(shù)前同步放化療。

3 直腸癌同步放化療的化療方案的選擇

3.1 卡培他濱和奧沙利鉑

卡培他濱是一種口服的5-FU的前體藥物，本身沒(méi)有或只有很小的細(xì)胞毒性。它進(jìn)入人體后通過(guò)三種酶、三個(gè)步驟被激活，成為氟尿嘧啶，并且在腫瘤組織中有較高的氟尿嘧啶濃度，同時(shí)口服給藥，便于患者在家服用，是更易于患者接受的化療藥物。在晚期結(jié)直腸癌以及結(jié)腸癌根治術(shù)后輔助化療的多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[14-17]中，證實(shí)卡培他濱單藥化療的療效不劣于5-FU/CF的常規(guī)方案。在同步放化療領(lǐng)域，多項(xiàng)Ⅰ期臨床研究[18-20]顯示了卡培他濱在1600 mg/（m2d）和1 650 mg/（m2d）用量時(shí)聯(lián)合術(shù)前放療的安全性，而Ⅱ期的研究[21-22]則證實(shí)了卡培他濱術(shù)前同步放化療與5-FU相比，降期率以及病理完全緩解率相當(dāng)（9.2%～31%）。2009年NCCN[12]亦推薦卡培他濱為放療增敏劑，用于直腸癌術(shù)前同步放化療。

2011年ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）會(huì)上，NASBP R-04[23]首次隨機(jī)對(duì)比了卡培他濱同步放化療和5-FU同步放化療。這是一個(gè)2×2的研究設(shè)計(jì)，除了上述研究目的，還比較了單藥卡培他濱/5-FU同步放化療與加用奧沙利鉑雙藥同步放化療。研究結(jié)果表明，卡培他濱與5-FU同步放化療的病理完全緩解率無(wú)顯著差別，兩者3、4度不良反應(yīng)率也相似，再一次證實(shí)卡培他濱可用于直腸癌術(shù)前同步放化療。

3.2 卡培他濱和奧沙利鉑

奧沙利鉑是三代鉑類(lèi)，通過(guò)產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性。研究[24-26表明奧沙利鉑聯(lián)合持續(xù)氟尿嘧啶加四氫葉酸的方案（FOLFOX）無(wú)論在晚期結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療中還是在結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療中，療效均優(yōu)于傳統(tǒng)5-FU和四氫葉酸，成為結(jié)直腸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。一系列的Ⅰ/Ⅱ期研究[27-33]表明，奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合或與卡培他濱聯(lián)合的同步放化療，可獲得9%～24%的病理完全緩解率，R0切除率為81%～100%。

奧沙利鉑＋卡培他濱或5-FU雙藥同步放化療是否優(yōu)于卡培他濱或5-FU單藥同步放化療？目前世界上至少4項(xiàng)前瞻性Ⅲ期隨機(jī)分組研究就該問(wèn)題進(jìn)行了研究，包括STAR-01、ACCORD 12/0405、NSABP R-04、PETACC 6。前三項(xiàng)研究[23,34-35]均已經(jīng)完成全部患者的入組，并公開(kāi)報(bào)道了近期療效和急性不良反應(yīng)。3項(xiàng)研究的結(jié)果均顯示，奧沙利鉑＋卡培他濱或5-FU雙藥術(shù)前同步放化療與卡培他濱或5-FU單藥同步放化療相比，均未顯著提高PCR，也沒(méi)有達(dá)到顯著降期目的，雙藥同步放化療顯著增加了3、4度不良反應(yīng)。其中，ACCORD12/0405[35]最近還報(bào)道了隨訪3年的結(jié)果，雙藥術(shù)前同步放化療與單藥相比，3年局部復(fù)發(fā)率（4%∶6%）、無(wú)瘤生存率（74%∶69%）、總生存率（均為88%）無(wú)顯著差別。因此，目前直腸癌術(shù)前同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案仍為卡培他濱或5-FU單藥。

3.3 靶向治療聯(lián)合同步放化療

近年來(lái)，靶向治療與化療聯(lián)合治療晚期結(jié)直腸癌取得一定的療效，包括西妥昔單抗、貝伐單抗等。幾個(gè)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[36-38]顯示，西妥昔單抗同步放化療的PCR均不足10%，低于單純術(shù)前同步放化療，其具體原因尚不明晰。

貝伐單抗同步放化療治療局部晚期直腸癌也有小樣本的Ⅰ/Ⅱ期臨床報(bào)道[39-44]，PCR在13.3%～32%之間，但是貝伐單抗的主要不良反應(yīng)是導(dǎo)致手術(shù)傷口的延遲愈合、吻合口瘺和出血，雖然發(fā)生率不高，但這是一個(gè)值得注意的問(wèn)題。靶向治療與同步放化療相結(jié)合的治療療效和應(yīng)用前景，有待于大樣本研究，尤其是隨機(jī)對(duì)照研究。

綜上所述，直腸癌是需要多學(xué)科合作才能取得良好療效的腫瘤疾病?？墒中g(shù)切除的Ⅱ/Ⅲ期直腸癌已經(jīng)從過(guò)去的術(shù)后同步放化療轉(zhuǎn)為術(shù)前同步放化療的治療模式。5-氟尿嘧啶類(lèi)藥物（5-FU或卡培他濱）同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，靶向藥物是否可以協(xié)同同步放化療的療效是今后研究的方向。

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